E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Mantle Cell Lymphoma |
Linfoma Células del manto |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Blood cancer |
Cancer en la sangre |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 15.1 |
E.1.2 | Level | HLT |
E.1.2 | Classification code | 10026798 |
E.1.2 | Term | Mantle cell lymphomas |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to evaluate whether the addition of ibrutinib to bendamustine and rituximab will result in prolongation of PFS in subjects with newly diagnosed MCL who are 65 years of age or older. |
El objetivo principal de este estudio es determinar si la adición de ibrutinib a bendamustina y rituximab prolonga la SSP en pacientes con LCM recién diagnosticado de 65 o más años de edad. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are: To evaluate overall survival To evaluate the CR rate and overall response rate (CR+PR) To evaluate patient-reported lymphoma symptoms and concerns as measured by the Lym subscale of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Lymphoma (FACT-Lym) To evaluate the minimal residual disease (MRD) negative rate To evaluate duration of response To evaluate time-to-next treatment (TTNT) To evaluate the safety of ibrutinib when combined with BR To characterize the pharmacokinetics of ibrutinib and explore the potential relationships between ibrutinib metrics of exposure with relevant clinical, pharmacodynamic, or biomarker information |
-Evaluar la supervivencia global -Evaluar la tasa de RC y la tasa de respuestas globales (RC + RP) -Evaluar las preocupaciones y los síntomas de linfoma comunicados por el paciente y medidos mediante la subescala Lym de la Evaluación funcional del tratamiento del cáncer-Linfoma (FACT-Lym) -Evaluar la tasa de negatividad enfermedad residual mínima (ERM) -Evaluar la duración de la respuesta. -Evaluar el tiempo hasta el siguiente tratamiento (TTNT, por su sigla en inglés) -Evaluar la seguridad de ibrutinib en combinación con BR -Caracterizar la farmacocinética de ibrutinib y examinar las posibles relaciones entre la métrica de exposición a ibrutinib e información clínica, farmacodinámica o de biomarcadores relevante |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Diagnosis of mantle cell lymphoma (MCL) reviewed and approved by central laboratory: diagnosis must include morphology and expression of either cyclin D1 in association with one B-cell marker (eg, CD19, CD20, or PAX5) and CD5 or evidence of t(11;14) as assessed by cytogenetics, fluorescent in situ hybridization (FISH), or polymerase chain reaction (PCR) - Clinical Stage II, III, or IV by Ann Arbor Classification - At least 1 measurable site of disease according to Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma - No prior therapies for MCL - Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status grade 0 or 1 - Hematology and biochemical laboratory values within protocol-defined limits - Agrees to protocol-defined use of effective contraception - Negative blood or urine pregnancy test at screening |
1.El paciente tiene 65 o más años de edad 2.El diagnóstico de LCM debe incluir la morfología y expresión de ciclina D1 en asociación con un marcador de los linfocitos B (p. ej., CD19, CD20 o PAX5) y CD5 o indicios de t(11;14) según la citogenética, la hibridación in situ con fluorescencia (FISH) o la reacción en cadena de la polimerasa (RCP) -Es aceptable un informe del laboratorio local; sin embargo, deberá ser revisado y aprobado por el laboratorio de anatomía patológica central para verificar los criterios mencionados antes de la aleatorización. Los cortes o bloques de tejido tumoral fijado con formol e incluido en parafina (FFIP) deben enviarse al laboratorio central para la confirmación final del diagnóstico de LCM después de la aleatorización. -Si no se dispone del informe del laboratorio local antes de la aleatorización, los cortes o bloques tumorales deben enviarse al laboratorio de anatomía patológica central para confirmar el diagnóstico de LCM. 3.Estadio clínico II, III, o IV según la clasificación de Ann Arbor 4.Al menos 1 zona medible de enfermedad según los Criterios de respuesta revisados para el linfoma maligno. La zona de enfermedad debe medir más de 1,5 cm en el eje mayor con independencia de la medición del eje menor o más de 1,0 cm en el eje menor con independencia de la medición del eje mayor y ser claramente medible en dos dimensiones perpendiculares.9 5.Ausencia de tratamiento previo para el LCM 6.Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ó 1. 7.Los valores hematológicos deben estar comprendidos entre los límites siguientes en los 14 días previos a la aleatorización: a.Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm3 con independencia del apoyo con factores de crecimiento. b.Plaquetas >= 100.000/mm3 o >= 50.000/mm3 en caso de afectación de la médula ósea con independencia del apoyo con transfusiones en cualquiera de las situaciones 8.Valores bioquímicos dentro de los límites siguientes en los 14 días previos a la aleatorización: a.Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <= 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN). b.Bilirrubina total <=1,5 veces el LSN a menos que la elevación de la bilirrubina sea consecuencia de un síndrome de Gilbert o de origen no hepático. c.Creatinina sérica <= 2 veces el LSN o la tasa de filtración glomerular estimada (Crockoft-Gault11) >= 40 ml/min/1,73 m2. 9.Las mujeres en edad fértil y los varones sexualmente activos deberán utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante y después del estudio, con arreglo a la normativa local sobre la utilización de métodos anticonceptivos para los pacientes que participen en estudios clínicos. Los varones deben comprometerse a no donar semen durante el estudio ni después de él. En las mujeres, estas restricciones se aplican durante 6 meses después de la última dosis de bendamustina, 12 meses después de la última dosis de rituximab o 1 mes después de la última dosis de la medicación del estudio, lo que suceda más tarde. En los varones, estas restricciones se aplican durante 6 meses después de la última dosis de bendamustina, 12 meses después de la última dosis de rituximab o 3 meses después de la última dosis de la medicación del estudio, lo que suceda más tarde. 10.Las mujeres en edad fértil deben obtener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero (betagonadotropina coriónica humana [B-hCG]) u orina en la selección. No se permite que participen en este estudio las mujeres embarazadas o lactantes. 11.Los pacientes (o sus representantes legales) deberán firmar un documento de consentimiento informado que indique que entienden el objetivo del estudio y los procedimientos que exige, incluidos los biomarcadores, y que están dispuestos a participar en él. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
- Major surgery within 4 weeks of random assignment - Known central nervous system lymphoma - Diagnosed or treated for malignancy other than MCL, except: malignancy treated with curative intent and with no known active disease present for >=3 years before random assignment; adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease; adequately treated cervical carcinoma in situ without evidence of disease - Patients for whom the goal of therapy is tumor debulking prior to stem cell transplant - History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months prior to random assignment - Requires anticoagulation with warfarin or equivalent vitamin K antagonists - Requires treatment with strong CYP3A4/5 inhibitors - Clinically significant cardiovascular disease such as uncontrolled or symptomatic arrhythmias, congestive heart failure, or myocardial infarction within 6 months of Screening, or any Class 3 (moderate) or Class 4 (severe) cardiac disease as defined by the New York Heart Association Functional Classification - Vaccinated with live, attenuated vaccines within 4 weeks of random assignment - Known history of human immunodeficiency virus (HIV) or active hepatitis C virus or active hepatitis B virus infection or any uncontrolled active systemic infection requiring intravenous antibiotics - Any life-threatening illness, medical condition, or organ system dysfunction which, in the investigator's opinion, could compromise the patient's safety, interfere with the absorption or metabolism of ibrutinib capsules, or put the study outcomes at undue risk |
1.Intervención de cirugía mayor en las 4 semanas previas a la aleatorización. 2.Linfoma del sistema nervioso central conocido. 3.Diagnóstico o tratamiento de neoplasias malignas distintas del LCM, excepto: a.Neoplasia maligna tratada con fines curativos y sin actividad conocida durante >= 3 años antes de la aleatorización. b.Cáncer de piel distinto del melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin indicios de enfermedad. c.Carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente sin indicios de enfermedad. 4.Pacientes en los que el objetivo del tratamiento sea la reducción del tumor antes de un trasplante de células madre. 5.Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses previos a la aleatorización. 6.Necesidad de anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes. 7.Necesidad de tratamiento con inhibidores potentes de la CYP3A4/5. 8.Enfermedades cardiovasculares clínicamente importantes como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio en los 6 meses previos a la selección, o cualquier cardiopatía de clase 3 (moderada) o 4 (grave) conforme a la clasificación funcional de la New York Heart Association. 9.Vacunación con vacunas de microbios vivos atenuados en las 4 semanas previas a la aleatorización. 10.Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o de la hepatitis C activa o hepatitis B activa o cualquier infección sistémica activa no controlada que precise antibióticos intravenosos (IV). 11.Cualquier enfermedad, proceso médico o disfunción orgánica amenazante para la vida que, en opinión del investigador, pudiera afectar a la seguridad del paciente, interferir en la absorción o el metabolismo de las cápsulas de ibrutinib o suponer un riesgo excesivo para los resultados del estudio. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression-free survival |
Supervivencia libre de progresión |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Up to the end-of-study visit until 265 progression-free survival events have been observed (up to 7 years after the last patient is randomized) |
Hasta la visita fin del estudio, hasta 265 episodios de SLP observados (hasta 7 años después de la aleatorización del último paciente) |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Overall survival Time frame = up to the end-of-study visit until 60% of all enrolled patients have died (up to 7 years after the last patient is randomized)
2) Overall response rate Time frame = up to the end-of-study visit up to 7 years after the last patient is randomized
3) Number of participants with change in Lym subscale scores of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Lymphoma (FACT Lym) Time frame = screening, Day 1 of the first 6 cycles, then every 12 weeks in the first 12 months, thereafter every 16 weeks up to 7 years after the last patient is randomized
4) Minimal residual disease negative rate Time frame = for participants with complete response, every 12 weeks in the first 12 months, thereafter every 16 weeks and at disease progression or up to the end-of-study visit (up to 7 years after the last patient is randomized)
5) Duration of response Time frame = up to the end-of-study visit up to 7 years after the last patient is randomized
6) Time-to-next treatment Time frame = up to the end-of-study visit up to 7 years after the last patient is randomized
7) Number of participants affected by an adverse event Time frame = up to 30 days after the last dose of study medication
8) Oral plasma clearance of ibrutinib as derived from population pharmacokinetics Time frame = predose on Day 2 Cycles 1-3, postdose on Day 2 Cycles 1 and 2 at 1, 2, and 4 hours after administration of ibrutinib study dose
9) Oral volume of distribution at steady state of ibrutinib as derived from population pharmacokinetics Time frame = predose on Day 2 Cycles 1-3, postdose on Day 2 Cycles 1 and 2 at 1, 2, and 4 hours after administration of ibrutinib study dose
10) Area under the concentration curve of ibrutinib as derived from population pharmacokinetics Time frame = predose on Day 2 Cycles 1-3, postdose on Day 2 Cycles 1 and 2 at 1, 2, and 4 hours after administration of ibrutinib study dose
11) Minimum observed plasma concentration of ibrutinib as derived from population pharmacokinetics Time frame = predose on Day 2 Cycles 1-3, postdose on Day 2 Cycles 1 and 2 at 1, 2, and 4 hours after administration of ibrutinib study dose
12) Maximum observed plasma concentration of ibrutinib as derived from population pharmacokinetics Time frame = predose on Day 2 Cycles 1-3, postdose on Day 2 Cycles 1 and 2 at 1, 2, and 4 hours after administration of ibrutinib study dose |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Biomarker analysis |
Análisis de Biomarcadores |
|
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 123 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Belgium |
Brazil |
Canada |
Chile |
China |
Colombia |
Czech Republic |
France |
Germany |
Hungary |
Ireland |
Israel |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Mexico |
Netherlands |
Peru |
Poland |
Portugal |
Russian Federation |
Singapore |
Slovakia |
Spain |
Sweden |
Taiwan |
Thailand |
Turkey |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study, when 60% of the randomized subjects have died or the sponsor terminates the study, whichever comes first. |
Fin del estudio, cuanod el 60% de los pacientes aleatorizados hayan fallecido o el promotor finalice el estudio, lo que suceda antes. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |