Clinical Trial Results:
An Open-Label, Multicenter, Phase 1/2 Study of Tazemetostat (EZH2 Histone Methyl Transferase [HMT] Inhibitor) as a Single Agent in Subjects With Advanced Solid Tumors or With B-Cell Lymphomas and Tazemetostat in Combination with Prednisolone in Subjects with Diffuse Large B Cell Lymphoma
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Summary
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EudraCT number |
2012-004083-21 |
Trial protocol |
GB DE |
Global end of trial date |
02 Nov 2021
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
18 Nov 2022
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First version publication date |
18 Nov 2022
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Other versions |
v2 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
E7438-G000-101
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01897571 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Epizyme, Inc.
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Sponsor organisation address |
400 Technology Square, Cambridge, Massachusetts, United States, 02139
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Public contact |
Medical Lead or Designee, Epizyme, Inc., +1 855500-1011, clinicaltrials@epizyme.com
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Scientific contact |
Medical Lead or Designee, Epizyme, Inc., +1 855500-1011, clinicaltrials@epizyme.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
02 Nov 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
02 Nov 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Phase 1: To determine the recommended Phase 2 dose (RP2D) of tazemetostat as a single agent administered orally twice daily (BID), continuously in 28-day cycles, in patients with advanced solid tumors or relapsed and/or refractory (R/R) B-cell lymphomas.
Phase 2: To determine the objective response rate [ORR; complete response (CR) + partial response (PR)] of tazemetostat in patients with enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) gene mutation positive (MT) or negative [wild-type (WT)] with histologically confirmed diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) or follicular lymphomas (FL) with R/R disease and the ORR of tazemetostat in combination with prednisolone in patients with EZH2 WT DLBCL.
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Protection of trial subjects |
The procedures set out in the study protocol pertaining to the conduct, evaluation, and documentation of this study were designed to ensure that the Sponsor and Investigators abide by Good Clinical Practice as described in the International Conference on Harmonisation Tripartite Guideline E6 (R1), and for United States Investigators, 21 Code of Federal Regulations Parts 50, 54, 56, and 312. Compliance with these regulations also constituted compliance with the ethical principles described in the current revision of the Declaration of Helsinki. The study was also carried out in keeping with local legal and regulatory requirements.
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Background therapy |
Phase 2: The DLBCL patients with EZH2 WT received prednisolone 40 milligram per square meter (mg/m^2) on Days 1 to 5 and 15 to 19 from Cycle 1 to 4 as background therapy. | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
13 Jun 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 255
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 58
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 34
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Worldwide total number of subjects |
400
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EEA total number of subjects |
274
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
196
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From 65 to 84 years |
198
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85 years and over |
6
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Recruitment
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Recruitment details |
This Phase 1/2, open-label study was conducted in patients with advanced solid tumors or with B-cell lymphomas or DLBCL at 39 clinical sites. A total of 401 patients were enrolled in the study. Of which, 400 patients were treated. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Phase 1 and Phase 2 part of the study consists a screening period (up to 28 days) followed by continuous 28-day treatment cycles until confirmed disease progression, unacceptable toxicity, or withdrawal of consent. Patients who remained on tazemetostat for 24 months or longer and who were eligible were transferred to a rollover study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Phase 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients in the Phase 1 portion of the study. Tazemetostat: Patients who received 100 mg to 1600 mg of tazemetostat, BID, administered in continuous 28-day cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tazemetostat
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Investigational medicinal product code |
EPZ-6438, E7438
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Tazemetostat 100 mg to 1600 mg BID administered orally with or without food in continuous 28-day treatment cycles.
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Arm title
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Phase 2 Group 1: Tazemetostat in R/R FL With Mutant EZH2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients with R/R FL with mutant EZH2 treated with tazemetostat as a single agent in Phase 2 of the study. Tazemetostat: Patients who received 800 mg of tazemetostat, BID, administered in continuous 28-day cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tazemetostat
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Investigational medicinal product code |
EPZ-6438, E7438
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Tazemetostat 800 mg BID administered orally as 4*200 mg tablets with or without food in continuous 28-day treatment cycles.
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Arm title
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Phase 2 Group 2: Tazemetostat in R/R FL With WT EZH2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients with R/R FL with WT EZH2 treated with tazemetostat as a single agent in Phase 2 of the study. Tazemetostat: Patients who received 800 mg of tazemetostat, BID, administered in continuous 28-day cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tazemetostat
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Investigational medicinal product code |
EPZ-6438, E7438
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Tazemetostat 800 mg BID administered orally as 4*200 mg tablets with or without food in continuous 28-day treatment cycles.
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Arm title
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Phase 2 Group 3: Tazemetostat in R/R DLBCL | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients with R/R DLBCL treated with tazemetostat as a single agent or tazemetostat in combination with prednisolone in Phase 2 of the study. Tazemetostat: Patients who received 800 mg of tazemetostat, BID, administered in continuous 28-day cycles. Prednisolone: Patients who received 40 mg/m^2 prednisolone once daily on Days 1 to 5 and 15 to 19 from Cycle 1 to Cycle 4. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tazemetostat
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Investigational medicinal product code |
EPZ-6438, E7438
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Tazemetostat 800 mg BID administered orally as 4*200 mg tablets with or without food in continuous 28-day treatment cycles.
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Investigational medicinal product name |
Prednisolone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Prednisolone 40 mg/m^2 once daily was administered on Days 1 to 5 and 15 to 19 from Cycle 1 to Cycle 4.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Phase 1
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Reporting group description |
Patients in the Phase 1 portion of the study. Tazemetostat: Patients who received 100 mg to 1600 mg of tazemetostat, BID, administered in continuous 28-day cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase 2 Group 1: Tazemetostat in R/R FL With Mutant EZH2
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Reporting group description |
Patients with R/R FL with mutant EZH2 treated with tazemetostat as a single agent in Phase 2 of the study. Tazemetostat: Patients who received 800 mg of tazemetostat, BID, administered in continuous 28-day cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase 2 Group 2: Tazemetostat in R/R FL With WT EZH2
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Reporting group description |
Patients with R/R FL with WT EZH2 treated with tazemetostat as a single agent in Phase 2 of the study. Tazemetostat: Patients who received 800 mg of tazemetostat, BID, administered in continuous 28-day cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase 2 Group 3: Tazemetostat in R/R DLBCL
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Reporting group description |
Patients with R/R DLBCL treated with tazemetostat as a single agent or tazemetostat in combination with prednisolone in Phase 2 of the study. Tazemetostat: Patients who received 800 mg of tazemetostat, BID, administered in continuous 28-day cycles. Prednisolone: Patients who received 40 mg/m^2 prednisolone once daily on Days 1 to 5 and 15 to 19 from Cycle 1 to Cycle 4. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Phase 1
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Reporting group description |
Patients in the Phase 1 portion of the study. Tazemetostat: Patients who received 100 mg to 1600 mg of tazemetostat, BID, administered in continuous 28-day cycles. | ||
Reporting group title |
Phase 2 Group 1: Tazemetostat in R/R FL With Mutant EZH2
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Reporting group description |
Patients with R/R FL with mutant EZH2 treated with tazemetostat as a single agent in Phase 2 of the study. Tazemetostat: Patients who received 800 mg of tazemetostat, BID, administered in continuous 28-day cycles. | ||
Reporting group title |
Phase 2 Group 2: Tazemetostat in R/R FL With WT EZH2
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Reporting group description |
Patients with R/R FL with WT EZH2 treated with tazemetostat as a single agent in Phase 2 of the study. Tazemetostat: Patients who received 800 mg of tazemetostat, BID, administered in continuous 28-day cycles. | ||
Reporting group title |
Phase 2 Group 3: Tazemetostat in R/R DLBCL
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Reporting group description |
Patients with R/R DLBCL treated with tazemetostat as a single agent or tazemetostat in combination with prednisolone in Phase 2 of the study. Tazemetostat: Patients who received 800 mg of tazemetostat, BID, administered in continuous 28-day cycles. Prednisolone: Patients who received 40 mg/m^2 prednisolone once daily on Days 1 to 5 and 15 to 19 from Cycle 1 to Cycle 4. | ||
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End point title |
RP2D of Tazemetostat as a Single-Agent and in Combination With Prednisolone (Phase 1 Only) [1] [2] | ||||||||
End point description |
The RP2D of tazemetostat as administered orally BID, continuously in 28-day cycles in patients with advanced solid tumors or with R/R B-cell lymphomas as determined by incidence, seriousness, toxicity grade, and relatedness of treatment emergent dose limiting toxicities.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
The first 28-day cycle of therapy
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive statistical analysis was performed for the primary endpoint. [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only patients treated in Phase 1 part of the study were analyzed in this endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Objective Response Rate (CR + PR) (Phase 2) [3] [4] | ||||||||||||
End point description |
Number of patients achieving an objective response (CR or PR)/number of patients treated x 100%.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Every 8 weeks or sooner, if clinically indicated, until documentation of disease progression.
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| Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive statistical analysis was performed for the primary endpoint. [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only patients treated in Phase 2 part of the study were analyzed in this endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Duration of Response (DOR) for Tazemetostat as a Single-Agent or in Combination With Prednisolone (Phase 2 Only) [5] | ||||||||||||||||
End point description |
The time (in months) from the date of the initial response (CR or PR, whichever was first) until the date of the first documented disease progression per an Independent Review Committee (for Groups 1 and 2), per Investigator (Group 3), or death due to any cause. Patients who were alive and progression free at the time of the analysis were censored at the last date where the patient was known to be in response. Note: The DOR was censored, meaning data collection was stopped early for analysis, making the top limit of the 95% confidence interval not estimable (NE). Note: The DOR for some patients was censored, meaning data collection was stopped early for analysis making the top limit of the 95% confidence interval NE. 99999 = NE.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose to last visit
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| Notes [5] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only patients treated in Phase 2 part of the study were analyzed in this endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Progression-Free Survival (PFS) for Tazemetostat as a Single-Agent or in Combination With Prednisolone (Phase 2 Only) [6] | ||||||||||||||||
End point description |
The time (in months) from the date of first dose of tazemetostat until the earliest date of disease progression or death from any cause. Note: The PFS was censored, meaning data collection was stopped early for analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose to last visit
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| Notes [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only patients treated in Phase 2 part of the study were analyzed in this endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were monitored throughout the study starting at time of first dose of tazemetostat until 30 days after discontinuation of study treatment or until initiation of subsequent anticancer therapy if sooner than 30 days.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
CTCAE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
4.03
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Reporting groups
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Reporting group title |
Phase 1
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Reporting group description |
Patients in the Phase 1 portion of the study. Tazemetostat: Patients who received 100 mg to 1600 mg of tazemetostat, BID, administered in continuous 28-day cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase 2 Group 1: Tazemetostat in R/R FL With Mutant EZH2
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Reporting group description |
Patients with R/R FL with mutant EZH2 treated with tazemetostat as a single agent in Phase 2 of the study. Tazemetostat: Patients who received 800 mg of tazemetostat, BID, administered in continuous 28-day cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase 2 Group 2: Tazemetostat in R/R FL With WT EZH2
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Reporting group description |
Patients with R/R FL with mutant EZH2 treated with tazemetostat as a single agent in Phase 2 of the study. Tazemetostat: Patients who received 800 mg of tazemetostat, BID, administered in continuous 28-day cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase 2 Group 3: Tazemetostat in R/R DLBCL
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Reporting group description |
Patients with R/R DLBCL treated with tazemetostat as a single agent or tazemetostat in combination with prednisolone in Phase 2 of the study. Tazemetostat: Patients who received 800 mg of tazemetostat, BID, administered in continuous 28-day cycles. Prednisolone: Patients who received 40 mg/m^2 prednisolone once daily on Days 1 to 5 and 15 to 19 from Cycle 1 to Cycle 4. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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11 Feb 2013 |
Text was added to clarify that the follow-up schedule for survival was to occur every 12 weeks and to warn of the possibility of phototoxicity during prolonged exposure to sunlight. Additional clarification was added concerning safety data review for the purposes of dose escalation or maximum tolerated dose confirmation, contraception requirements were updated, and an exclusion criterion was added for patients with fructose intolerance, glucose-galactose malabsorption, or sucrase-isomaltase deficiency. |
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24 Apr 2013 |
An updated description of the container holding the powder used for the oral suspension formulation was added. |
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19 Jun 2013 |
Information about the independent data monitoring committee and tazemetostat tablet formulation used in the study was added. Further, references to “serum” were changed to “plasma” in the text describing biomarker and pharmacogenetic assessments, and clarifying text was added to detail the exposure and pharmacokinetic (PK) parameters for both the tablet and oral suspension formulations. Additional detail was inserted to describe the formulation, strength, and container for the tazemetostat tablets and the required preparation procedures for the powder used in the oral suspension formulation. |
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22 Oct 2013 |
Text was added to clarify that the food effect (FE) and drug-drug interaction (DDI) parts of the study would be performed in parallel; to state that no newly enrolled patients were to receive powder for the oral suspension formulation and that instead, all patients were to receive the tablet formulation; to remove the restriction on the maximum daily tablet dose of 1000 mg; and to update the specified tazemetostat preparation procedures. |
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24 Feb 2014 |
A change was made to allow 6 patients to be enrolled in a cohort if a fourth patients was added and subsequently experienced a DLT. Additionally, text was inserted to specify that no DLTs were reported in the first 2 cohorts, and that therefore, the 2-week waiting period for cohort enrollment was removed from the study requirements. Text was also added to specify bone marrow aspirate/biopsy sample collection procedures for pharmacodynamic assessments and to clarify the process of determining the RP2D. Time points for the collection of blood samples used for PK and pharmacodynamic assessments and skin punch biopsies were added, as was guidance for the required Dose Escalation meeting required after 3 DLT-evaluable patients completed 1 cycle of treatment. |
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29 Aug 2014 |
The study design was changed to include EZH2 WT patients in 4 separate cohorts, with up to 30 patients allowed in each and early in-stream stopping criteria presented based on the response evaluation of 10 patients per cohort. A maximum feasible dose of 1600 mg was introduced, and 2 dose cohorts in the Dose Escalation part of the study were expanded to allow up to 12 patients each. A proposed dose of 200 mg was added for the FE part of the study. |
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14 Oct 2014 |
Bone marrow function requirements were streamlined and made less conservative. Additionally, text describing the timing of the pretreatment Screening period was corrected in the Schedule of Assessments and Procedures. |
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19 Feb 2015 |
Provided the rationale for the RP2D. A cohort of non-germinal-center B-cell-like subtype was included in Phase 2 and revised sample size estimate accordingly. Added details of on specific testing methods for EZH2 mutation and cell of origin for the phase 2 part of the study. Revised inclusion criteria for the phase 2 population to require that patients have R/R disease following at least 2 standard prior treatment regimens and have no curative options with other available therapy or those therapies are contraindicated. Objectives modified to remove clinical benefit rate, which is not a recognized efficacy measure in non-hodgkin lymphoma, and to add DOR, which has more clinical and regulatory relevance. Included an additional exploratory objective measurement of OS to be in line with existing protocol language on survival follow-up. Permitted clinically stable patients who had completed 6 cycles of therapy to have Day 15 assessment by telephone contact and local laboratory assessments. Following feedback from regulatory authorities, patients were no longer required to provide fresh tumor biopsies for the purpose of participation in this study. Modified the dose of tazemetostat to be used for the FE sub study to 400 mg. Requirement for skin punch biopsies was removed. Provided additional clarity that any dose interruption of over 28 days for any reason was to be discussed with the Medical Monitor. Stated the dose of tazemetostat in the DDI sub study as 800 mg. Added collection of anticancer therapies administered after tazemetostat. |
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21 May 2015 |
Protocol amended to allow for enrollment of patients ≥16 years of age in the FE and DDI sub studies. |
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15 Sep 2015 |
Updated the protocol due to acquisition of the clinical development for tazemetostat by Epizyme from Eisai. Simplified the protocol based on completion of Phase 1 (dose escalation and expansion and FE). Removed fasting restriction based on results of the FE study and included the tazemetostat could be administered with or without food. Added that patients who complete study-required assessments may participate in a rollover study. Updated dose modifications section. No longer required in-clinic visits on Day 15 after Cycle 2, only a telephone contact was required; patients were to have hematology and blood chemistry samples drawn at local laboratory. Changed radiologic tumor assessment to every 12 weeks after Cycle 6 to minimize radiation exposure and more accurately reflect standard of care. Changed screening brain magnetic resonance imaging to “only if clinically indicated”. Added that all scans were to be submitted to the imaging core laboratory for quality assessment and archiving for potential independent review. Added the fluorodeoxyglucose-positron emission tomography should be conducted at first indication of CR or PR and that a repeat bone marrow biopsy should be performed at first indication of CR for patients with bone marrow involvement at screening. Modified physical exam to a symptom-directed exam during treatment period. Clarified that AEs and concomitant medications should be collected for 30 days after treatment discontinuation unless a new cancer therapy was started. Clarified the analyses to be conducted for PFS, DOR, and overall survival. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| The population PK data from this study were combined with PK data from other studies. The PK samples from the combination of tazemetostat with prednisolone were collected but not analyzed in this study. | |||
