Clinical Trial Results:
A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 3 Study of the Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor, PCI-32765 (Ibrutinib), in Combination with Bendamustine and Rituximab (BR) in Subjects With Newly Diagnosed Mantle Cell Lymphoma
|
Summary
|
|
EudraCT number |
2012-004056-11 |
Trial protocol |
SE BE GB DE HU IE IT PT SK ES NL FR PL CZ GR |
Global end of trial date |
24 Jun 2024
|
|
Results information
|
|
Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
09 Jul 2025
|
First version publication date |
09 Jul 2025
|
Other versions |
|
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
|
|||
|
Trial identification
|
|||
Sponsor protocol code |
PCI-32765MCL3002
|
||
|
Additional study identifiers
|
|||
ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01776840 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
|
Sponsors
|
|||
Sponsor organisation name |
Janssen-Cilag International NV
|
||
Sponsor organisation address |
Turnhoutseweg 30, Beerse, Belgium, B-2340
|
||
Public contact |
Clinical Registry Group, Janssen-Cilag International NV, ClinicalTrialsEU@its.jnj.com
|
||
Scientific contact |
Clinical Registry Group, Janssen-Cilag International NV, ClinicalTrialsEU@its.jnj.com
|
||
|
Paediatric regulatory details
|
|||
Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
|
||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
|
Results analysis stage
|
|||
Analysis stage |
Final
|
||
Date of interim/final analysis |
03 Jul 2023
|
||
Is this the analysis of the primary completion data? |
No
|
||
Global end of trial reached? |
Yes
|
||
Global end of trial date |
24 Jun 2024
|
||
Was the trial ended prematurely? |
No
|
||
|
General information about the trial
|
|||
Main objective of the trial |
The main objective of the study was to evaluate the whether the addition of ibrutinib to bendamustine and rituximab resulted in prolongation of progression free survival (PFS) in subjects with newly diagnosed mantle cell lymphoma (MCL) who are 65 years of age or older.
|
||
Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and that are consistent with Good Clinical Practices and applicable regulatory requirements.
|
||
Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
16 May 2013
|
||
Long term follow-up planned |
No
|
||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
|
||
|
Population of trial subjects
|
|||
Number of subjects enrolled per country |
|||
Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 4
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 31
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 15
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 21
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 11
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
China: 57
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 15
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 8
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 20
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
France: 21
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 30
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 7
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 10
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 2
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 14
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 26
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 11
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 12
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 3
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 8
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 35
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 27
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 3
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 18
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Türkiye: 14
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 6
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 11
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United States: 83
|
||
Worldwide total number of subjects |
523
|
||
EEA total number of subjects |
188
|
||
Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
||
Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
||
Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
0
|
||
From 65 to 84 years |
513
|
||
85 years and over |
10
|
||
|
|||||||||||||||||||||||||
|
Recruitment
|
|||||||||||||||||||||||||
Recruitment details |
A total of 523 subjects were randomised in this study. | ||||||||||||||||||||||||
|
Pre-assignment
|
|||||||||||||||||||||||||
Screening details |
A total of 523 subjects were randomised in this study. | ||||||||||||||||||||||||
|
Period 1
|
|||||||||||||||||||||||||
Period 1 title |
Overall Study (overall period)
|
||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer | ||||||||||||||||||||||||
|
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Placebo + Bendamustine and Rituximab (BR) (Treatment A) | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received 4 capsules of ibrutinib-matching placebo administered orally once daily continuously starting on Day 1, Cycle 1 until disease progression, or unacceptable toxicity, or study end, whichever occurred first. All subjects also received a maximum of 6 cycles of BR background therapy (bendamustine hydrochloride 90 milligrams per meter square [mg/m^2] intravenous [IV] infusion on Days 1 and 2 of each cycle and rituximab 375 mg/m^2 IV infusion on Day 1 of each cycle), unless disease progression or unacceptable toxicity prior to Cycle 6. Subjects with complete response (CR) or partial response (PR) continued background therapy with rituximab maintenance (375 mg/m^2 IV infusion) on Day 1 every second cycle starting at Cycle 8 for maximum of 12 additional doses unless disease progression or unacceptable toxicity. Each cycle was of 28 days. Subjects received treatment A up to 100.1 months. After treatment unblinding at primary analysis, subjects discontinued placebo treatment. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Capsule
|
||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subjects received 4 capsules of ibrutinib-matching placebo orally once daily continuously from Cycle 1 Day 1 until disease progression, or unacceptable toxicity, or study end, whichever occurred first.
|
||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Rituximab
|
||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Infusion
|
||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subjects received rituximab 375 mg/m^2 IV infusion on Day 1 of each cycle) for a maximum of 6 cycles, unless disease progression or unacceptable toxicity prior to Cycle 6. Subjects with a CR or PR continued to receive background therapy with rituximab maintenance (375 mg/m^2 IV infusion) on Day 1 every second cycle starting at Cycle 8 for a maximum of 12 additional doses unless disease progression or unacceptable toxicity.
|
||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bendamustine
|
||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Infusion
|
||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subjects received bendamustine hydrochloride 90 mg/m^2 IV infusion on Days 1 and 2 of each cycle for a maximum of 6 cycles unless disease progression or unacceptable toxicity prior to Cycle 6.
|
||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Ibrutinib + Bendamustine and Rituximab (BR) (Treatment B) | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received ibrutinib capsules 560 mg (4*140 mg capsule) administered orally once daily continuously starting on Day 1, Cycle 1 until disease progression, or unacceptable toxicity, or study end, whichever occurred first. All subjects also received a maximum of 6 cycles of BR background therapy (bendamustine hydrochloride 90 mg/m^2 IV infusion on Days 1 and 2 of each cycle and rituximab 375 mg/m^2 IV infusion on Day 1 of each cycle), unless disease progression or unacceptable toxicity prior to Cycle 6. Subjects with CR or PR continued to receive background therapy with rituximab maintenance (375 mg/m^2 IV infusion) on Day 1 of every second cycle starting at Cycle 8 for maximum of 12 additional doses unless disease progression or unacceptable toxicity. Each cycle was of 28 days. Subjects received treatment B up to 117.2 months. After treatment unblinding at primary analysis, subjects continued treatment with ibrutinib at discretion of investigator. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ibrutinib
|
||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
JNJ-54179060
|
||||||||||||||||||||||||
Other name |
IMBRUVICA, PCI-32765
|
||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Capsule
|
||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subjects received ibrutinib capsules 560 milligrams (mg) (4*140 mg capsule) administered orally once daily continuously from Cycle 1 Day 1 until disease progression, or unacceptable toxicity, or study end, whichever occurred first.
|
||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Rituximab
|
||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Infusion
|
||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subjects received rituximab 375 mg/m^2 IV infusion on Day 1 of each cycle) for a maximum of 6 cycles, unless disease progression or unacceptable toxicity prior to Cycle 6. Subjects with a CR or PR continued to receive background therapy with rituximab maintenance (375 mg/m^2 IV infusion) on Day 1 every second cycle starting at Cycle 8 for a maximum of 12 additional doses unless disease progression or unacceptable toxicity.
|
||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bendamustine
|
||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Infusion
|
||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subjects received bendamustine hydrochloride 90 mg/m^2 IV infusion on Days 1 and 2 of each cycle for a maximum of 6 cycles, unless disease progression or unacceptable toxicity prior to Cycle 6.
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Baseline characteristics reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + Bendamustine and Rituximab (BR) (Treatment A)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Subjects received 4 capsules of ibrutinib-matching placebo administered orally once daily continuously starting on Day 1, Cycle 1 until disease progression, or unacceptable toxicity, or study end, whichever occurred first. All subjects also received a maximum of 6 cycles of BR background therapy (bendamustine hydrochloride 90 milligrams per meter square [mg/m^2] intravenous [IV] infusion on Days 1 and 2 of each cycle and rituximab 375 mg/m^2 IV infusion on Day 1 of each cycle), unless disease progression or unacceptable toxicity prior to Cycle 6. Subjects with complete response (CR) or partial response (PR) continued background therapy with rituximab maintenance (375 mg/m^2 IV infusion) on Day 1 every second cycle starting at Cycle 8 for maximum of 12 additional doses unless disease progression or unacceptable toxicity. Each cycle was of 28 days. Subjects received treatment A up to 100.1 months. After treatment unblinding at primary analysis, subjects discontinued placebo treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Ibrutinib + Bendamustine and Rituximab (BR) (Treatment B)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Subjects received ibrutinib capsules 560 mg (4*140 mg capsule) administered orally once daily continuously starting on Day 1, Cycle 1 until disease progression, or unacceptable toxicity, or study end, whichever occurred first. All subjects also received a maximum of 6 cycles of BR background therapy (bendamustine hydrochloride 90 mg/m^2 IV infusion on Days 1 and 2 of each cycle and rituximab 375 mg/m^2 IV infusion on Day 1 of each cycle), unless disease progression or unacceptable toxicity prior to Cycle 6. Subjects with CR or PR continued to receive background therapy with rituximab maintenance (375 mg/m^2 IV infusion) on Day 1 of every second cycle starting at Cycle 8 for maximum of 12 additional doses unless disease progression or unacceptable toxicity. Each cycle was of 28 days. Subjects received treatment B up to 117.2 months. After treatment unblinding at primary analysis, subjects continued treatment with ibrutinib at discretion of investigator. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||
|
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Placebo + Bendamustine and Rituximab (BR) (Treatment A)
|
||
Reporting group description |
Subjects received 4 capsules of ibrutinib-matching placebo administered orally once daily continuously starting on Day 1, Cycle 1 until disease progression, or unacceptable toxicity, or study end, whichever occurred first. All subjects also received a maximum of 6 cycles of BR background therapy (bendamustine hydrochloride 90 milligrams per meter square [mg/m^2] intravenous [IV] infusion on Days 1 and 2 of each cycle and rituximab 375 mg/m^2 IV infusion on Day 1 of each cycle), unless disease progression or unacceptable toxicity prior to Cycle 6. Subjects with complete response (CR) or partial response (PR) continued background therapy with rituximab maintenance (375 mg/m^2 IV infusion) on Day 1 every second cycle starting at Cycle 8 for maximum of 12 additional doses unless disease progression or unacceptable toxicity. Each cycle was of 28 days. Subjects received treatment A up to 100.1 months. After treatment unblinding at primary analysis, subjects discontinued placebo treatment. | ||
Reporting group title |
Ibrutinib + Bendamustine and Rituximab (BR) (Treatment B)
|
||
Reporting group description |
Subjects received ibrutinib capsules 560 mg (4*140 mg capsule) administered orally once daily continuously starting on Day 1, Cycle 1 until disease progression, or unacceptable toxicity, or study end, whichever occurred first. All subjects also received a maximum of 6 cycles of BR background therapy (bendamustine hydrochloride 90 mg/m^2 IV infusion on Days 1 and 2 of each cycle and rituximab 375 mg/m^2 IV infusion on Day 1 of each cycle), unless disease progression or unacceptable toxicity prior to Cycle 6. Subjects with CR or PR continued to receive background therapy with rituximab maintenance (375 mg/m^2 IV infusion) on Day 1 of every second cycle starting at Cycle 8 for maximum of 12 additional doses unless disease progression or unacceptable toxicity. Each cycle was of 28 days. Subjects received treatment B up to 117.2 months. After treatment unblinding at primary analysis, subjects continued treatment with ibrutinib at discretion of investigator. | ||
|
|||||||||||||
End point title |
Progression-free Survival (PFS) | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the interval between the date of randomization to the date of disease progression (PD) or relapse from complete response (CR) or death, whichever was first reported. Disease assessments were based on the 2007 Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. PD was defined as any new lesion or increase by 50 percent (%) of previously involved sites from nadir (PD criteria: Appearance of new nodal lesion 1.5 centimeters [cm] in any axis, 50% increase in sum of product of diameters [SPD] of greater than [>] 1 node or 50% increase in longest diameter of previously identified node 1 cm in short axis). Intent-to-treat (ITT) analysis set included all randomised subjects and classified according to assigned treatment group, regardless of actual treatment received. '99999' refers that upper limit of 95% confidence interval were not estimable due to low number of subjects with events.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to 97 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Test 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Ibrutinib + BR (Treatment B), Placebo + BR (Treatment A)
|
||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Bendamustine and Rituximab (BR) (Treatment A) v Ibrutinib + Bendamustine and Rituximab (BR) (Treatment B)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
523
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.011 | ||||||||||||
Method |
Log Rank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.75
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.59 | ||||||||||||
upper limit |
0.96 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Complete Response Rate | ||||||||||||
End point description |
Complete response (CR) rate was defined as the percentage of subjects who achieve CR (based on investigator assessment) on or prior to the initiation of subsequent anticancer therapy. Criteria for CR: disappearance of all evidence of disease; mass of any size permitted if positron emission tomography (PET) negative; regression to normal size on computed tomography (CT); spleen and liver: not palpable, nodules disappeared; bone marrow: infiltrate cleared on repeat biopsy. ITT analysis set included all randomised subjects and classified according to the assigned treatment group, regardless of the actual treatment received.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to 97 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Time-to-Next Treatment | ||||||||||||
End point description |
Time-to-next treatment was measured from the date of randomization to the start date of any anti-mantle cell lymphoma (anti-MCL) treatment subsequent to the study treatment. ITT analysis set included all randomised subjects and classified according to the assigned treatment group, regardless of the actual treatment received. Here, '99999' refers that median, lower and upper 95% confidence interval were not estimable due to low number of subjects with events and '9999' signifies that upper limit of 95% CI could not be estimated due to low number of subjects with events.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to 97 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Overall Survival | ||||||||||||
End point description |
Overall survival was defined as the time from the date of randomization to the date of the subject’s death. Kaplan-Meier estimate was used. Intent-to-treat (ITT) analysis set included all randomised subjects and classified according to assigned treatment group, regardless of actual treatment received. Here, '99999' refers that upper limit of 95% confidence interval were not estimable due to low number of subjects with events.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomisation (Day -3) up to 121 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects With Overall Response | ||||||||||||
End point description |
Percentage of subjects with overall response was defined as the portion of subjects who achieved CR or PR. Criteria for CR: disappearance of all evidence of disease; mass of any size permitted if PET negative; regression to normal size on CT; spleen and liver: not palpable, nodules disappeared; bone marrow: infiltrate cleared on repeat biopsy. Criteria for PR: greater than or equal to (>=) 50% decrease in sum of the diameter of all target lesions compared with baseline, in absence of new lesions or unequivocal progression of non-target lesions. ITT analysis set included all randomised subjects and classified according to the assigned treatment group, regardless of the actual treatment received.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to 97 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Minimal Residual Disease (MRD)-Negative Response Rate | ||||||||||||
End point description |
Minimal residual disease negative rate was defined as the percentage of subjects with a best overall response of CR with MRD-negative disease status (that is, <5 mantle cell lymphoma [MCL] cell per 10,000 leukocytes for detection using the MRD assay), as assessed by flow cytometry of a bone marrow and/or peripheral blood sample. ITT analysis set included all randomised subjects and classified according to the assigned treatment group, regardless of the actual treatment received. CR subjects with missing MRD data and subjects who did not achieve a CR were considered non-responders.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to 97 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Duration of Response (DoR) | ||||||||||||
End point description |
Duration of Response (DoR) was defined as the interval between the date of initial documentation of a response including PR and the date of first documented evidence of PD or death. ITT analysis set included all randomised subjects and classified according to the assigned treatment group, regardless of the actual treatment received. Subjects who achieved a PR or better were included in the analysis of duration of response. Here, "99999" refers that the upper limit of 95% confidence interval was not estimable due to a small number of subjects with events.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to 97 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Time to Worsening (TTW) in the Lymphoma (Lym) Subscale of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Lymphoma (FACT-Lym) Questionnaire | ||||||||||||
End point description |
Time to worsening in the Lymphoma subscale of the FACT-Lym, defined as the interval from the date of randomisation to the start date of worsening of subject's symptoms. Worsening was defined by a 5-point decrease from baseline, death, or a missing assessment due to being “too ill”, whichever occurred first. FACT-Lym Lymphoma subscale contains 15 questions, scores from 0 to 4 for each question (higher the worse). Lymphoma subscale score was the total of reverse scores, ranged 0 to 60. Higher scores indicated a better quality of life. ITT analysis set included all randomised subjects and classified according to the assigned treatment group, regardless of the actual treatment received.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to 97 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Time to Response | ||||||||||||
End point description |
Time to response was defined as the interval between the date of randomization and the date of initial documentation of a response. ITT analysis set included all randomised subjects and classified according to the assigned treatment group, regardless of the actual treatment received. Subjects who achieved a PR or better were included in the analysis of time to response.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to 97 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Duration of Complete Response (DoCR) | ||||||||||||
End point description |
Duration of complete response (DoCR) was defined as the interval between the date of initial documentation of a CR and the date of first documented evidence of PD or death whichever occurs first. ITT analysis set included all randomised subjects and classified according to the assigned treatment group, regardless of the actual treatment received. Subjects who achieved a CR or better were included in the analysis of duration of complete response. Here, "99999" refers that that the median and upper limit of 95% confidence interval were not estimable due to a small number of subjects and 9999 signifies that upper limit of 95% CI could not be estimated due to low number of subjects with events. .
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to 97 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
||||||||||
End point title |
Number of Subjects With Treatment-emergent Adverse Events (TEAEs) | |||||||||
End point description |
Number of subjects with TEAEs were reported. An AE was any untoward medical occurrence in a clinical study subject administered a medicinal (investigational or non investigational) product. An AE does not necessarily have a causal relationship with the intervention. Treatment-emergent adverse events are defined as adverse events with onset or worsening on or after date of first dose of study treatment up to and including 30 days after date of last dose of study medication, or the initiation of subsequent anticancer therapy, whichever is earlier. Safety analysis set included all randomised subjects who received at least 1 dose of study drug (ibrutinib or placebo).
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Placebo + BR (Treatment A): From first dose of study treatment (Day 1) up to 100.1 months; Ibrutinib + BR (Treatment B): From first dose of study treatment (Day 1) up to 117.2 months
|
|||||||||
|
||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
|
|||||||||
End point title |
Area Under the Concentration Curve of Ibrutinib During 24 Hours After Dosing at Steady State [1] | ||||||||
End point description |
Area under the concentration curve of ibrutinib during 24 hours after dosing at steady state was determined using PopPK modeling. Pharmacokinetic-evaluable population included subjects who have received at least 1 dose of ibrutinib/placebo and had at least 1 pharmacokinetic sample obtained posttreatment.
|
||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||
End point timeframe |
Pre-dose on Day 2 of Cycles 1, 2 and 3; and 1, 2 and 4 hours post-dose on Day 2 of Cycles 1 and 2
|
||||||||
| Notes [1] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was planned to be reported for specified arms only. |
|||||||||
|
|||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||
|
|||||||||
End point title |
Oral Volume of Distribution at Steady State of Ibrutinib [2] | ||||||||
End point description |
Oral volume of distribution at steady state of ibrutinib was determined using PopPK modeling Pharmacokinetic-evaluable population included subjects who have received at least 1 dose of ibrutinib/placebo and had at least 1 pharmacokinetic sample obtained posttreatment.
|
||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||
End point timeframe |
Pre-dose on Day 2 of Cycles 1, 2 and 3; and 1, 2 and 4 hours post-dose on Day 2 of Cycles 1 and 2
|
||||||||
| Notes [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was planned to be reported for specified arms only. |
|||||||||
|
|||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||
|
|||||||||
End point title |
Oral Plasma Clearance (CL/F) of Ibrutinib [3] | ||||||||
End point description |
CL/F was defined as apparent total systemic clearance of ibrutinib after extravascular administration. Cl/F of Ibrutinib was determined using population pharmacokinetics (PopPK modeling). Pharmacokinetic-evaluable population included subjects who have received at least 1 dose of ibrutinib/placebo and had at least 1 pharmacokinetic sample obtained posttreatment.
|
||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||
End point timeframe |
Pre-dose on Day 2 of Cycles 1, 2 and 3; and 1, 2 and 4 hours post-dose on Day 2 of Cycles 1 and 2
|
||||||||
| Notes [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was planned to be reported for specified arms only. |
|||||||||
|
|||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||
|
|||||||||
End point title |
Minimum Observed Plasma Concentration of Ibrutinib [4] | ||||||||
End point description |
Minimum observed plasma concentration of ibrutinib was determined using PopPK modeling. Pharmacokinetic-evaluable population included subjects who have received at least 1 dose of ibrutinib/placebo and had at least 1 pharmacokinetic sample obtained posttreatment.
|
||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||
End point timeframe |
Pre-dose on Day 2 of Cycles 1, 2 and 3; and 1, 2 and 4 hours post-dose on Day 2 of Cycles 1 and 2
|
||||||||
| Notes [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was planned to be reported for specified arms only. |
|||||||||
|
|||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||
|
|||||||||
End point title |
Maximum Observed Plasma Concentration of Ibrutinib [5] | ||||||||
End point description |
Maximum observed plasma concentration of ibrutinib was determined using PopPK modeling. Pharmacokinetic-evaluable population included subjects who have received at least 1 dose of ibrutinib/placebo and had at least 1 pharmacokinetic sample obtained posttreatment.
|
||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||
End point timeframe |
Pre-dose on Day 2 of Cycles 1, 2 and 3; and 1, 2 and 4 hours post-dose on Day 2 of Cycles 1 and 2
|
||||||||
| Notes [5] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was planned to be reported for specified arms only. |
|||||||||
|
|||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Adverse events information
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Timeframe for reporting adverse events |
Placebo + BR (Treatment A): From first dose of study treatment (Day 1) up to 100.1 months; Ibrutinib + BR (Treatment B): From first dose of study treatment (Day 1) up to 117.2 months
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse event reporting additional description |
Safety analysis set included all randomised subjects who received at least 1 dose of study drug (ibrutinib or placebo).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Dictionary used for adverse event reporting
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
26.0
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + Bendamustine and Rituximab (BR) (Treatment A)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Subjects received 4 capsules of ibrutinib-matching placebo administered orally once daily continuously starting on Day 1, Cycle 1 until disease progression, or unacceptable toxicity, or study end, whichever occurred first. All subjects also received a maximum of 6 cycles of BR background therapy (bendamustine hydrochloride 90 milligrams per meter square [mg/m^2] intravenous [IV] infusion on Days 1 and 2 of each cycle and rituximab 375 mg/m^2 IV infusion on Day 1 of each cycle), unless disease progression or unacceptable toxicity prior to Cycle 6. Subjects with complete response (CR) or partial response (PR) continued background therapy with rituximab maintenance (375 mg/m^2 IV infusion) on Day 1 every second cycle starting at Cycle 8 for maximum of 12 additional doses unless disease progression or unacceptable toxicity. Each cycle was of 28 days. Subjects received treatment A up to 100.1 months. After treatment unblinding at primary analysis, subjects discontinued placebo treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Ibrutinib + Bendamustine and Rituximab (BR) (Treatment B)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Subjects received ibrutinib capsules 560 mg (4*140 mg capsule) administered orally once daily continuously starting on Day 1, Cycle 1 until disease progression, or unacceptable toxicity, or study end, whichever occurred first. All subjects also received a maximum of 6 cycles of BR background therapy (bendamustine hydrochloride 90 mg/m^2 IV infusion on Days 1 and 2 of each cycle and rituximab 375 mg/m^2 IV infusion on Day 1 of each cycle), unless disease progression or unacceptable toxicity prior to Cycle 6. Subjects with CR or PR continued to receive background therapy with rituximab maintenance (375 mg/m^2 IV infusion) on Day 1 of every second cycle starting at Cycle 8 for maximum of 12 additional doses unless disease progression or unacceptable toxicity. Each cycle was of 28 days. Subjects received treatment B up to 117.2 months. After treatment unblinding at primary analysis, subjects continued treatment with ibrutinib at discretion of investigator. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
26 Dec 2013 |
The purpose of the protocol amendment 1 was to update the protocol with new safety-related information and safety instructions; further clarify study treatment dosing instructions and dose modifications; revise operational aspects of the study; provide updates based on new information, and perform minor modifications and formatting changes. |
||
15 Dec 2014 |
The purpose of the protocol amendment 2 was to update the protocol with safety-related information for monitoring ocular events and atrial fibrillation, update to potential risks with ibrutinib, and update to administration of ibrutinib with certain concomitant medications. |
||
20 Aug 2015 |
The purpose of the protocol amendment 3 was to update the safety language for diarrhea and other safety topics in the Introduction, the background safety information for ibrutinib had been aligned with the recently updated ibrutinib Investigator’s Brochure (IB) and other protocols within the clinical development program. |
||
29 Apr 2016 |
The purpose of the protocol amendment 4 was knowledge gained on the efficacy of ibrutinib from completed randomised clinical studies, which was not available at time of MCL3002 study design, and the lower than expected event rate, were the key drivers for this amendment. The sponsor has added a second interim analysis to occur at approximately 180 PFS events to mitigate for the potential long interval between the planned first interim analysis (134 PFS events) and the final analysis (265 PFS events). |
||
12 Jul 2017 |
The purpose of the protocol amendment 5 was to clarify that independent Data Monitoring Committee (DMC) recommendations, including treatment unblinding and stopping placebo treatment, may be implemented following an interim analysis. This amendment also updated the protocol to align with the most recent Investigator’s Brochure for ibrutinib: specifically, changes associated with dose modification for subjects with chronic hepatic impairment, and antimicrobial prophylaxis as a permitted medication in subjects who were at increased risk for opportunistic infections. |
||
16 Aug 2019 |
The purpose of the protocol amendment 6 was to halt the collection of the complete response (CR) minimal residual disease (MRD) samples, except in subjects whose first assessment of CR was after the issue date of this amendment. Stopping the collection of MRD samples from current CR subjects will have no impact on the MRD-negative rate secondary endpoint, as all current CR subjects who were still on study and providing samples already have an MRD-negative sample. |
||
19 Dec 2019 |
The purpose of the protocol amendment 7 was to update safety information to align with the ibrutinib Investigator’s Brochure (IB) to include information regarding cerebrovascular accidents as a new safety observation identified from the post-marketing setting, and clarified that assessment of pulse/heart rate and blood pressure was expected at every protocol-specified visit until end of treatment. |
||
27 Jun 2022 |
The purpose of the protocol amendment 8 was to update the dose modification guidance and the data that was being collected after the final analysis of PFS. |
||
Interruptions (globally) |
|||
| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
