| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) |
| Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) |
| Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10010953 |
| E.1.2 | Term | COPD exacerbation |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Show superiority in the efficacy of flutiform 250/10 mcg (2 puffs bid) compared with formoterol 12 mcg (1 puff bid) based on the annual rate of moderate and severe COPD exacerbations during the 52-week treatment period. |
| Demostrar la superioridad de la eficacia de Flutiform 250/10 mcg (2 inhalaciones dos veces al día) en comparación con formoterol 12 mcg (1 inhalación dos veces al día) a juzgar por la tasa anual de exacerbaciones moderadas y severas de la EPOC durante el periodo de tratamiento de 52 semanas. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Show superiority in the efficacy of flutiform 125/5 mcg (2 puffs bid) compared with formoterol 12 mcg (1 puff bid) based on the annual rate of moderate and severe COPD exacerbations during the 52-week treatment period
- Compare flutiform (at each dose) with formoterol 12 mcg (1 puff bid) for the secondary efficacy and safety endpoints. |
- Demostrar la superioridad de la eficacia de Flutiform 125/5 mcg (2 inhalaciones dos veces al día) en comparación con formoterol 12 mcg (1 inhalación dos veces al día) a juzgar por la tasa anual de exacerbaciones moderadas y severas de la EPOC.
- Comparar Flutiform (cada una de las dosis) con formoterol 12 mcg (1 inhalación dos veces al día) en cuanto a los criterios secundarios de valoración de la eficacia y la seguridad. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
For subjects who agree to be included in any of the five sub-sets additional testing will be carried out at the relevant visits.
- Sub-set 1 - serial laboratory and ECG assessments (approximately 125 subjects / treatment group)
- Sub-set 2 - biomarkers (approximately 100 subjects / treatment group)
- Sub-set 3 - holter monitoring (approximately 100 subjects / treatment group)
- Sub-set 4 - urinary cortisol (approximately 50 subjects / treatment group not receiving ICS prior to run-in)
- Sub-set 5 - pharmacogenomic samples (available to all subjects who sign additional consent)
Pharmacogenomic samples will be stored at the clinical laboratory to provide a resource for future studies which will examine why subjects may respond differently to certain drugs by analyzing specific genetic markers. |
En el caso de los sujetos que accedan a entrar en alguno de los cinco subconjuntos, se realizarán pruebas adicionales en las visitas pertinentes.
- Subconjunto 1- evaluaciones seriadas de análisis de laboratorio y ECG (aproximadamente 125 sujetos/grupo de tratamiento)
- Subconjunto 2 - biomarcadores (aproximadamente 100 sujetos/grupo de tratamiento)
- Subconjunto 3 - monitorización Holter (aproximadamente 100 sujetos/grupo de tratamiento)
- Subconjunto 4 - cortisol urinario (aproximadamente 50 sujetos/grupo de tratamiento que no hayan recibido corticosteroides inhalados (ICS) antes del periodo de preinclusión)
- Subconjunto 5 - muestras para farmacogenómica (posible para todos los sujetos que firmen un consentimiento adicional)
Las muestras para farmacogenómica se conservarán en el laboratorio de análisis clínicos a fin de obtener recursos para futuros estudios que examinen por qué los sujetos pueden responder de manera diferente a determinados fármacos, analizando marcadores genéticos específicos. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or Female subjects aged >/= 40 years at screening visit
a. Female subjects of child bearing potential (less than 1 year post-menopausal) must have a negative urine pregnancy test prior to first dose of study medication, be non-lactating, and willing to use adequate and highly effective methods of birth control throughout the study such as sterilisation, implants, injectables, combined oral contraceptives, some intra-uterine devices, sexual abstinence or vasectomised partner.
b. Male subjects with a partner of child bearing potential must be willing to use adequate and highly effective methods of birth control throughout the study.
2. Smoking history of >/= 10 pack years (equivalent to, for example, 20 cigarettes/day for 10 yrs or 10 cigarettes/day for 20 yrs ) (pack year = (number of cigarettes per day ÷ 20) x number of years of smoking)
3. Diagnosis of COPD as evidenced by:
a. Clinical symptoms of COPD (e.g. chronic cough, sputum production, dyspnoea) and
b. Post-bronchodilator FEV1 / FVC ratio < 0.7 measured at screening and
c. </= 50 % FEV1 predicted normal measured at screening
4. Documented history of >/= 1 moderate or severe COPD exacerbation in previous year (requiring treatment with systemic corticosteroids and/or antibiotics and/or hospitalisation)
5. Willing and able to replace current COPD therapy with study medication
6. Able to demonstrate correct use of a pMDI without a spacer
7. Willing and able to attend all study visits and complete study assessments
8. Able to provide signed informed consent. |
1. Varones o mujeres >/= 40 años en la visita de selección.
a. Las mujeres potencialmente fértiles (posmenopáusicas desde hace menos de un año) deben presentar una prueba de embarazo en orina negativa antes de la primera dosis de la medicación del estudio, no encontrarse en periodo de lactancia natural y estar dispuestas a utilizar durante todo el estudio métodos anticonceptivos adecuados y de gran eficacia, tales como esterilización, anticonceptivos en implantes, inyectables u orales combinados, ciertos dispositivos intrauterinos, abstinencia sexual o pareja vasectomizada.
b. Los varones con una pareja potencialmente fértil deben estar dispuestos a utilizar durante todo el estudio métodos anticonceptivos adecuados y de gran eficacia.
2. Antecedentes de tabaquismo con un índice de consumo de cigarrillos (pack years) >/=10 (lo que equivale, por ejemplo, a 20 cigarrillos/día durante 10 años o 10 cigarrillos/día durante 20 años [pack year = (número de cigarrillos al día ÷ 20) × número de años de fumador)].
3. Diagnóstico de EPOC de acuerdo con los siguientes criterios:
a. Síntomas clínicos de EPOC (por ejemplo, tos crónica, producción de esputo, disnea) y
b. Cociente FEV1 / FVC tras un broncodilatador < 0.7 determinado en la selección, y
c. FEV1 </= 50 % del valor predicho normal determinado en la selección
4. Antecedentes documentados de >/= 1 exacerbación moderada o severa de la EPOC en el año anterior (que precise tratamiento con corticosteroides sistémicos y/o antibióticos y/u hospitalización).
5. Con voluntad y capacidad de sustituir el tratamiento actual para la EPOC por la medicación del estudio.
6. Con capacidad de demostrar un uso correcto de un pMDI sin una cámara de inhalación.
7. Con voluntad y capacidad de acudir a todas las visitas del estudio y realizar las evaluaciones del estudio.
8. Con capacidad de otorgar su consentimiento informado, firmado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Ongoing moderate or severe exacerbation of COPD (see section 10 of protocol)
2. Current diagnosis of asthma
3. Documented evidence of alfa1-antitrypsin deficiency as the underlying cause of COPD
4. Other active respiratory disease such as active tuberculosis, lung cancer, bronchiectasis, sarcoidosis, lung fibrosis, pulmonary hypertension, interstitial lung disease, cystic fibrosis, bronchiolitis obliterans
5. Previous lung resection
6. Use of long-term oxygen therapy (LTOT) at least 12 hours daily or mechanical ventilation
7. Chest X-ray or CT scan that reveals evidence of clinically significant abnormalities reflective of active disease not believed to be due to COPD
8. Evidence of uncontrolled cardiovascular disease
9. Evidence of clinically significant renal, hepatic, gastrointestinal, or psychiatric disease
10. Current malignancy or a previous history of cancer which has been in remission for < 5 years (basal cell or squamous cell carcinoma of the skin which has been resected is not excluded)
11. Clinically significant sleep apnoea requiring use of continuous positive airway pressure (CPAP) device or non-invasive positive pressure ventilation (NIPPV) device
12. Participation in the acute phase of a pulmonary rehabilitation programme within 4 weeks prior to screening or during the study
13. Known or suspected history of drug or alcohol abuse in the last 2 years
14. Requiring treatment with any of the prohibited concomitant medications
15. Known or suspected hypersensitivity or contraindication to any of the study drugs or excipients
16. Received an investigational drug within 30 days of the screening visit (12 weeks if an oral or injectable steroid). |
1. Exacerbación moderada o severa de la EPOC en curso (véase la sección 10).
2. Diagnóstico actual de asma.
3. Evidencia documentada de deficiencia de la alfa1-antitripsina como causa subyacente de la EPOC.
4. Otra enfermedad respiratoria activa como tuberculosis activa, cáncer de pulmón, bronquiectasias, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, neumopatía intersticial, fibrosis quística, bronquiolitis obliterante.
5. Resección pulmonar previa.
6. Uso de oxigenoterapia de larga duración (LTOT) durante como mínimo 12 horas diarias o ventilación mecánica.
7. Radiografía de tórax o tomografía computarizada que muestre signos de alteraciones clínicamente significativas, indicativas de una enfermedad activa que no se considere debida a la EPOC.
8. Evidencia de enfermedad cardiovascular no controlada.
9. Evidencia de enfermedad clínicamente significativa de origen renal, hepático, gastrointestinal o psiquiátrico.
10. Neoplasia maligna actual o antecedentes de cáncer que se haya mantenido en remisión durante < 5 años (no se incluye aquí el carcinoma cutáneo de tipo basocelular o espinocelular que haya sido resecado).
11. Apnea del sueño clínicamente significativa que requiera la aplicación de presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) o soporte ventilatorio no invasivo de presión positiva (NIPPV).
12. Participación en la fase aguda de un programa de rehabilitación pulmonar en el plazo de las 4 semanas anteriores a la selección o durante el estudio.
13. Antecedentes conocidos o de sospecha de alcoholismo o drogadicción en el plazo de los últimos 2 años.
14. Necesidad de tratamiento con cualquiera de los medicamentos concomitantes prohibidos.
15. Contraindicación o hipersensibilidad conocida o de sospecha a cualquiera de los fármacos del estudio o a sus excipientes.
16. Recepción de un medicamento en investigación en el plazo de los 30 días anteriores a la visita de selección (12 semanas en caso de un corticosteroide oral o inyectable). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary efficacy endpoint:
- Annualised rate of moderate and severe COPD exacerbations during the 52-week treatment period (based on medical intervention). |
Variable principal de eficacia:
- Tasa anualizada de exacerbaciones moderadas y severas de la EPOC durante el periodo de tratamiento de 52 semanas (basándose en la intervención médica). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of treatment. |
| A la finalización del tratamiento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints for high and medium dose of flutiform®
- The pre-morning dose FEV1 values at each post-baseline time-point
- Annualised Rate of COPD Exacerbations (EXACT)
- Time to First Moderate or Severe COPD Exacerbation (Medical Intervention)
- Saint George?s Respiratory Questionnaire for COPD
- COPD Assessment Test Score
- Study Rescue Medication Use
- Percentage Change in Awakening-free nights
- EXACT-RS dyspnoea score and EXACT-RS total score
- Other Pulmonary Function Parameters
- Time to Each COPD Exacerbation
- Other Annualised Rates of COPD Exacerbations
- Discontinuations Due to Lack of Efficacy
- Average Change in Sleep Disturbance Scores
- Days of Hospitalisaton
- Treatment Compliance Analyses |
Variables secundarias para la dosis alta y media de flutiform®
- El valor de FEV1 antes de la dosis matutina registrado en cada punto de tiempo, por grupo de tratamiento
- La tasa anualizada de exacerbaciones de la EPOC (EXACT)
- El tiempo hasta la primera exacerbación moderada o severa de la EPOC (intervención médica)
- Cuestionario respiratorio St. George para pacientes con EPOC
- Prueba de evaluación de la EPOC
- Uso de medicación de rescate del estudio
- Cambio porcentual de las noches sin despertar
- La puntuación de disnea del EXACT-RS y la puntuación total del EXACT-RS
- Otros parámetros de función pulmonar
- Tiempo hasta cada exacerbación de la EPOC
- Otras tasas anualizadas de exacerbaciones de la EPOC
- Abandonos por falta de eficacia
- Variación promedio de la puntuación de trastorno del sueño
- Días de hospitalización
- Análisis del cumplimiento del tratamiento |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the treatment. |
| A la finalización del tratamiento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 227 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bulgaria |
| Czech Republic |
| Germany |
| Hungary |
| Latvia |
| Lithuania |
| Macedonia, the former Yugoslav Republic of |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Slovakia |
| South Africa |
| Spain |
| Ukraine |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as last patient last visit. |
| La finalización del estudio está definida como la última visita del utimos paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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