| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment of moderate to severe acute pain following abdominal hysterectomy |
| Tratamiento del dolor agudo de grado moderado a severo tras histerectomía abdominal |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Treatment of acute pain after surgical removal of uterus |
| Tratamiento del dolor agudo después de la extirpación quirúgica del útero |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Analytical, Diagnostic and Therapeutic Techniques and Equipment [E] - Anesthesia and Analgesia [E03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066714 |
| E.1.2 | Term | Acute pain |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004867 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the analgesic efficacy of oral DKP.TRIS and TRAM.HCl fixed combination on moderate to severe pain after total/subtotal abdominal hysterectomy. |
| Evaluar la eficacia analgésica de la combinación de dosis fijas de DKP.TRIS y TRAM.HCl, de administración oral, sobre el dolor de grado moderado a severo tras la histerectomía abdominal total o subtotal. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess the safety and tolerability of the treatment after single and 3-day repeated doses. |
| Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento tras una dosis única y tras 3 días de dosis repetidas. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Female patients aged 18 to 75 years.
2.Scheduled to undergo a total or subtotal abdominal hysterectomy (with or without salpingo-oophorectomy) for benign conditions, requiring an infraumbilical laparotomy of ? 3 cm (either longitudinal or transverse) and hospitalization for at least 3 days after the surgery.
3.Mentally competent, able to understand and give written informed consent prior to study entry. Compliant to undergo all visits and procedures scheduled in the study, including recording of pain assessment on the electronic diary (e-Diary) as required by protocol.
4.ASA (American Society of Anaesthesiologists) Patient Classification Status I, II or III.
5.Patients experiencing pain at rest of at least moderate intensity (PI-VAS ? 40 mm) the day after surgery, who are capable of swallowing oral medication and suitable to be randomized and dosed by 10:00 a.m. |
1.Sexo femenino, de 18 a 75 años.
2.Programada para someterse a histerectomía abdominal total o subtotal (con o sin salpingo-ovariectomía) por un proceso benigno, que precisa una laparotomía infraumbilical ? 3 cm (longitudinal o transversa) y hospitalización durante como mínimo 3 días después de la intervención.
3.Mentalmente competente, capaz de comprender y de otorgar su consentimiento informado por escrito antes de la entrada en el estudio. Conforme en acudir a todas las visitas y someterse a los procedimientos programados del estudio, incluido el registro de su valoración del dolor en el diario electrónico (e-Diario) en la forma exigida por el protocolo.
4.Clase I, II o III del Sistema de Clasificación del Paciente ASA (American Society of Anaesthesiologists).
5.Paciente con dolor en reposo de intensidad como mínimo moderada (PI-VAS ? 40 mm) el día después de la cirugía, capaz de tragar medicación oral y siendo posible la aleatorización y asignación de dosis antes de las 10.00 horas de la mañana. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Patients undergoing laparoscopic surgery or supraumbilical laparotomy.
2.Patients who are judged by the Investigator not to be suitable candidates for study treatments and RM based on their medical history, physical examination, concomitant medication (CM) and concurrent systemic diseases.
3.Patients with clinically significant abnormalities of vital signs (VS), safety laboratory tests and 12-lead ECG at screening.
4.Patients with history of allergy or hypersensitivity to the study drugs, RM or to any other NSAIDs, opioids, acetyl salicylic acid, pyrazolones or pyrazolidines.
5.Patients with history of peptic ulcer, gastrointestinal disorders by NSAIDs or gastrointestinal bleeding or other active bleedings.
6.Patients with history of severe asthma.
7.Patients with severe renal, hepatic or cardiac dysfunction.
8.Patients with coagulation disorders.
9.Patients with history or current epilepsy.
10.Patients with Crohn?s disease or ulcerative colitis.
11.Patients with acute intermittent hepatic porphyria.
12.Patients with congenital G6PD (glucose-6-phosphate dehydrogenase) deficiency.
13.Patients with impaired bone marrow function (e.g. following treatment with cytostatic drugs) or haematopoiesis disorders.
14.Patients using and not suitable for withdrawing analgesics (NSAIDs, opioids and related drugs), other than those specified in the protocol, prior to the start of surgery (5 days before surgery in case of COX-2 inhibitors) up to completion of last pain assessment (i.e. 8 hours after last intake of study medication).
NOTE: paracetamol 500mg as antipyretic agent might be used only when strictly necessary; however, it is not allowed within the 6 hours prior to randomization and during the single-dose phase, until completion of the 8 hours post-dose assessment.
15.Patients under chronic opioid treatment (major opioids and tramadol).
16.Patients using and not suitable for withdrawing the following prohibited medication, within 48 hours or 5 half-lives (whichever is the longer) prior to the start of surgery up to 24 hours after the last intake of study medication:
-Anticoagulants (except standard peri-operative use for thrombo-embolic prophylaxis), thrombolytic and antiplatelet agents (except ? 325 mg aspirin for cardiovascular prophylaxis);
-Corticosteroids (with the exception of inhalers or topical agents);
-Monoamine oxidase (MAO) inhibitors (a minimum of 14 days must elapse prior to the start of surgery);
-Antiepileptics;
-Antipsychotics;
-Serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants;
-Lithium;
-Metotrexate;
-Sulphonamides;
17.Patients receiving concomitant treatment with other investigational drugs or who have participated in other clinical trial within 4 weeks before entering the study.
18.Patients with history of drug or alcohol abuse. For the purpose of the study, alcohol abuse is defined as regularly intake of more than 4 units of alcohol per day (1 unit corresponds approximately to 125 ml wine, 200 ml beer, 25 ml spirit).
19.Patients with a history of any illness or condition that, in the opinion of the Investigator might pose a risk to the patient or confound the efficacy and safety results of the study.
20.Breastfeeding women.
21.Patients experiencing any surgical complication that, in the opinion of the Investigator, advises against their inclusion in the study. |
1.Paciente a someter a cirugía laparoscópica o laparotomía supraumbilical.
2.Paciente considerada por el Investigador como no adecuada para el tratamiento del estudio y para MR en función de su historia médica, exploración física, medicación concomitante (MC) y enfermedades sistémicas concomitantes.
3.Paciente con anomalía clínicamente importante de las CV, las determinaciones de laboratorio para estudio de la seguridad o el ECG de 12 derivaciones en la selección.
4.Paciente con antecedentes de alergia o hipersensibilidad a los fármacos del estudio, a la MR o a cualquier otro AINE, opioides, ácido acetilsalicílico, pirazolonas o pirazolidinas.
5.Paciente con antecedentes de úlcera péptica, problemas gastrointestinales por AINE o hemorragia gastrointestinal u otro sangrado activo.
6.Paciente con antecedentes de asma severo.
7.Paciente con disfunción renal, hepática o cardiaca severa.
8.Paciente con trastornos de la coagulación.
9.Paciente con antecedentes de epilepsia o epilepsia actual.
10.Paciente con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
11.Paciente con porfiria hepática intermitente aguda.
12.Paciente con déficit congénito de G6PD (glucosa-6-fosfato deshidrogenasa).
13.Paciente con afectación de la función de médula ósea (por ejemplo, tras tratamiento con citostáticos) o trastornos de la hematopoyesis.
14.Paciente que está utilizando y que no puede suspender analgésicos (AINE, opioides y fármacos relacionados) distintos de los especificados en el protocolo, desde antes del comienzo de la cirugía (5 días antes de la cirugía en el caso de los inhibidores de COX-2) hasta la finalización de la última evaluación del dolor (esto es, 8 horas después de la última toma de la medicación del estudio).
NOTA: Solamente podrá utilizarse paracetamol 500 mg como antipirético cuando sea estrictamente necesario; no obstante, no se permite en las 6 horas previas a la aleatorización ni durante la fase de dosis única, hasta completada la evaluación de las 8 horas después de la dosis.
15.Paciente en tratamiento crónico con opioides (opioides mayores y tramadol).
16.Paciente que está utilizando y que no puede suspender la medicación prohibida que se señala a continuación en el plazo de 48 horas o de 5 semividas de dicha medicación (eligiéndose el mayor de estos plazos) antes del comienzo de la cirugía hasta 24 horas después de la última toma de la medicación del estudio.
Anticoagulantes (excepto su uso peroperatorio estándar como profilaxis trombo-embólica), agentes trombolíticos y antiplaquetarios (excepto ? 325 mg de aspirina como profilaxis cardiovascular);
-Corticosteroides (con la excepción de inhaladores o agentes tópicos);
-Inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) (deberá haber transcurrido un mínimo de 14 días antes del comienzo de la cirugía);
-Antiepilépticos;
-Antipsicóticos;
-Inhibidores de la recaptación de serotonina y antidepresivos tricíclicos;
-Litio;
-Metotrexato;
-Sulfamidas;
17.Paciente en tratamiento concomitante con otro fármaco en investigación o que haya participado en otro ensayo clínico en el plazo de las 4 semanas previas a entrar en este estudio.
18.Paciente con antecedentes de drogadicción o abuso de alcohol. A los fines de este estudio, el abuso de alcohol se define como la toma habitual de más de 4 unidades de alcohol al día (1 unidad corresponde aproximadamente a 125 ml de vino, 200 ml de cerveza o 25 ml de licor).
19.Paciente con antecedentes de cualquier enfermedad o proceso que, en opinión del Investigador, podría suponerle un riesgo o confundir los resultados de eficacia o seguridad del estudio.
20.Mujer en período de lactancia.
21.Paciente que haya experimentado cualquier complicación quirúrgica que, en opinión del Investigador, recomiende su no inclusión en el estudio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Mean SPID at rest (Sum of Pain Intensity Difference; calculated as the weighted sum of the PID-VAS values), over 8 hours after the first dose (SPID8).
The primary efficacy variable will be used for the assessment of the co-primary efficacy endpoint to test the superiority of DKP.TRIS + TRAM.HCl versus DKP.TRIS and versus TRAM.HCl administered as single agents, in the single-dose phase. |
Valor medio de la SPID en reposo (Suma de las Diferencias en la Intensidad del Dolor, calculada como la suma ponderada de los valores de PID-VAS) en reposo, a lo largo de las 8 horas siguientes a la primera dosis (SPID8).
La variable principal de la eficacia se utilizará para la evaluación del criterio de valoración co-principal de la eficacia con el fin de estudiar la superioridad de DKP.TRIS + TRAM.HCl frente a DKP.TRIS y frente a TRAM.HCl en su administración como agentes únicos, en la fase de dosis única. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Over 8 hours after the first dose |
| A lo largo de las 8 horas siguientes a la primera dosis (SPID8). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Pain intensity
-Mean PI-VAS scores at rest, over 8 hours after the first dose.
-Percentage of responders (response defined as achievement of a mean PI-VAS < 40mm at rest) at 2, 4, 6, 8 hours after the first dose.
-Mean SPID at rest, over 2, 4 and 6 hours after the first dose (SPID2, SPID4, SPID6).
-Mean % max SPID at rest, over 2, 4, 6 and 8 hours after the first dose (max SPID calculated as the theoretical maximum weighted sum of the PID-VAS values).
-Mean PI-VAS scores at rest and on movement, over 48 hours of the multiple-dose phase.
-Percentage of responders at rest and on movement (response defined as achievement a mean PI-VAS < 40mm), over 48 hours of the multiple-dose phase.
-Mean SPID at rest and on movement, over 24 and 48 hours of the multiple-dose phase.
-Mean % max SPID at rest and on movement, over 24 and 48 hours of the multiple-dose phase.
Pain relief
-Mean PAR-VRS scores, over 8 hours after the first dose.
-Mean TOTPAR, calculated as the weighted sum of the PAR-VRS scores, over 4, 6 and 8 hours after the first dose (TOTPAR4, TOTPAR6, TOTPAR8).
-Percentage of responders over 8 hours after the first dose, according to the 50% maximum total pain relief rule (max TOTPAR calculated as the theoretical maximum weighted sum of the PAR-VRS scores).
Rescue medication
-Time to first use of RM: time elapsed between treatment administration and first RM intake.
-Use of RM (i.e. patients who require at least one dose of RM and amount of RM consumption) overall and over 24 and 48 hours of the multiple-dose phase.
Others
-PGE at the end of the single-dose phase (t8h) on day 1 and at the end of the end of the multiple-dose phase (8 hours after the last dose intake on day 3), or whenever the patient withdraws from the treatment.
-Discontinuation from the treatment for any cause (e.g. lack of efficacy, AEs, others). |
Intensidad del dolor
-Puntuaciones medias en la PI-VAS en reposo, a lo largo de las 8 horas siguientes a la primera dosis.
-Porcentaje de pacientes con respuesta (definiéndose la respuesta como la consecución de un valor medio en PI-VAS < 40 mm en reposo), 2, 4, 6 y 8 horas después de la primera dosis.
-Valor medio de la SPID en reposo, a lo largo de 2, 4 y 6 horas después de la primera dosis (SPID2, SPID4, SPID6).
-Media del valor % máx de la SPID en reposo, a lo largo de 2, 4, 6 y 8 horas después de la primera dosis (valor máx de la SPID, calculado como la suma ponderada máxima teórica de los valores de PID-VAS).
-Puntuaciones medias de PI-VAS en reposo y en el movimiento a lo largo de 48 horas de la fase de dosis repetidas.
-Porcentaje de pacientes con respuesta en reposo y en el movimiento (definiéndose la respuesta como la consecución de un valor medio en PI-VAS < 40 mm), a lo largo de 48 horas de la fase de dosis repetidas.
-Valor medio de la SPID en reposo y en el movimiento, a lo largo de 24 y 48 horas de la fase de dosis repetidas
-Media del valor % máx de la SPID en reposo y en el movimiento, a lo largo de 24 y 48 horas de la fase de dosis repetidas. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| see timepoints in the text above |
| Ver timepoints en el texto superior |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| China |
| Hungary |
| India |
| Lithuania |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Slovakia |
| Spain |
| Ukraine |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV |
| Última visita último paciente. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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