| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Coronary Artery Disease |
Coronaropatia
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Plaque build up in the heart's arteries in patients with increased cholesterol in the blood |
Placca costruita nelle arterie del cuore inpazienti con aumento di colesterolo nel sangue
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10011079 |
| E.1.2 | Term | Coronary artery disease NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of AMG 145 on the change in burden of coronary atherosclerosis as measured by percent atheroma volume (PAV) in patients with coronary artery disease requiring angiography for a clinical indication who are taking atorvastatin. |
Valutare l’effetto di AMG 145 sulla variazione dell’entità dell’aterosclerosi coronarica misurata
attraverso il volume percentuale dell’ateroma (PAV) in soggetti con coronaropatia che richiedono
un’angiografia per un’indicazione clinica e in terapia con atorvastatina. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the effect of AMG 145 on the change in normalized total atheroma volume (TAV) and the percentage of patients who demonstrate regression of coronary atherosclerosis. |
Valutare l’effetto di AMG 145 sulla variazione del volume totale normalizzato dell’ateroma (TAV) e
la percentuale di soggetti con regressione dell’aterosclerosi coronarica. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Subject has provided informed consent
- Male or female ≥ 18 age at screening
- Clinical indication for coronary angiography
- Subjects must meet all of the following IVUS criteria at the qualifying coronary catheterization procedure:
A. Entire Coronary Circulation:
- Angiographic evidence of coronary heart disease as defined by at least one lesion in any of the three major native coronary arteries that has >20% reduction in lumen diameter by angiographic visual estimation or prior history of PCI.
- This vessel need not be the target coronary artery for IVUS.
- Any vessel with previous PCI may not be used as the target coronary artery.
B. Left Main Coronary Artery:
- Must not have a > 50% reduction in lumen diameter by visual angiographic estimation.
C. Target Coronary Artery for IVUS
- Must be accessible to the IVUS catheter.
- Must have a <50% reduction in lumen diameter by angiographic visual estimation throughout a segment of at least 40 mm in length (the “target segment”). A lesion of up to 60% stenosis is permitted, distal to the target segment. A single branch of the “target vessel” may have a narrowing up to but <70% by visual estimation, as long as the target segment contains no lesion >50%, provided that the branch in question is not a target for PCI or CABG.
- Has not undergone prior percutaneous coronary intervention or coronary artery bypass graft surgery.
- The target vessel is not currently a candidate for intervention or a likely candidate for intervention over the next 6 months.
- The target vessel may not be a bypass graft.
- The target vessel may not be a bypassed vessel.
- The target vessel may not be the culprit vessel for a previous MI.
- Subjects already taking a statin at the time of the initial screening LDL-C assessment must be on a stable dose of statin therapy for at least 4 weeks prior to the initial screening LDL-C assessment.
- Fasting LDL-C as determined by local laboratory both at the initial screening visit (a local LDL-C level may be used for the initial screening LDL-C level as long as it was drawn within 4 weeks of screening visit) and if applicable at the end of the lipid stabilization period :
LDL-C ≥ 80 mg/dL (2.07 mmol/L)
OR
LDL-C ≥ 60 -79 mg/dL (1.55-2.04 mmol/L) in the presence of one Major or three Minor Risk factors. Enrollment of subjects with LDL-C between ≥ 60 mg/dL (1.55 mmol/L) and < 79 mg/dL (2.04 mmol/L) will be limited to no more than approximately 25% of total planned enrollment.
Major Risk Factors (one required)
1) Non-coronary atherosclerotic vascular disease as evidenced by one of the following documented peripheral arterial disease (PAD),
documented abdominal aortic aneurysm (AAA), or documented
cerebrovascular disease (CD).
- Documented peripheral arterial disease (PAD- one of the
following primary criteria must be satisfied):
• Current intermittent claudication (WHO criteria, e.g., leg
pain occurring only while walking and disappearing in less
than 10 minutes on standing) of presumed atherosclerotic
origin TOGETHER WITH ankle-brachial index equal to or
less than 0.9 in either leg at rest.
• History of intermittent claudication (WHO criteria as above)
TOGETHER WITH either previous intervention by
amputation, or reconstructive vascular surgery, or
angioplasty in one or both legs because of atherosclerotic
disease within the last 2 years.
- Documented abdominal aortic aneurysm,
• AAA is considered to be present when the minimum
anteroposterior diameter of the aorta reaches 3.0 cm. The
size of the aorta can be measured in any plane that is
perpendicular to the vessel axis.
- Documented cerebrovascular disease (e.g. carotid artery
disease, prior history of stroke or transient ischemic attack),
within the last 2 years.
• Stroke: ischemic stroke is defined as an infarction of
central nervous system tissue not secondary to underlying
congenital or valvular heart disease. Symptomatic
ischemic strokes are manifest by clinical signs of focal or
global cerebral, spinal, or retinal dysfunction caused by
central nervous system infarction. A silent stroke is a
documented central nervous system infarction that was
asymptomatic.
• Carotid artery disease: defined as stenosis > 50% or PSV
>125 cm with plaque
2) Documented history of myocardial infarction or hospitalization for unstable angina within the last two years
3) Documented Type 2 diabetes mellitus
Minor Risk Factors (three required)
Please see the protocol for the minor risk factor
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- Soggetto che ha fornito il consenso informato
- Maschio o femmina ≥ 18 anni al momento dello screening
- Indicazione clinica per angiografia coronarica
- I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri IVUS alla procedura di qualificazione di cateterizzazione coronarica:
A. intera circolazione coronarica:
- Evidenza angiografica di malattia coronarica come definito da almeno una lesione in una qualsiasi delle tre principali arterie coronarie native che ha riduzione> 20% nel lume del diametro da stima angiografica visiva o precedente storia di PCI.
- Questo vaso non deve essere l'arteria coronaria di destinazione per IVUS.
- Un vaso con PCI precedente non può essere utilizzato come l'arteria coronarica bersaglio.
B. Arteria coronarica principale Sinistra:
- Non devono avere una riduzione> 50% del diametro del lume da stima angiografica visiva.
C. Arteria coronarica target per IVUS
- Devono essere accessibili al catetere IVUS.
- Deve avere una riduzione <50% del diametro del lume da stima angiografica visiva durante tutto un segmento di almeno 40 mm di lunghezza (il "segmento di destinazione"). Una lesione fino al 60% stenosi è consentito, se distale al segmento di destinazione. Un singolo ramo del "vaso di destinazione" può avere un restringimento fino a, ma <70% da stima visiva, purché il segmento di destinazione non contiene alcuna lesione> 50%, a condizione che il ramo in questione non è un obiettivo per PCI o CABG .
- Non è stato sottoposto a un intervento coronarico percutaneo prima o innesto coronarico bypass.
- Il vaso di destinazione non è attualmente un candidato per intervento o un probabile candidato per l'intervento nei prossimi 6 mesi.
- Il vaso di destinazione non può essere un innesto di bypass.
- Il vaso di destinazione non può essere un vaso bypassato.
- Il vaso di destinazione non può essere il vaso responsabile per un MI precedente.
- Soggetti già che assumono una statina al momento iniziale dello screening di valutazione LDL-C devono essere in una dose stabile con statine per almeno 4 settimane prima della prima valutazione dello screening per C-LDL.
- LDL-C a digiuno come determinato dal laboratorio locale sia alla visita iniziale di screening (un livello locale di LDL-C possono essere utilizzate per lo screening iniziale di LDL-C purchè esso è stato formulato entro 4 settimane dalla visita di screening) ed eventualmente al termine del periodo di stabilizzazione lipidico:
LDL-C ≥ 80 mg / dL (2,07 mmol / L)
O
LDL-C ≥ 60 -79 mg / dL (1,55-2,04 mmol / L) in presenza di uno o tre principali fattori di rischio minori. Iscrizione di soggetti con LDL-C tra ≥ 60 mg / dL (1,55 mmol / l) e <79 mg / dL (2,04 mmol / L) sarà limitata a non più di circa il 25% del totale dei pazienti previsti.
Principali fattori di rischio (uno)
1) malattia aterosclerotica vascolare non-coronarica, come evidenziato da uno delle seguenti e documentate arteriopatie periferiche (PAD),
documentato aneurisma dell'aorta addominale (AAA), o documentata malattia cerebrovascolare (CD).
- Documentata malattia arteriosa periferica (PAD-uno dei seguenti criteri primari devono essere soddisfatti)
• corrente claudicatio intermittente (criteri WHO, ad esempio, dolore alla gamba che si verifica solo mentre si cammina e scompare in meno di 10 minuti a piedi), di presunta origine aterosclerotica, unitamente a indice caviglia-braccio uguale o meno di 0,9 in una gamba a riposo.
• Storia di claudicazione intermittente (criteri WHO come sopra) INSIEME sia a precedente intervento di amputazione, o ricostruzione chirurgica vascolare, o angioplastica in una o entrambe le gambe a causa di malattia aterosclerotica negli ultimi 2 anni.- Documentata aneurisma dell'aorta addominale,
• AAA è considerato presente quando il minimo diametro antero-posteriore dell'aorta raggiunge i 3,0 cm. La dimensioni dell'aorta può essere misurata in ogni piano che è perpendicolare all'asse vasale.
- Documentata malattia cerebrovascolare (ad esempio malattia della carotide, precedente storia di ictus o attacco ischemico transitorio), negli ultimi 2 anni.
• Ictus: ictus ischemico è definito come un infarto del tessuto del sistema nervoso centrale non secondario alla sottostante malattia congenita o valvolare cardiaca. Ictus ischemici sintomatici si manifestano con segni clinici focale o cerebrali globali, disfunzione spinale, o retinica causata da infarto centrale del sistema nervoso. Un ictus silente è un documentato infarto del sistema nervoso centrale che è stato asintomatico.
• Malattia dell'arteria carotidea: definito come stenosi> 50% o PSV > 125 cm con placca
2) storia documentata di infarto miocardico o ospedalizzazione per angina instabile negli ultimi due anni
3) documentato diabete mellito tipo 2
Fattori di rischio minori (sono richiesti 3)
Si prega di consultare il protocollo per i fattori di rischio minori
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Clinically significant heart disease which in the opinion of the Principal Investigator is likely to require coronary bypass surgery, PCI, cardiac transplantation, surgical repair and/or replacement during the course of the study.
- Coronary artery bypass surgery <6 weeks prior to the qualifying IVUS.
- NYHA III or IV heart failure, or last known left ventricular ejection fraction < 30%
- Uncontrolled cardiac arrhythmia defined as recurrent and highly
symptomatic ventricular tachycardia, atrial fibrillation with rapid ventricular response, or supraventricular tachycardia that are not controlled by medications, in the past 3 months prior to randomization
- Uncontrolled hypertension at Randomization visit, defined as a resting systolic blood pressure of ≥ 180mmHg.
- Fasting triglycerides ≥ 400 mg/dL (4.5 mmol/L) at screening and at end of lipid stabilization period
- Subject has taken a cholesterol ester transfer protein (CETP) inhibitor in the last 12 months prior to LDL-C screening, such as: anacetrapib, dalcetrapib or evacetrapib.
- Type 1 diabetes or poorly controlled type 2 diabetes (HbA1c > 9%) at screening.
- Treatment in the last 3 months prior to LDL-C screening with any of the following drugs: systemic cyclosporine, systemic steroids (eg IV, intramuscular [IM], or PO) ) (Note: hormone replacement therapy is permitted), vitamin A derivatives and retinol derivatives for the treatment of dermatologic conditions (eg, Accutane); (Note: vitamin A in a multivitamin preparation is permitted)
- Hyperthyroidism or hypothyroidism as defined by thyroid stimulating hormone TSH below the lower limit of normal (LLN) or > 1.5 times the upper limit of normal (ULN), respectively, at screening
- Moderate to severe renal dysfunction, defined as an estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 30 ml/min/1.73m2 at screening, confirmed by a repeat measurement at least 1 week apart
- Active liver disease or hepatic dysfunction, defined as aspartate
aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) > 2 times the ULN as determined by analysis at screening or at end of lipid stabilization period, confirmed by a repeat measurement at least 1 week apart
- CK > 3 times the ULN at screening or at end of lipid stabilization period, confirmed by a repeat measurement at least 1 week apart
- Known active infection or major hematologic, renal, metabolic,
gastrointestinal or endocrine dysfunction in the judgment of the
investigator
- Unreliability as a study participant based on the investigator's (or
designee’s) knowledge of the subject (eg, alcohol or other drug abuse, inability or unwillingness to adhere to the protocol, or psychosis)
- Currently enrolled in another investigational device or drug study, or less than 30 days since ending another investigational device or drug study(s), or receiving other investigational agent(s)
- Female subject who is not willing to use at least 1 highly effective method of birth control during treatment and for an additional 15 weeks after the end of treatment unless subject is sterilized or postmenopausal;
• Menopause is defined as 12 months of spontaneous and continuous amenorrhea in a female ≥ 55 years old or 12 months of spontaneous and continuous amenorrhea with a follicle-stimulating hormone (FSH) level > 40 IU/L (or according to the definition of "postmenopausal range" for the laboratory involved) in a female < 55 years old unless the subject has undergone bilateral oophorectomy”
• Highly effective methods of birth control include abstinence, birth
control pills, shots, implants, or patches, intrauterine devices (IUDs), sexual activity with a male partner who has had a vasectomy, condom or occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) used with spermicide.
- Subject is pregnant or breast feeding during screening or at the end of the lipid stabilization period, or planning to become pregnant during treatment and/or within 15 weeks after the end of treatment
- History of malignancy (except non-melanoma skin cancers, cervical in-situ carcinoma, breast ductal carcinoma in situ, or stage 1 prostate carcinoma)
- Subject has previously received AMG 145 or any other investigational therapy to inhibit PCSK9
- Known sensitivity to any of the active substances or their excipients to be administered during dosing, including atorvastatin
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- Malattie cardiache clinicamente significative che, a parere del ricercatore principale è probabile che richiedono un intervento chirurgico di bypass coronarico, PCI, trapianto cardiaco, riparazione chirurgica e / o la sostituzione durante il corso dello studio.
- Intervento di bypass coronarico <6 settimane prima della qualificazione IVUS.
- NYHA III o IV insufficienza cardiaca, o l'ultima frazione di eiezione ventricolare sinistra conosciuta <30%
- aritmia cardiaca Incontrollata definita come ricorrente e tachicardia ventricolare altamente sintomatica, la fibrillazione atriale con rapida risposta ventricolare, o tachicardia sopraventricolare che non sono controllati da farmaci, negli ultimi 3 mesi prima della randomizzazione
- Ipertensione non controllata alla visita randomizzazione, definita come una pressione sistolica a riposo ≥ 180mmHg.
- Trigliceridi a digiuno ≥ 400 mg / dl (4.5 mmol / L), allo screening e alla fine del periodo di stabilizzazione dei lipidi
- Soggetto che ha preso un inibitore della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo (CETP) negli ultimi 12 mesi precedenti lo screening LDL-C come ad esempio: anacetrapib, dalcetrapib o evacetrapib.
- Diabete di tipo 1 o diabete di tipo 2scarsamente controllato (HbA1c> 9%) allo screening.
- Trattamento negli ultimi 3 mesi precedenti lo screening del LDL-C con uno qualsiasi dei seguenti farmaci: ciclosporina sistemica, steroidi per via sistemica (ad esempio IV, intramuscolare [IM], o PO)) (Nota: la terapia ormonale sostitutiva è consentita), derivati della vitamina A e derivati delretinolo per il trattamento di patologie dermatologiche (ad esempio, Accutane); (Nota: la vitamina A in un preparato multivitaminico è consentita)
- L'ipertiroidismo o ipotiroidismo come definito dall’ormone stimolante la tiroide TSH al di sotto del limite inferiore di normalità (LLN) o> 1,5 volte il limite superiore del valore normale (ULN), rispettivamente, allo screening
- disfunzione renale da moderata a grave, definita come velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <30 ml/min/1.73m2 allo screening, confermata da una misura ripetuta almeno a 1 settimana di distanza
- Malattia epatica attiva o disfunzione epatica, definita come aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT)> 2 volte il limite superiore normale, come determinato mediante analisi allo screening o al termine del periodo di stabilizzazione dei lipidi, confermata da una misura ripetuta almeno a 1 settimana di distanza
- CK> 3 volte il limite superiore normale allo screening o alla fine del periodo di stabilizzazione dei lipidi, confermati da una misura ripetuta almeno a 1 settimana di distanza
- infezione attiva conosciuta o infezione principale ematologica, renale, metabolica,
disfunzione gastrointestinale o endocrino nella opinione del medico
- Inaffidabilità come partecipante allo studio sulla base del medico (o
designato) su conoscenza del soggetto (ad esempio, dipendenza da alcool o altre droghe, incapacità o mancanza di volontà di aderire al protocollo, o psicosi)
- Attualmente arruolato in un altro studio sperimentale con farmaco o dispositivo, o meno di 30 giorni dalla fine di un altro studio sperimentale con farmaco o dispositivo, o di altri farmaci sperimentali
- Soggetto femminile che non è disposto a utilizzare almeno 1 metodo molto efficace di controllo delle nascite durante il trattamento e per ulteriori 15 settimane dopo la fine del trattamento a meno che il soggetto è sterilizzato o in post-menopausa;
• La menopausa è definita come 12 mesi di amenorrea spontanea e continua in donne ≥ 55 anni o 12 di amenorrea spontanea e continua con un ormone follicolo-stimolante (FSH) con livello> 40 UI / L (o secondo la definizione di " range post-menopausa "per il laboratorio coinvolto) in una donna <55 anni a meno che il soggetto è stato sottoposto a ovariectomia bilaterale"
• metodi altamente efficaci di controllo delle nascite sono l'astinenza, pillole, spirali, impianti, o patch, dispositivi intrauterini (IUD), l'attività sessuale con un partner di sesso maschile che ha avuto vasectomia, il utilizzi il preservativo o un berretto occlusivo (diaframma o cervicale / vault caps) usato con lo spermicida.
- Il soggetto è in stato di gravidanza o allattamento al seno durante lo screening o al termine del periodo di stabilizzazione dei lipidi, o sta pianificando una gravidanza durante il trattamento e / o entro 15 settimane dopo la fine del trattamento
- Storia di cancro (ad eccezione di tumore della pelle non-melanoma, carcinoma cervicale in situ, carcinoma mammario duttale in situ o carcinoma della prostata di stadio 1)
- il soggetto ha ricevuto in precedenza AMG 145 o qualsiasi altra terapia sperimentale per inibire il PCSK9
- Ipersensibilità nota a uno dei principi attivi o loro eccipienti da somministrare durante il dosaggio, tra cui atorvastatina
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The nominal change in percent atheroma volume (PAV) from baseline to 78 weeks post randomization |
Variazione nominale del volume percentuale dell’ateroma (PAV) dal basale alla settimana 78
successiva alla randomizzazione |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline and week 78 |
Basale e alla settimana 78
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Percentage of subjects demonstrating regression (any reduction from baseline) in PAV
- Nominal change in normalized TAV from baseline to 78 weeks
- Percentage of subjects demonstrating regression (any reduction from baseline) in TAV |
• Percentuale di soggetti con regressione del PAV (qualsiasi riduzione rispetto al basale)
• Variazione nominale del TAV normalizzato dal basale fino alla settimana 78
• Percentuale di soggetti con regressione del TAV (qualsiasi riduzione rispetto al basale) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline and week 78 |
Basale e alla settimana 78
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 76 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| Chile |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Netherlands |
| Poland |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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