| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Adult patients treated with a planned dose of nilotinib 300 mg BID (or at a reduced dose level of 400 mg QD if required from the perspective of tolerance) for a minimum of 2 calendar years for newly diagnosed BCR-ABL positive Chronic Myelogenous Leukemia in chronic phase and have achieved MR 4.5 (BCR-ABL ? 0.0032% IS) at any time point before being enrolled in the study |
| Pacientes adultos tratados con una dosis planeada de nilotinib de 300 mg dos veces al día (o a un nivel de dosis reducida de 400 mg 1 vez al día si es necesario desde el punto de vista de tolerancia) durante un mínimo de 2 años de calendario para diagnóstico reciente de leucemia mieloide crónica BCR-ABL positivo en fase crónica y que han logrado RM 4,5 (BCR-ABL ? 0,0032% IS) en cualquier momento antes de ser inscritos en el estudio |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Adult patients with CML who have been treated with nilotinib (Tasigna) for at least two years and who have achieved a certain level of molecular response prior to study entry. |
| Pacientes adultos con LMC que han recibido tratamiento con nilotinib (Tasigna) durante al menos dos años y que han alcanzado un cierto nivel de respuesta molecular antes del ingreso al estudio. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10054352 |
| E.1.2 | Term | Chronic phase chronic myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the percentage of patients who are in Major Molecular Response (MMR) at 48 weeks after starting the treatment-free remission (TFR) phase (patients who required re-initiation of treatment will be considered as non-responders) |
| Determinar el porcentaje de pacientes que se encuentren en respuesta molecular mayor (RMM) a las 48 semanas después de comenzar la fase de remisión libre de tratamiento (RLT) (los pacientes que requieren el reinicio del tratamiento serán considerados como no respondedores) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) To determine the percentage of patients who are in MR4.5 (BCR-ABL ? 0.0032% IS) at 48 weeks after starting the TFR phase (patients who required re-initiation of treatment will be considered as non-responders)
2) To determine the percentage of patients who are in MMR at 96, 144 and 192 weeks after starting the TFR phase (patients who required re-initiation of treatment will be considered as non-responders)
3) To determine the percentage of patients who are in MR4.5 at 96, 144 and 192 weeks after starting the TFR phase (patients who required re-initiation of treatment will be considered as non-responders)
4) To determine the percentage of patients who achieve MMR within 12 weeks of re-treatment with nilotinib
5) To estimate the duration of re-initiated treatment required to regain MMR after loss of MMR
Additional objectives apply |
1) Determinar el porcentaje de pacientes que están en RM4.5 (BCR-ABL ? 0,0032% IS) a las 48 semanas después de comenzar la fase de RLT (los pacientes que requieren el reinicio del tratamiento serán considerados como no respondedores)
2) Determinar el porcentaje de pacientes que están en RMM a las 96, 144 y 192 semanas después de comenzar la fase de RLT(los pacientes que requieren el reinicio del tratamiento serán considerados como no respondedores)
3) Determinar el porcentaje de pacientes que están en RM4.5 en las semanas 96, 144 y 192 después de comenzar la fase de RLT(los pacientes que requirieron re-inicio del tratamiento se considerarán como no respondedores)
4) Determinar el porcentaje de pacientes que alcanzan RMM dentro de las 12 semanas de re-tratamiento con nilotinib
5) Estimar la duración del tratamiento reiniciado necesaria para recuperar la RMM después de pérdida de RMM
Objetivos adicionales se aplican |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients eligible for inclusion in this study have to meet all of the following criteria; additional inclusion criteria may apply as per protocol:
1) Male or female patients ?18 years of age
2) Minimum of 2 calendar years of nilotinib treatment (300 mg BID or transiently lower dose of nilotinib from the perspective of tolerance) for BCR-ABL positive CML in documented chronic phase at the time of diagnosis
3) Evidence of typical BCR-ABL transcripts (b3a2 or b2a2) at the time of CML diagnosis i.e. prior to first start of TKI treatment which are amenable to standardized RT-PCR quantification?
4) Patient in MR4.5 at prescreening at Novartis designated lab
5) ECOG performance status of 0-2
6) Adequate end organ function as defined by:
? Direct bilirubin ? 1.5 x ULN
? SGOT(AST) and SGPT(ALT) ? 3 x ULN i.e. equivalent to ? Grade 1 NCI-CTCAE v.4.03
? Serum lipase ? 2 x ULN i.e. equivalent to ? Grade 2 NCI-CTCAE v.4.03
? Alkaline phosphatase ? 2.5 x ULN
? Serum creatinine < 1.5 x ULN
7) Patients must have the following electrolyte values within normal limits or corrected to be within normal limits with supplements prior to first dose of study medication:
? Potassium (suggested keep to prevent issues with QT and/or rhythm abnormalities)
? Magnesium (suggested keep to prevent issues with QT and/or rhythm abnormalities)
? Total calcium (corrected for serum albumin)
8) Patients must have normal marrow function as defined:
? Absolute Neutrophil Count (ANC) ? 1.5 x 109/L
? Hemoglobin ? 9.0 g/dL
? Platelets ? 100 x 109/L
Additional inclusion criteria are defined in the protocol. |
1.Hombres o mujeres ? 18 años de edad
2. Mínimo de 2 años de calendario de tratamiento con nilotinib (300 mg BID o a un nivel de dosis reducido de 400 mg QD, si es preciso desde la perspectiva de la tolerancia) para LMC con BCR-ABL positivo en fase crónica documentada en el momento del diagnóstico.
3. La LMC en fase crónica documentada deberá cumplir todos los criterios definidos por:
-- < 15% de blastos en sangre periférica y médula ósea,
-- < 30% de blastos más promielocitos en sangre periférica y médula ósea,
-- < 20% de basófilos en sangre periférica,
-- ? 100 x 109/L (? 100,000/mm3) de plaquetas,
-- Sin evidencia de afectación leucémica extramedular, con la excepción de hepatoesplenomegalia.
4. Los pacientes deberán tolerar una dosis diaria total mínima de nilotinib de 400 mg.
5. Evidencia de tránscritos típicos de BCR-ABL (b3a2 o b2a2) en el momento del diagnóstico de LMC, es decir, antes del primer inicio del tratamiento con TKI que sean susceptibles a cuantificación estandarizada con RT-PCR
6. Pacientes en RM4.5 en la preselección en el laboratorio designado por Novartis.
7. Estado funcional del ECOG de 0-2
8. Función orgánica adecuada final definida con:
-- Bilirrubina directa ? 1.5 x LSN
-- SGOT(AST) y SGPT(ALT) ? 3 x LSN, es decir, equivalente a ? Grado 1 de los CTCAE del INC v.4.03
-- Lipasa sérica ? 2 x LSN, es decir, equivalente a ? Grado 2 de los CTCAE del INC-v.4.03
-- Fosfatasa alcalina ? 2.5 x LSN
-- Creatinina sérica < 1.5 x LSN
9. Los pacientes deberán seguir los siguientes valores de electrolitos dentro de los límites de normalidad o corregidos dentro de los límites de normalidad con suplementos antes de la primera dosis de la medicación del estudio:
-- Potasio (se sugiere que se mantengan para evitar problemas con el QT y/o anomalías del ritmo cardíaco)
-- Magnesio (se sugiere que se mantengan para evitar problemas con el QT y/o anomalías del ritmo cardíaco)
-- Calcio total (corregido para albúmina sérica)
10. Los pacientes deberán presentar función de la médula ósea normal definida con:
-- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1.5 x 109/L
-- Hemoglobina ? 9.0 g/dL
-- Plaquetas ? 100 x 109/L
11. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, planes de tratamiento, análisis de laboratorio y otros procedimientos del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients eligible for this study must not meet any of the following criteria:
1) Previous treatment with BCR-ABL inhibitors other than nilotinib for more than a total cumulative duration of 4 weeks
2) Previous treatment with alpha-interferon of any duration
3) Previous anticancer agents for CML other than nilotinib except for cytoreduction after CML diagnosis until up to 4 weeks after first dose of nilotinib
4) Known second chronic phase of CML after previous progression to AP/BC
5) Poorly controlled diabetes mellitus (defined as HbA1c > 9%)
6) Impaired cardiac function as defined in the protocol
7) History of acute pancreatitis within 1 year of study entry or past medical history of chronic pancreatitis
8) Known presence of significant congenital or acquired bleeding disorder unrelated to cancer
9) History of another active malignancy within 5 years prior to study entry with the exception of previous or concomitant basal cell skin cancer and previous carcinoma in situ treated curatively
10) Treatment with other investigational agents (defined as not used in accordance with the approved indication) within 4 weeks of Day 1
11) Patients actively receiving therapy with strong CYP3A4 inhibitors and/or inducers, and the treatment cannot be either discontinued or switched to a different medication prior to starting study drug.
12) Patients actively receiving therapy with herbal medicines that are strong CYP3A4 inhibitors and/or inducers, and the treatment cannot be either discontinued or switched to a different medication prior to starting study drug. These herbal medicines may include Echinacea, (including E. purpurea, E. angustifolia and E. pallida), Piperine, Artemisinin, St. John?s Wort, and Ginkgo.
13) Patients who are currently receiving treatment with any medications that have the potential to prolong the QT interval and the treatment cannot be either safely discontinued or switched to a different medication prior to starting study drug. (Please see http://www.torsades.org/medical-pros/drug-lists/printable-drug-list.cfm for a list of agents that prolong the QT interval)
14) Impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that may significantly alter the absorption of study drug (e.g. ulcerative disease, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, malabsorption syndrome, small bowel resection, or gastric bypass surgery)
15) Pregnant or nursing (lactating) women, where pregnancy is defined as the state of a female after conception and until the termination of gestation, confirmed by a positive hCG laboratory test.
16) Women of child-bearing potential, defined as all women physiologically capable of becoming pregnant, unless they are using highly effective methods of contraception during the study and for 30 days after the final dose of nilotinib. Highly effective contraception is defined in the protocol.
Additional exclusion criteria are defined in the protocol. |
1. Tratamiento previo con inhibidores de BCR-ABL que no sean nilotinib, durante más de una duración total acumulada de 4 semanas
2. Tratamiento previo con interferón-alfa de cualquier duración
3. Agentes antineoplásicos previos para LMC que no sea nilotinib, excepto citorreducción después del diagnóstico de LMC hasta 4 semanas después de la primera dosis de nilotinib
4. Segunda fase crónica conocida de LMC después de progresión previa a LMC FA/CB
5. Diabetes mellitus insuficientemente controlada (definida como HbA1c > 9%)
6. Deterioro de la función cardíaca que incluya algo de lo siguiente:
-- LVEF < 45% o por debajo del límite inferior del rango de normalidad del centro (lo que sea mayor)
-- Incapacidad para determinar el intervalo QT en el ECG
-- Bloqueo completo de rama izquierda
-- Bloqueo de rama derecha más hemibloqueo posterior o anterior izquierdo
-- Uso de un marcapasos ventricular
-- Síndrome congénito de intervalo QT prolongado o antecedentes familiares conocidos de síndrome de QT prolongado
-- Antecedentes de o presencia de taquiarritmias auriculares o ventriculares clínicamente significativas
-- Bradicardia en reposo clínicamente significativa
-- QTc > 450 ms de promedio en los tres ECGs basales en serie (utilizando la fórmula QTcF). Si QTcF > 450 ms y electrolitos fuera de los rangos de normalidad, los electrolitos deberían corregirse y, posteriormente, se volverá a analizar el QTc del paciente
-- Antecedentes o signos clínicos de infarto de miocardio dentro de 1 año del inicio del estudio
-- Antecedentes de angina inestable dentro de 1 año del inicio del estudio
-- Otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía o hipertensión incontrolada)
7.Enfermedad clínica concurrente incontrolada y/o severa que, a criterio del investigador, pudiese causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento con el protocolo (por ejemplo, diabetes incontrolada, infección incontrolada
8. Antecedentes de pancreatitis aguda dentro de 1 año antes del inicio del estudio o antecedentes clínicos previos de pancreatitis crónica
9. Presencia conocida de una alteración hemorrágica adquirida o congénita significativa no relacionada con el cáncer
10. Antecedentes de otra enfermedad maligna activa dentro de los 5 años antes de entrar en el estudio con la excepción de cáncer cutáneo de células basales concomitante o previo y carcinoma previo in situ tratado curativamente
11. Pacientes que no se han recuperado de la cirugía previa
12. Tratamiento con otro agente en investigación (definido como no utilizado de acuerdo con la indicación aprobada) dentro de las 4 semanas del día 1
13. Pacientes que reciban terapia activamente con inhibidores y/o inductores potentes de CYP3A4, y que el tratamiento no pueda ser suspendido o cambiado por una medicación distinta antes de iniciar el estudio. Véase Suplemento 1 para una lista de estas medicaciones. Puede no tratarse de una lista completa
14. Pacientes que reciban terapia activamente con medicinas herbales que sean inhibidores y/o inductores potentes de CYP3A4 y que el tratamiento no pueda ser suspendido o cambiado por una medicación distinta antes de iniciar el estudio. Estas medicaciones herbales pueden incluir Echinacea, (incluyendo E. purpurea, E. angustifolia y E. pallida), Piperina, Artemisinina, Hierba de San Juan y Ginkgo
15. Pacientes que actualmente estén recibiendo tratamiento con algunas medicaciones que tengan potencial de prolongar el intervalo QT y que el tratamiento no pueda ser suspendido de forma segura o cambiado a una medicación distinta antes de iniciar el estudio. (Por favor, véase, http://torsades.org/medical-pros/drug-lists/printable-drug-list.cfm para una lista de agentes que prolongan el intervalo QT)
16.Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de la medicación del estudio (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, náuseas incontroladas, vómitos, diarrea, síndrome de mala absorción, resección del intestino delgado o cirugía de bypass gástrico)
17.Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta el final de la gestación, confirmado con un test de laboratorio hCG positivo.
18.Mujeres físicamente fértiles, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas, excepto en el caso de que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el estudio y durante los 30 días después de la dosis final de nilotinib. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| BCR-ABL ? 0.1% IS (MMR or MR3) at 48 weeks after starting the treatment-free remission (TFR) phase with no loss of MMR and no re-initiation of nilotinib therapy in the first 48 weeks after starting the TFR phase. |
| BCR-ABL ? 0,1% IS (RMM o RM3) a las 48 semanas después de comenzar la fase de remisión libre de tratamiento (RLT) sin pérdida de RMM y no re-iniciar el tratamiento de nilotinib en las primeras 48 semanas después de comenzar la fase de RLT. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 48 weeks after starting the TFR phase |
| 48 semanas despues de iniciar la fase de RLT |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) BCR-ABL ? 0.0032% IS (MR4.5) at 48 weeks after starting the treatment-free remission (TFR) phase with no loss of MR4.5 and no re-initiation of nilotinib therapy in the first 48 weeks after starting the TFR phase.
2) BCR-ABL ? 0.1% IS (MMR) at 96, 144 and 192 weeks after starting the TFR phase with no loss of MMR and no re-initiation of nilotinib therapy in the first 96, 144 and 192 weeks after starting the TFR phase
3) BCR-ABL ? 0.0032% IS (MR4.5) at 96, 144 and 192 after starting the TFR phase with no loss of MR4.5 and no re-initiation of nilotinib therapy in the first 96, 144 and 192 weeks after starting the TFR phase
4) BCR-ABL < 0.1% at least at one assessment within 12 weeks after re-start of nilotinib treatment
5) Duration of re-initiated treatment required to regain MMR is defined as time from date of start of re-initiation of treatment after loss of MMR to the date of first achievement of MMR |
1) BCR-ABL ? 0,0032% IS (RM4.5) a las 48 semanas después de comenzar la fase de tratamiento libre de remisión sin pérdida de RM4.5 y no re-iniciar el tratamiento nilotinib en las primeras 48 semanas después de comenzar la fase de la TLR.
2) BCR-ABL ? 0,1% IS (RMM) en las semanas 96, 144 y 192 después de comenzar la fase de TLR sin pérdida de RMM y no re-iniciar el tratamiento nilotinib en las primeras semanas 96, 144 y 192 después de comenzar la fase de TLR.
3) BCR-ABL ? 0,0032% IS (RM4.5) a 96, 144 y 192 después de comenzar la fase de TLR sin pérdida de RM4.5 y no re-inicio de la terapia con nilotinib en las primeras semanas 96, 144 y 192 después de iniciar la fase de TLR.
4) BCR-ABL <0,1% al menos en una evaluación a las 12 semanas después de volver a comenzar el tratamiento nilotinib
5) Duración del tratamiento re-iniciado necesario para recuperar la RMM se define como el tiempo desde la fecha de inicio del tratamiento re-iniciado después de la pérdida de RMM hasta la fecha de primer logro de RMM |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) 48 weeks after starting the TFR phase
2 and 3) 96, 144 and 192 weeks after starting the TFR phase
4) within 12 weeks after re-start of nilotinib treatment
5) after re-initation of treatment |
1) 48 semanas después de comenzar la fase de TLR.
2 y 3) semana 96, 144 y 192 después de comenzar la fase de TLR
4) a las 12 semanas después de volver a iniciar el tratamiento con nilotinib
5) después de la re-Iniciación del tratamiento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 102 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Austria |
| Belgium |
| China |
| Colombia |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Ireland |
| Italy |
| Japan |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the trail occours 192 weeks later the last pacient last visit will be included in the phase RLT of nilotinib. |
El final del estudio (EOS) ocurre 192 semanas después de que el último paciente entre en la fase de RLT de nilotinib. En este momento, todos los pacientes habrán completado la fase de RLT o completado el tratamiento con nilotinib o suspendido el estudio prematuramente.
Todos los pacientes que aún reciban tratamiento en el momento del final del estudio, o si el estudio se suspende prematuramente, pasarán a nilotinib prescrito. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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