E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Non-Small Cell Lung Cancer |
Carcinoma polmonare non a piccole cellule |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) |
tumore al polmone |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10029515 |
E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer recurrent |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To investigate the safety, tolerability and efficacy (Objective Response Rate) of AZD9291 when given orally to patients with locally advanced or metastatic Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) who have progressed following prior therapy with an Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI) agent. |
Valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia (ORR tasso di risposta oggettiva) di AZD9291 quando somministrato per via orale in pazienti con tumore localmente avanzato o metastatico polmonare non a piccole cellule (NSCLC) la cui malattia è progredita a seguito di una precedente terapia con un Inibitore Tirosinchinasico del Recettore del Fattore di Crescita dell’Epidermide (EGFR TKI). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Define maximum tolerated dose (MTD), a dose/exposure to result in biological activity (incl but not limited to RECIST, tumour & blood borne biomarkers) or max feasible dose
Investigate safety & tolerability of oral AZD9291 - 1st line therapy to patients (treatment-naive) - locally advanced or metastatic EGFRm+ve NSCLC.
Characterise PK of AZD9291 & metabolites (AZ5104, AZ7550) - single oral dose, steady state multiple doses.
Escalation &expansion cohorts: Obtain assessment anti-tumour activity of AZD9291 by evaluation of DoR & PFS by Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST)
Extension cohort: Additional assessments of anti tumour activity of AZD9291 by evaluation :duration of response, disease control rate, tumour shrinkage, PFS using Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) assessed by independent central review of radiological information & overall survival.
Assess relationship of PK & selected efficacy, pharmacodynamic and/or safety endpoints.
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Definire massima dose tollerata (MTD), se possibile, dose/esposizione prevista dal risultato dell’attività biologica o massima dose possibile.Valutare sicurezza e tollerabilità di AZD9291 somministrato per OS come terapia di prima linea in paz naive al tratt per il tumore polmonare EGFRm+ve NSCLC local avanzato o metast. PK di AZD9291 e dei suoi metaboliti (AZ5104 e AZ7550) dopo singola dose per OS e allo stato stazionario dopo dosi multiple.Per le coorti di escalation ed espansione: valutazione preliminare attività antitumorale di AZD9291 dalla valutazione della durata della risposta (DoR) e dalla sopravvivenza libera da progr secondo RECIST 1.1.
Per la coorte di estensione: valutazioni supplementari dell’attività antitumorale di AZD9291 dalla valutazione della durata della risposta, tasso di controllo della malattia, riduzione del tumore, sopravvivenza libera da progr secondo criteri RECIST 1.1 Valutare la relazione tra PK e endpoints di efficacia, farmacodinamica e/o sicurezza. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Provision of signed and dated, written informed consent prior to any study specific procedures, sampling and analyses - Aged at least 18 years. Patients from Japan aged at least 20 years. - Histological or cytological confirmation diagnosis of Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC). -Radiological documentation of disease progression while on a previous continuous treatment with an EGFR TKI e.g. gefitinib or erlotinib (with the exception of 1st line expansion cohort). In addition other lines of therapy may have been given. - Previous treatment with a single-agent EGFR TKI (e.g. gefitinib or erlotinib). - Females should be using adequate contraceptive measures, should not be breast feeding and must have a negative pregnancy test prior to start of dosing or evidence of non-child bearing potential. - Male patients should be willing to use barrier contraception. - For 1st Line expansion cohort ONLY, confirmation that the tumour is EGFRm+ve and have had no prior therapy for their advanced disease. |
• Consenso informato datato e firmato prima di qualunque procedura specifica dello studio, campionamento e analisi.
• Maschi e Femmine, di almeno 18 anni. Pazienti giapponesi di almeno 20 anni.
• Diagnosi istologica e citologica confermata di NSCLC (Tumore Polmonare Non a Piccole Cellule).
• Documentazione radiologica della progressione della malattia durante precedente trattamento continuo con EGFR TKI come gefitinib o erlotinib (con l’eccezione dei pazienti di prima linea della coorte di espansione). In aggiunta altre linee di trattamento possono essere state seguite.
• Precedente trattamento con terapia singola con un EGFR TKI (es. gefitinib or erlotinib).
• Soggetti di sesso femminile devono utilizzare adeguate misure contraccettive, non devono allattare e il test di gravidanza deve essere negativo prima dell'inizio del trattamento se la donna è in età fertile o deve dimostrare di non essere in età fertile.
• Soggetti di sesso maschile devono essere disposti a usare contraccettivi, preservativi.
• SOLO per i pazienti di prima linea nella coorte di espansione: conferma che il tumore è EGFRm+ve e non ha eseguito alcuna terapia precedente per la malattia avanzata (per pazienti di prima linea la biopsia sarà al momento della diagnosi della progressione della malattia)
• Per i pazienti nella coorte di espansione ed estensione: i pazienti devono avere conferma dello stato della mutazione T790M (positiva o negativa) grazie a un campione di biopsia prelevato dopo la conferma della progressione della malattia con il più recente regime di trattamento (indipendentemente dal fatto che si tratti di EGFR-TKI o chemioterapia). |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Treatment with an EGFR TKI (erlotinib or gefitinib) within 8 days (approximately 5x half-life) of the first dose of study treatment.
- Any cytotoxic chemotherapy, investigational agents or other anticancer drugs from the treatment of advanced NSCLC from a previous treatment regimen or clinical study within 14 days of the first dose of study treatment.
- AZD9291 in the present study (ie, dosing with AZD9291 previously initiated in this study).
- Any evidence of severe or uncontrolled systemic diseases, including uncontrolled hypertension, active bleeding diatheses, or active infection.
- Past medical history of interstitial lung disease, drug-induced interstitial lung disease, radiation pneumonitis which required steroid treatment, or any evidence of clinically active interstitial lung disease. |
• Trattamento con un EGFR-TKI (erlotinib, gefitinib) entro 8 giorni (circa 5x emivite) dalla prima dose del trattamento in studio.
• Qualsiasi chemioterapia citotossica, farmaci sperimentali o altri farmaci antitumorali di un precedente regime di trattamento o studio clinico entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio.
• Precedente trattamento con AZD9291)
• Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi e incontrollate, inclusa ipertensione non controllata e diatesi emorragica attiva.
• Precedente storia medica di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto trattamento con steroidi, o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety, tolerability and efficacy (ORR) of AZD9291, as assessed by number and severity of adverse events as recorded on the case report form, vital signs, laboratory variables, physical examination, electrocardiogram and ophthalmic examinations and RECIST1.1 |
Sicurezza, tollerabilità ed efficacia (ORR) di AZD9291, valutato come numero e severità degli eventi avversi registrati nelle CRF, segni vitali, variabili di laboratorio, esame fisico, ECG, esami oftalmici e RECIST 1.1 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-Adverse events will be collected from baseline until 28 days after the last dose, expected average 6 months
ORR 6 weekly until progression |
Gli eventi avversi saranno raccolti dal baseline fino a 28 giorni dopo l’ ultima dose, media attesa 6 mesi.
ORR ogni 6 settimane fino a progressione.
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Plasma concentrations of AZD9291 & 2 active metabolites (AZ5104, AZ7550) & pharmacokinetic parameters following single dose (Cmax, tmax, AUC, terminal rate constant, clearance, half life, volume of distribution & mean resistance time)
-Plasma concentrations of AZD9291 & 2 active metabolites (AZ5104,AZ7550) and pharmacokinetic parameters following dosing with AZD9291 (Cmax, tmax, AUC, terminal rate constant, clearance, half life, volume of distribution and mean resistance time)
-Plasma concentrations of AZD9291 & 2 active metabolites (AZ5104, AZ7550) and pharmacokinetic parameters following multiple doses (steady state Cmax, tmax, Cmin AUC, clearance, accumulation ratio and time dependency)
-Pharmacodynamic markers to assess correlations with disease activity, effects of study drug & clinical outcomes
-Pharmacodynamic markers to assess correlations with disease activity, effects of study drug & clinical outcomes
-Evaluation of tumour response, duration of response, tumour shrinkage, progression free survival and overall survival as assessed by RECIST 1.1
-Pharmacodynamic markers in EGFRm+ T790M+ tumours at selective endpoints
-Patient reported outcomes: EORTC QLQ C-30 and QLQ-LC13
-Pharmacogenetics |
• Concentrazione plasmatica di AZD9291 e dei 2 metaboliti attivi (AZ5104, AZ7550) e parametri farmacocinetici dopo la dose singola (Cmax, tmax, AUC, terminal rate constant, clearance, half life, volume of distribution & mean resistance time)
• Concentrazione plasmatica di AZD9291 e dei 2 metaboliti attivi (AZ5104, AZ7550) e parametri farmacocinetici dopo la somministrazione di AZD9291 (Cmax, tmax, AUC, terminal rate constant, clearance, half life, volume of distribution and mean resistance time)
• Concentrazione plasmatica di AZD9291 e dei 2 metaboliti attivi (AZ5104, AZ7550) e parametri farmacocinetici dopo dosi multipli (steady state Cmax, tmax, Cmin AUC, clearance, accumulation ratio and time dependency)
• Marcatori farmacodinamici per valutare la correlazione con l’ attività della malattia, effetti del farmaco e outcome clinici
• Valutazione della rispsota al tumore, durata della risposta, riduzione del tumore, PFS e OS come indicato dai RECIST 1.1
• Marcatori farmacodinamici in tumori EGFRm+ T790M+ a endpoint selettivi
• PRO: EORTC QLQ C-30 and QLQ-LC13
• Farmacogenetica
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Single dose PK day 1, PK & metabolites Cycle 1 day 15
Multiple dose PK & metabolites Cycle 1 (pre-dose day 1,8 & 15) Cycle 2 (pre-dose & 1,1.5,2,4,6,8,10,12,24 hours post dose).
Pharmacodynamics
-optional tumour biopsy - screening, day 15, discontinuation
-plasma for circulating free tumour DNA - screening day 1 (dosing), 6 weekly, discontinuation, 28 days after last dose & disease progression or withdrawal from study
Pharmacodynamic markers - optional tumour biopsy screening, Cycle 1 Day 15 (Paired biopsy)
PRO Expansion & Extension screening, Cycle 1 Day 1, every 6 weeks relative to first dose, discontinuation & progression
Pharmacogenetic optional no greater than 28 days before first dose |
•dose singola PK giorno 1, PK e metaboliti ciclo 1 e 15•dosi multiple PK e metaboliti ciclo 1 (pre-dose giorno 1, 8 e 15) ciclo 2 (pre-dose e 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24 ore dopo la sommnistrazione)•Farmacodinamica
obiopsia tumorale opzionale – screening, giorno 15, discontinuazione
oplasma per DNA tumorale liberamente circolante – screening giorno 1 (dosaggio), ogni 6 settimane, discontinuazione, 28 gg dopo l’ ultima dose e a progressione di malattia o all’ uscita dallo studio
•Marcatori farmacodinamici – biopsia tumorale opzionale allo screening, ciclo 1 giorno 15
•PRO espansione ed estensione allo screening, ciclo 1 giorno 1, ogni 6 settimane dalla prima dose, discontinuazione e progressione.
•Farmacogenetica opzionale non più di 28 giorni prima della prima dose |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
therapeutic exploratory in addition to safety and tolerability |
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E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Stratification factors applied to Expansion & Extension Cohorts of the study |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 14 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
France |
Italy |
Japan |
Australia |
Germany |
Korea, Republic of |
Spain |
Taiwan |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last subject, Last visit. |
LVLS |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |