Clinical Trial Results:
A single-arm, multicenter, nilotinib treatment-free remission study in patients with
BCR- ABL1 positive Chronic Myelogenous Leukemia in chronic phase who have achieved durable
minimal residual disease (MRD) status on first-line nilotinib treatment.
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Summary
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EudraCT number |
2012-004092-40 |
Trial protocol |
SE AT IT GB ES BE IE PL DK NL GR HU FR BG |
Global end of trial date |
23 Jan 2025
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
07 Feb 2026
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First version publication date |
07 Feb 2026
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CAMN107I2201
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01784068 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharmaceuticals
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, novartis.email@novartis.com
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharmaceuticals, 41 613241111, novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
23 Jan 2025
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
23 Jan 2025
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective of the trial was to determine the percentage of patients who were in MMR at 48 weeks after starting the TFR phase.
Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. Please use https://www.novctrd.com/CtrdWeb/home.nov for complete trial results.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
19 Mar 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 45
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 5
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Worldwide total number of subjects |
215
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EEA total number of subjects |
177
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
171
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From 65 to 84 years |
43
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
Recruitment for the study comprised a total of 215 participants, who were enrolled at 132 clinical sites distributed across 19 different countries.. | ||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Informed consent was obtained from each participant in writing before screening and before any study specific procedure was performed. | ||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
NTCS Phase
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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Nilotinib Treatment and Treatment-Free Remission Cohort | ||||||||||||||||||
Arm description |
Participants who received nilotinib during the consolidation phase and, if eligible, entered the treatment-free remission phase following nilotinib discontinuation. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nilotinib
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Investigational medicinal product code |
AMN107
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Clinical packs were labeled as AMN107 and supplied
as 150 mg and 200 mg hard gelatin capsules in bottles. The planned dose of nilotinib was 300 mg b.i.d.
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Period 2
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Period 2 title |
TFS Phase
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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Nilotinib Treatment and Treatment-Free Remission Cohort | ||||||||||||||||||
Arm description |
Participants who received nilotinib during the consolidation phase and, if eligible, entered the treatment-free remission phase following nilotinib discontinuation. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nilotinib
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Investigational medicinal product code |
AMN107
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Clinical packs were labeled as AMN107 and supplied
as 150 mg and 200 mg hard gelatin capsules in bottles. The planned dose of nilotinib was 300 mg b.i.d.
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| Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Participants who received nilotinib during the consolidation phase and, if eligible, entered the treatment-free remission phase following nilotinib discontinuation |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Nilotinib Treatment and Treatment-Free Remission Cohort
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Reporting group description |
Participants who received nilotinib during the consolidation phase and, if eligible, entered the treatment-free remission phase following nilotinib discontinuation. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Nilotinib Treatment and Treatment-Free Remission Cohort
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Reporting group description |
Participants who received nilotinib during the consolidation phase and, if eligible, entered the treatment-free remission phase following nilotinib discontinuation. | ||
Reporting group title |
Nilotinib Treatment and Treatment-Free Remission Cohort
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Reporting group description |
Participants who received nilotinib during the consolidation phase and, if eligible, entered the treatment-free remission phase following nilotinib discontinuation. | ||
Subject analysis set title |
NTCS phase
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who had received at least 2 years of first-line nilotinib treatment and achieved a deep molecular response (MR4.5) entered the nilotinib treatment consolidation (NTCS) phase. During this phase, participants received nilotinib 300 mg twice daily for 52 weeks.
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Subject analysis set title |
TFR phase
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who completed the nilotinib treatment consolidation (NTCS) phase and maintained major molecular response entered the treatment-free remission (TFR) phase. During the TFR phase, nilotinib treatment was discontinued and participants were monitored regularly for molecular response.
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Subject analysis set title |
TFR phase
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who completed the nilotinib treatment consolidation (NTCS) phase and maintained major molecular response entered the treatment-free remission (TFR) phase. During the TFR phase, nilotinib treatment was discontinued and participants were monitored regularly for molecular response.
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Subject analysis set title |
TFR phase
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who completed the nilotinib treatment consolidation (NTCS) phase and maintained major molecular response entered the treatment-free remission (TFR) phase. During the TFR phase, nilotinib treatment was discontinued and participants were monitored regularly for molecular response.
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Subject analysis set title |
NTRI phase
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who experienced loss of major molecular response during the treatment-free remission (TFR) phase entered the nilotinib treatment re-initiation (NTRI) phase. During this phase, nilotinib treatment was re-initiated at a dose of 300 mg twice daily.
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Subject analysis set title |
NTRI phase
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who experienced loss of major molecular response during the treatment-free remission (TFR) phase entered the nilotinib treatment re-initiation (NTRI) phase. During this phase, nilotinib treatment was re-initiated at a dose of 300 mg twice daily.
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Subject analysis set title |
NTRI phase
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who experienced loss of major molecular response during the treatment-free remission (TFR) phase entered the nilotinib treatment re-initiation (NTRI) phase. During this phase, nilotinib treatment was re-initiated at a dose of 300 mg twice daily.
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Subject analysis set title |
NTRI phase
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who experienced loss of major molecular response during the treatment-free remission (TFR) phase entered the nilotinib treatment re-initiation (NTRI) phase. During this phase, nilotinib treatment was re-initiated at a dose of 300 mg twice daily.
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Subject analysis set title |
TFR phase
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who completed the nilotinib treatment consolidation (NTCS) phase and maintained major molecular response entered the treatment-free remission (TFR) phase. During the TFR phase, nilotinib treatment was discontinued and participants were monitored regularly for molecular response.
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End point title |
Percentage of participants in Major Molecular Response at 48 weeks after start of Treatment-Free Remission (TFR) phase [1] | ||||||||
End point description |
The primary endpoint was the percentage of participants in major molecular response (MMR) at 48 weeks after initiation of the treatment-free remission (TFR) phase. Participants who required re-initiation of treatment were considered as non-responders.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
48 weeks in TFR
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical analysis was planned for this primary outcome |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Percentage of participants in MR4.5 (BCR-ABL ≤ 0.0032% IS) at 48 weeks after start of TFR phase | ||||||||
End point description |
The outcome measure was the percentage of participants in molecular response 4.5 (MR4.5) at 48 weeks after initiation of the treatment-free remission (TFR) phase. Participants who required reinitiation of treatment were considered non-responders. MR4.5 corresponds to a BCR-ABL transcript level ≤0.0032% on the International Scale (IS), representing a deep molecular response.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
48 weeks in TFR
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Percentage of Participants in Major Molecular Response (MMR) at Multiple Time Points After Start of the Treatment-Free Remission (TFR) Phase | ||||||||||||||||||||||||||
End point description |
This outcome measure was the percentage of participants in major molecular response (MMR) assessed at multiple timepoints after initiation of the treatment-free remission (TFR) phase. Participants who required reinitiation of treatment at any time prior to the respective assessment were considered non-responders.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Weeks 96, 144, 192, and 264, and End of Years 6, 7, 8, 9, and 10
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants in Molecular Response 4.5 (MR4.5) at Multiple Time Points After Start of the Treatment-Free Remission (TFR) Phase | ||||||||||||||||||||||||||
End point description |
This secondary outcome measure was the percentage of participants in molecular response 4.5 (MR4.5) assessed at multiple timepoints after initiation of the treatment-free remission (TFR) phase. Participants who required reinitiation of treatment at any time prior to the respective assessment were considered non-responders. MR4.5 corresponds to a BCR-ABL transcript level ≤0.0032% on the International Scale (IS).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Weeks 96, 144, 192, and 264, and End of Years 6, 7, 8, 9, and 10
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of Participants in Major Molecular Response (MMR) at Multiple Time Points After Start of the Treatment-Free Remission (TFR) Phase | ||||||||||||||||||||||||||
End point description |
This outcome measure was the number of participants in major molecular response (MMR) assessed at multiple timepoints after initiation of the treatment-free remission (TFR) phase of nilotinib. At each assessment time point, participants with available MMR data were counted. Participants who reinitiated nilotinib treatment for less than 12 weeks prior to the respective assessment time point were excluded from the analysis at that time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Weeks 48, 96, 144, 192, and 264, and End of Years 6, 7, 8, 9, and 10
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of Participants in Molecular Response 4.5 (MR4.5) at Multiple Time Points After Start of the Treatment-Free Remission (TFR) Phase | ||||||||||||||||||||||||||
End point description |
This outcome measure was the number of participants in molecular response 4.5 (MR4.5) assessed at multiple timepoints after initiation of the treatment-free remission (TFR) phase of nilotinib. At each assessment time point, participants with available MR4.5 data were counted. Participants who reinitiated nilotinib treatment for less than 12 weeks prior to the respective assessment time point were excluded from the analysis at that time point. MR4.5 corresponds to a BCR-ABL transcript level ≤0.0032% on the International Scale (IS).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Weeks 48, 96, 144, 192, and 264, and End of Years 6, 7, 8, 9, and 10
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants Who Achieved Major Molecular Response (MMR) Within 12 Weeks of Reinitiation of Nilotinib Treatment | ||||||||
End point description |
Proportion of patients who achieved MMR within 12 weeks of re-initiation of treatment with nilotinib defined as the number of patients who were in MMR at least at 1 assessment within 12 weeks after re-start of nilotinib treatment divided by the number of patients who were re-initiated for at least 12 weeks.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
12 weeks after reinitiation of nilotinib treatment
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With Stable Major Molecular Response (MMR) at Multiple Time Points After First Achievement of MMR During Nilotinib Re-Initiation | ||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The proportion of patients who were in stable MMR after achieving a response in the NTRI phase at multiple timepoints was calculated by dividing the number of participants achieving MMR any time during the NTRI phase and having the same response at those timepoints after the first achievement of MMR, irrespective of whether there was loss of MMR in between, by the number of patients who achieved MMR at any time during the NTRI phase.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Weeks 48, 96, 144, 192, 240, 288, 336, 384, and 432 after first achievement of MMR during the nilotinib re-initiation phase
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With Stable Molecular Response 4.5 (MR4.5) at Multiple Time Points After First Achievement During Nilotinib Re-Initiation | ||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The proportion of patients who were in stable MR4.5 after achieving a response in the NTRI phase at multiple timepoints was calculated by dividing the number of participants achieving MR4.5 any time during the NTRI phase and having the same response at those timepoints after the first achievement of MR4.5, irrespective of whether there was loss of MR4.5 in between, by the number of patients who achieved MR4.5 at any time during the NTRI phase.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Weeks 48, 96, 144, 192, 240, 288, 336, 384, and 432 after first achievement of MR4.5 during the nilotinib re-initiation phase
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Duration of Re-Initiated Nilotinib Treatment Required to Regain Major Molecular Response (MMR) After Loss of MMR | ||||||||
End point description |
This outcome measure was defined as the time from the date of reinitiation of nilotinib treatment following loss of major molecular response (MMR) to the date of first documented achievement of MMR. Participants who did not regain MMR after reinitiation of treatment on or before the data cut-off date were censored at the date of their last available BCR-ABN PCR assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Every 4 weeks up to Week 24, and every 12 weeks thereafter, up to Week 528 after the last participant entered the treatment-free remission (TFR) phase
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Duration of Re-Initiated Nilotinib Treatment Required to Regain Molecular Response 4.5 (MR4.5) After Loss of MMR | ||||||||
End point description |
This outcome measure was defined as the time from the date of reinitiation of nilotinib treatment following loss of major molecular response (MMR) to the date of first documented achievement of molecular response 4.5 (MR4.5). Participants who did not regain MR4.5 after reinitiation of treatment on or before the data cut-off date were censored at the date of their last available BCR-ABN PCR assessment. MR4.5 corresponds to a BCR-ABN transcript level ≤0.0032% on the International Scale (IS).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Every 4 weeks up to Week 24, and every 12 weeks thereafter, up to Week 528 after the last participant entered the treatment-free remission (TFR) phase
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Treatment-Free Survival (TFS) After Start of the Treatment-Free Remission (TFR) Phase | ||||||||
End point description |
Treatment-free survival (TFS) was defined as the time from the start of the treatment-free remission (TFR) phase to the earliest occurrence of loss of major molecular response (MMR), reinitiation of treatment for any reason, progression to accelerated phase (AP) or blast crisis (BC), or death due to any cause. Participants without an event on or before the data cut-off date were censored at the date of their last available disease assessment (polymerase chain reaction, cytogenetic, hematologic, or extramedullary assessment).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start of the treatment-free remission (TFR) phase up to Week 528
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Progression-Free Survival (PFS) After Start of the Treatment-Free Remission (TFR) Phase | ||||||||
End point description |
Progression-free survival (PFS) was defined as the time from the start of the treatment-free remission (TFR) phase to the earliest occurrence of disease progression to accelerated phase (AP) or blast crisis (BC), or death due to any cause. Participants without an event on or before the data cut-off date were censored at the date of their last available disease assessment (cytogenetic, hematologic, or extramedullary assessment) or last contact for participants in follow-up.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start of the treatment-free remission (TFR) phase up to Week 528
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Overall Survival (OS) After Start of the Treatment-Free Remission (TFR) Phase | ||||||||
End point description |
Overall survival (OS) was defined as the time from the start of the treatment-free remission (TFR) phase to death due to any cause. Participants who were alive on or before the data cut-off date were censored at the date of their last assessment or last known alive date for participants in follow-up.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start of the treatment-free remission (TFR) phase up to Week 528
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Percentage of participants With BCR-ABL1 Mutations Associated With Resistance to Nilotinib After Loss of Major Molecular Response | ||||||
End point description |
This outcome measure was the percentage of participants who developed BCR-ABL1 mutations associated with resistance to nilotinib following loss of major molecular response (MMR) after suspension of nilotinib treatment. Mutations assessed included, but were not limited to, T315I, E255K, Y253H, F359V, F359C, and F359I. The endpoint was calculated as the number of participants with at least one detected BCR-ABL1 mutation divided by the number of participants who experienced loss of MMR after nilotinib suspension.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From loss of major molecular response after nilotinib suspension through up to 528 weeks of study participation
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| No statistical analyses for this end point | |||||||
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End point title |
BCR-ABL ratio (%) over time in nilotinib treatment re-initiation phase (NTRI) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
This outcome measure evaluated the kinetics of BCR-ABL transcript levels over time following reinitiation of nilotinib therapy. BCR-ABL transcript levels were assessed at baseline (time of reinitiation), every 4 weeks up to Week 24, and every 12 weeks thereafter, up to Week 528 after the last participant entered the treatment-free remission (TFR) phase. Summary statistics at each scheduled assessment time point included the number of participants assessed, mean BCR-ABL transcript level, and standard deviation.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline; every 4 weeks up to Week 24; and every 12 weeks thereafter, up to Week 528 after the last participant entered the treatment-free remission (TFR) phase
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of participants with treatment-emergent adverse events during the entire study | ||||||||||||
End point description |
This outcome measure summarized the overall occurrence of adverse events related to nilotinib during the study. A study drug–related adverse event was defined as any adverse event assessed by the investigator as related to nilotinib and reported during the nilotinib treatment consolidation (NTCS) phase, the treatment-free remission (TFR) phase, or the nilotinib treatment re-initiation (NTRI) phase.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose of nilotinib through up to 528 weeks of study participation, including the NTCS, TFR, and NTRI phases
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were collected from first dose nilotinib through up to 528 weeks (approximately 10 years) of study participation.
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Adverse event reporting additional description |
Any sign or symptom that occurs from first dose nilotinib through up to 528 weeks (approximately 10 years) of study participation.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
27.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Nilotinib treatment consolidation (NTCS) phase
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Reporting group description |
During the first 52 weeks of the consolidation phase, all patients were treated with the planned dose of 300 mg nilotinib b.i.d. (or at a reduced dose level of 400 mg once daily if patients did not tolerate the planned dose). The treatment continued until the patient experienced unacceptable toxicity, disease progression, death, lost to follow-up and/or treatment was discontinued at the discretion of the Investigator or withdrawal of consent. In order for patients to be eligible for the TFR phase, they had to fulfill the protocol specific definition of durable MRD. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Nilotinib treatment-free remission (TFR) phase
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Reporting group description |
Patients who fulfilled the protocol specific definition of durable MRD at the end of the NTCS phase were to suspend nilotinib therapy on the day they entered this phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Nilotinib treatment re-initiation (NTRI) phase
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Reporting group description |
If a patient had a loss of MMR (BCR::ABL1 > 0.1% IS) in the TFR phase, the patient restarted nilotinib treatment. Patients were on nilotinib treatment for up to 528 weeks after the last patient entered the nilotinib TFR phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Nilotinib treatment continuation (NTCT) phase
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Reporting group description |
If a patient was ineligible to start the TFR phase, he/she continued the nilotinib treatment in the continuation phase (52 weeks). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Nilotinib treatment-free remission-2 (TFR-2) phase
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Reporting group description |
Patients who fulfilled the protocol specific definition of durable MRD after the continuation phase (NTCT) were to suspend nilotinib therapy on the day they entered this phase. Duration of the TFR-2 phase and the BCR::ABL1 transcript level monitoring schedule was the same as that for the TFR phase. During the TFR-2 phase, the same rules in case of loss of MR4.0 or of MMR were applied as during the TFR phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Nilotinib treatment re-initiation-2 (NTRI-2) phase
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Reporting group description |
In the nilotinib TFR-2 phase, loss of MMR required nilotinib treatment re-initiation and patients were to enter NTRI-2 phase. The NTRI-2 phase was conducted in the same manner as the NTRI phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Nilotinib treatment prolonged continuation (NTCT - P) phase
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Reporting group description |
Patients were eligible to enter the TFR-2 phase after the NTCT phase if they fulfilled the protocol-specific definition of durable MRD. Patients who did not qualify to start TFR-2 continued to receive nilotinib treatment in the NTCT-P phase for up to 528 weeks after the last patient entered the nilotinib TFR phase, or until the patient experienced unacceptable toxicity, disease progression, death, loss to follow-up, and/or the treatment was discontinued at the discretion of the Investigator or withdrawal of consent. The patients in the NTCT-P phase were followed for safety and efficacy (PCR data). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
All patients
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Reporting group description |
All the patients enrolled in the study | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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03 Jul 2013 |
Amendment 1: Primary purpose for the amendment was:
• To implement modifications as requested from different Health Authorities (HAs) and
Ethic Committees/Institutional Review Boards (ECs/IRBs) during review of the original
protocol.
• To address feedback from Investigators received during the study startup |
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03 Jul 2014 |
Amendment 2: The main purposes of the amendment were:
• To include cholesterol testing in the assessment schedule. Elevations in total serum
cholesterol and low density lipoprotein cholesterol have been observed very commonly
(more than 10 %) in patients treated with nilotinib and commonly (between 1 to 10 %) in
patients treated with imatinib. To provide a harmonization on dose reductions guidelines across Novartis-sponsored
Tasigna study protocols Hence the dose reduction guidelines for the following nonhematologic
toxicities have been updated:
• Pancreatitis Grade 4: change from “Hold therapy” to “Stop therapy”
• QTcF prolongation > 480 msec toxicity
• Cardiac “Other”: change from “Hold therapy” to “Stop therapy”
• To incorporate guidance for the management of:
• Serum cholesterol increases
• Blood glucose increases
• Other cardiac risk factors
• Ischemic vascular or ischemic cardiovascular events occurring in patients treated with
nilotinib.
• To incorporate precaution of use for antacid drugs to be aligned with Tasigna® FDA
Prescribing Information and EMA SmPC.
• To define ischemic vascular and ischemic cardiovascular events as Adverse Events of
special interest, and their reporting.
• To include serum phosphate testing in the assessment schedule to ensure consistency with
the dose reduction guidelines provided in Table 6-2 in case of serum hypophosphatemia.
• To clarify the specification of the statistical alternative hypothesis H1 in section10.
• To inform the IRBs/IECs/REBs and HAs about over-recruitment and its impact on the
stopping rules applied to the first 48 weeks after start of TFR and on the sample size
calculation in section 10.8. • To correct discrepancies and add clarifications within the protocol. |
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30 Jul 2015 |
Amendment 3: The main purposes of the amendment were:
To clarify instructions on when intensified PCR bi-weekly monitoring will be ended if loss of MR4.0 happened after the first 48 weeks of the TFR phase.
To more precisely define “immediate” treatment re-initiation after loss of MMR.
To further clarify the early study termination rules during the first 48 weeks of the TFR phase.
To add a section “General non-hematological laboratory toxicity” to allow for a distinction from “General non-hematology toxicity”, for which the described rules must be strictly applied without any possibility of modification by the investigator.
To clarify that strong CYP3A4 inhibitors and QT interval prolonging agents are considered as prohibited concomitant medications during the whole duration of the study.
To include retrospective collection of Sokal risk category at diagnosis parameters.
To introduce additional guidance for investigators to differentiate between patients who discontinue certain clinical trial protocol elements (e.g., discontinue study treatment, or some or all visits etc), who withdraw consent or who are lost to follow-up. |
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30 Mar 2016 |
Amendment 4: The primary purpose for the amendment was:
To include hepatitis B virus testing as one of the study procedures, to identify study patients who may be at risk of hepatitis B reactivation. Reactivation of hepatitis B virus
can occur in patients who are chronic carriers of this virus and are receiving a drug of the BCR-ABL TKI class such as nilotinib. Some cases involving BCR-ABL TKI resulted in acute hepatic failure or fulminant hepatitis leading to liver transplantation or a fatal outcome. |
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15 Nov 2016 |
Amendment 5: The primary purposes of the amendment were:
To extend the study duration to a minimum of 5 calendar years (264 weeks) after last patient entered the TFR phase and to include the corresponding analysis of data after nilotinib discontinuation, to confirm stability of the rate of patients staying in the TFR phase.
To add a Treatment Free Survival (TFS) sensitivity analysis to consider discontinuation from the TFR phase due to any reason as a TFS event.
To clarify that the testing of LDL-C, which is currently restricted to the calculated LDL-C parameter in the protocol, may also include the direct LDL-C parameter. Since protocol amendment 2, direct LDL-C is automatically measured and reported to sites for blood samples with a triglycerides value above 400mg/dL or 4.52mmol/L, for which the central laboratory cannot provide a calculated LDL-C value.
To update Section 6.4.3 Prohibited concomitant therapy to bring clarity on action to be performed when QT prolonging drugs are taken depending on the risk category of Torsades de Pointe. |
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27 Apr 2018 |
Amendment 6: The primary purposes of the amendment were: To extend the study duration by a further period of 5 years to a minimum of 528 weeks (10 calendar years) after last patient entered the treatment-free remission (TFR) phase in order to confirm stability of the rate of patients remaining in the TFR phase and to evaluate the long-term safety and potential risk of resistance to treatment after nilotinib discontinuation, by collecting information on late relapses, loss of response and
occurrence of mutations (risk of developing resistance).
To evaluate the percentage of patients who are in stable response (MMR and MR4.5) after achievement of that response in nilotinib re-initiation phase for 48 weeks, 96 weeks, 144 weeks, 192 weeks, 240 weeks, 288 weeks, 336 weeks, 384 weeks and 432 weeks, based on availability of appropriate data. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. Please use https://www.novctrd.com/CtrdWeb/home.nov for complete trial results. | |||
