| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment of subjects with previously treated cutaneous T-cell lymphoma |
| Tratamiento de pacientes con linfoma cutáneo de células T tratados previamente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Treatment of a type of cancer affecting the skin and/or other parts of the body, that has failed to respond to other treatments |
| Tratamiento de un tipo de cáncer que afecta a la piel y / o en otras partes del cuerpo, que no ha respondido a otros tratamientos |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10011679 |
| E.1.2 | Term | Cutaneous T-cell lymphoma refractory |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the progression free survival of KW-0761 versus vorinostat for subjects with relapsed or refractory Cutaneous T-Cell Lymphoma (CTCL). |
Comparar la supervivencia sin progresión que se obtiene con KW-0761 con la que se obtiene con
Vorinostat en pacientes con linfoma cutáneo de células T (CTCL) recidivante o refractario. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To compare the overall response rate of KW-0761 versus vorinostat in subjects with relapsed or refractory CTCL;
? To evaluate and compare improvements in Quality of Life (QoL) measurements, Skindex-29, FACT-G, and EQ-5D-3L for subjects receiving KW-0761 versus vorinostat;
? To evaluate and compare improvements in the Pruritus Evaluation (Likert scale & Itchy QoL) for subjects receiving KW-0761 versus vorinostat;
? To estimate the duration of response for both the KW-0761 and vorinostat arms for those subjects with relapsed or refractory CTCL responding to treatment;
? To determine if subjects who relapse on vorinostat can achieve response upon cross over to treatment with KW-0761;
? To further assess the safety of KW-0761;
? To describe the immunogenicity of KW-0761. |
Comparar la tasa de respuesta global obtenida con KW-0761 con la obtenida con Vorinostat en pacientes
con CTCL recidivante o refractario;
? Evaluar y comparar las mejoras en las mediciones de la calidad de vida y en los cuestionarios Skindex-29,
FACT-G y EQ-5D-3L en pacientes tratados con KW-0761, en comparación con los tratados con Vorinostat;
? Evaluar y comparar las mejoras en la evaluación del picor (escala de Likert y Itchy QoL) de los pacientes
tratados con KW-0761, en comparación con los tratados con Vorinostat;
? Calcular la duración de la respuesta en los grupos de KW-0761 y de Vorinostat en pacientes con CTCL
recidivante o refractario que respondan al tratamiento;
? Determinar si los pacientes que presentan recidiva a pesar del tratamiento con Vorinostat pueden responder si se les cambia el tratamiento por KW-0761;
? Evaluar mejor la seguridad de KW-0761;
? Describir la inmunogenia de KW-0761. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Voluntarily signed and dated Institutional Review Board / Ethics Committee approved informed consent form in accordance with regulatory and institutional guidelines. Written informed consent must be obtained prior to performing any study-related procedure;
2) Males and female subjects ? 18 years of age at the time of enrollment;
3) Histologically confirmed diagnosis of MF or SS within 3 months of the Pre-treatment Visit;
a. For SS (defined as meeting T4 plus B2 criteria), where the biopsy of erythrodermic skin may only reveal suggestive but not diagnostic histopathologic features, the diagnosis may be based on either a node biopsy or fulfillment of B2 criteria including a clone in the blood that matches that of the skin.
4) Stage IB, II-A, II-B, III and IV;
5) Subjects who have progressed following at least one prior course of systemic therapy (e.g., interferon, denileukin diftitox, bexarotene, photopheresis, anti-neoplastic chemotherapy, etc.);
6) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score of ? 1 at study entry;
7) The subject has resolution of all clinically significant toxic effects of prior cancer therapy to Grade ? 1 by the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI-CTCAE, v.4.0) excluding the specifications required in 8, 9 and 10 below.
8) Adequate hematological function:
a. absolute neutrophil count (ANC) ? 1,500 cells/?L (? 1,500/mm3)
b. platelets ? 100,000 cells/?L; (? 100,000/mm3)
c. in subjects with known bone marrow involvement, ANC must be ? 1,000 cells/?L (? 1,000/mm3) and platelets ? 75,000 cells/?L. (? 75,000/mm3)
9) Adequate hepatic function:
a. bilirubin ? 1.5 times the specific institutional upper limit of normal (ULN), except for subjects with Gilbert?s syndrome;
b. aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) each ? 2.5 x ULN or ? 5.0 x ULN in the presence of known hepatic malignancy.
10) Adequate renal function:
a. serum creatinine ? 1.5 x ULN;
or
b. calculated creatinine clearance > 50 mL/min using the Cockcroft-Gault formula.
11) Subjects previously treated with anti-CD4 antibody or alemtuzumab are eligible provided their CD4+ cell counts are ? 200/mm3.
12) Subjects with MF and a known history of non-complicated staphylococcus infection/colonization are eligible provided they continue to receive stable doses of prophylactic antibiotics.
13) Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative pregnancy test within 7 days of receiving study medication.
14) WOCBP must agree to use effective contraception, defined as oral contraceptives, double barrier method (condom plus spermicide or diaphragm plus spermicide) or practice true abstinence from sexual intercourse (periodic abstinence, e.g., calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods and withdrawal are not acceptable methods of contraception) during the study and for 3 months after the last dose. WOCBP includes any female who has experienced menarche and who has not undergone successful surgical sterilization or is not postmenopausal (defined as amenorrhea
? 12 consecutive months);
15) Male subjects and their female partners of child bearing potential must be willing to use an appropriate method of contraception defined as oral contraceptives, double barrier method (condom plus spermicide or diaphragm plus spermicide) or practice true abstinence from sexual intercourse (periodic abstinence, e.g., calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods and withdrawal are not acceptable methods of contraception) during the study and for 3 months after the last dose. |
1) Firma y fecha voluntarias del consentimiento informado aprobado por el CEIC, de conformidad con las
normas administrativas y del centro. El consentimiento informado por escrito debe obtenerse antes de
realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
Edad y sexo
2) Varones y mujeres de ³ 18 años de edad en el momento de la inclusión;
Población diana
3) Diagnóstico de MF o SS en los 3 meses previo a la visita pretratamiento, confirmado por histología;
a. En el caso del SS (que debe cumplir los criterios T4 y B2) en los que la biopsia de la piel
eritrodérmica no permita hacer un diagnóstico histológico, pero lleve a pensar en dicho
diagnóstico, el diagnóstico deberá basarse en una biopsia ganglionar o en el cumplimiento de los
criterios B2, incluyendo un clon en la sangre que coincida con el de la piel;
4) Estadio IB, II-A, II-B, III y IV;
5) Pacientes con progresión de la enfermedad tras recibir al menos un ciclo previo de tratamiento
sistémico (p. ej., interferón, denileukina diftitox, bexaroteno, fotoféresis, quimioterapia antineoplásica,
etc.);
6) Puntuación del estado funcional del ECOG de ? 1 al entrar en el estudio;
7) El paciente ha superado todos los efectos tóxicos clínicamente significativos del tratamiento contra el
cáncer previo, que en la actualidad son de grado ? 1 según la versión 4.0 de los criterios terminológicos
comunes para acontecimientos adversos del National Cancer Institute (NCI-CTCAE, v.4.0), excepto en
los casos que se citan en los número 8, 9 y 10, más adelante.
8) Función hematológica suficiente:
a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1.500 células/ml (? 1.500/mm3);
b. plaquetas ³ 100 000 células/ml; (³ 100 000/mm3); y
c. en pacientes con afectación de la médula ósea, el RAN debe ser? 1000 células/ml (? 1000/mm3) y
las plaquetas ? 75 000 células/ml. (? 75 000/mm3).
9) Función hepática suficiente:
a. Bilirrubina ? 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) específico del centro, excepto
para pacientes con síndrome de Gilbert; y
b. aspartato transaminasa (ASAT) y alanina transaminasa (ALAT) ? 2,5 x LSN cada una, o ? 5,0 x
LSN en presencia de cáncer de hígado.
10) Función renal suficiente:
a. Creatinina sérica ?1,5 x LSN;
o
b. aclaramiento de creatinina calculado >50 ml/min, utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault.
11) Podrán participar pacientes tratados previamente con un anticuerpo anti-CD4 o con Alemtuzumab,
siempre que cuenten con > 200 células/mm3.
12) Podrán participar pacientes con MF y antecedentes de infección o colonización estafilocócica no
complicada, si siguen recibiendo dosis estables de antibióticos preventivos.
13) Las mujeres en edad fértil (MEF) deberán dar resultado negativo en una prueba de embarazo efectuada
en los 7 días previos a la administración del fármaco del estudio.
14) Las MEF deberán comprometerse a utilizar un anticonceptivo eficaz, que pueden ser anticonceptivos
orales, un método de doble barrera (preservativo con espermicida o diafragma con espermicida) o la
abstinencia real de relaciones sexuales (la abstinencia periódica, p. ej., los métodos del calendario, de la
ovulación, sintotérmico, de la postovulación y de la retirada no se aceptan como métodos
anticonceptivos) durante el estudio y hasta 3 meses después de recibir la última administración. Las
MEF son todas las mujeres que hayan pasado la menarquia, que no se hayan sometido a una
esterilización satisfactoria por métodos quirúrgico y que no estén en la menopausia (que se define por
amenorrea durante ?12 meses);
15) Los pacientes de sexo masculino y sus parejas de sexo femenino que sean MEF deberán estar
dispuestos a utilizar un anticonceptivo eficaz, que pueden ser anticonceptivos orales, un método de
doble barrera (preservativo con espermicida o diafragma con espermicida) o la abstinencia real de
relaciones sexuales (la abstinencia periódica, p. ej., los métodos del calendario, de la ovulación,
sintotérmico, de la postovulación y de la retirada no se aceptan como métodos anticonceptivos) durante
el estudio y hasta 3 meses después de recibir la última administración. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Large cell transformation of SS as well as transformed MF;
2) Have had a malignancy in the past two years. However, subjects with non-melanoma skin cancers, melanoma in situ, localized cancer of the prostate with current prostate-specific antigen of < 0.1 ?g/mL (< 1 ng/mL), treated thyroid cancer or cervical carcinoma in situ or ductal/lobular carcinoma in situ of the breast with in the past two years may enroll as long as there is no current evidence of disease.
3) Clinical evidence of central nervous system (CNS) metastasis.
4) Psychiatric illness, disability or social situation that would compromise the subject?s safety or ability to provide consent, or limit compliance with study requirements.
5) Significant uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to:
a. uncontrolled infection requiring antibiotics;
b. clinically significant cardiac disease (class III or IV of the New York Heart Association classification);
c. unstable angina pectoris;
d. angioplasty, stenting, or myocardial infarction within 6 months;
e. uncontrolled hypertension (systolic blood pressure (BP) > 160 mm Hg or diastolic BP
> 100 mm Hg, found on two consecutive measurements separated by a 1-week period) despite two anti-hypertensive medications;
f. clinically significant cardiac arrhythmia; or
g. uncontrolled diabetes.
6) Known or tests positive for human immunodeficiency virus, human T-cell leukemia virus, hepatitis B or hepatitis C.
7) Active herpes simplex or herpes zoster. Subjects on prophylaxis for herpes who started taking medication at least 30 days prior to study entry, and have no active signs of active infection, and whose last active infection was more than 6 months ago, may enter the study, and should continue to take the prescribed medication for the duration of the study.
8) Experienced allergic reactions to monoclonal antibodies or other therapeutic proteins.
9) Known active autoimmune disease will be excluded. (For example; Graves? disease; systemic lupus erythematosus; rheumatoid arthritis; Crohn?s disease; psoriasis).
10) Is pregnant (confirmed by beta human chorionic gonadotrophin [?-HCG]) or lactating.
11) Prior treatment with KW-0761.
12) Prior treatment with vorinostat.
13) Have had any therapy directed against the subject?s underlying cancer or any investigational medications within four weeks of randomization (skin directed treatments, including topicals and radiation within two weeks of randomization). However, subjects with rapidly progressive malignant disease may be enrolled prior to this period after discussion with the Medical Monitor.
14) Subjects on a stable dose of a low dose systemic corticosteroid (? 20 mg prednisone equivalent) for at least 4 weeks prior to study entry may continue use although the investigator should attempt to taper the use to the lowest dosage tolerable while on study. Initiation of treatment with systemic corticosteroids or increase in dose while on study is not permitted except to treat an infusion reaction. Subjects may receive intra-articular corticosteroid injections, intraocular corticosteriod drops, inhalation or nasal corticosteroids and replacement doses of systemic corticosteroids as needed.
15) Subjects on a stable dose of medium or low potency topical corticosteroids for at least 4 weeks prior to study entry may continue use at the same dose, although the investigator should attempt to taper the use to the lowest dosage tolerable while on study. Initiation of treatment with topical corticosteroids while on study is not permitted except to treat an acute rash.
16) History of allogeneic transplant.
17) Autologous hematopoietic stem cell transplant within 90 days of study entry.
18) Subjects on any immunomodulatory drug for concomitant or intercurrent conditions other than T-cell lymphoma or who have received any of these agents within 4 weeks of treatment, including but not limited to the following, will be excluded: low dose or oral methotrexate; azathioprine; intravenous
(iv) immunoglobulin; low dose or oral cyclophosphamide; cyclosporine; mycophenolate; infliximab;etanercept; leflunomide; adalimumab; lenalidomide; abatacept; rituximab; anakinra; interferon-?; IL-2 and natalizumab. |
1) Transformación del SS en linfoma de células grandes y MF transformada.
2) Haber presentado un trastorno maligno en los dos últimos años. No obstante, podrán participar los
pacientes con cánceres cutáneos distintos del melanoma, melanoma in situ, cáncer localizado en la
próstata con antígeno prostático específico de < 0,1 ?g/ml (< 1 ng/ml), cáncer de tiroides, carcinoma
cervical in situ o carcinoma de mama ductal/lobular tratados en los dos últimos años, si no presentan
indicios de enfermedad en la actualidad.
3) Demostración clínica de metástasis en el sistema nervioso central (SNC).
4) Enfermedad psiquiátrica, discapacidad o situación social que pueda comprometer la seguridad del
paciente o su capacidad de otorgar el consentimiento, o limitar el cumplimiento de los requisitos del
estudio.
5) Enfermedad intercurrente significativa no controlada, como (entre otras):
a. Infección no controlada que precisa antibióticos;
b. cardiopatía clínicamente significativa (clases III o IV de la clasificación de la New York Heart
Association);
c. angina de pecho inestable;
d. angioplastia, endoprótesis o infarto de miocardio en los 6 meses previos;
e. hipertensión no controlada (presión arterial sistólica (PAS) > 160 mm Hg o diastólica (PAD)
> 100 mm Hg en dos mediciones consecutivas con 1 semana de diferencia), a pesar de recibir dos
antihipertensivos;
f. arritmia cardíaca clínicamente significativa; o
g. diabetes no controlada.
6) Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, por el virus de la leucemia de células T humana
o por los virus de las hepatitis B o C, con o sin confirmación mediante la prueba correspondiente.
7) Infección activa por el virus del herpes simple o del herpes zóster. Podrán entrar en el estudio los
pacientes que estén recibiendo profilaxis del herpes si han empezado a recibirla al menos 30 días antes
de su entrada en el estudio y no presentan signos de infección activa, y quienes lleven más de 6 meses
sin infección activa; durante el estudio deberán seguir tomando la medicación que se les haya recetado.
8) Haber presentado reacciones alérgicas a los anticuerpos monoclonales o a otras proteínas terapéuticas.
9) No podrán participar quienes presenten enfermedades autoinmunitarias activas. (Por ejemplo:
enfermedad de Graves, lupus eritematosos sistémico, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn o
psoriasis).
10) Embarazo (confirmado mediante gonadotropina coriónica humana beta [?-HCG]) o lactancia.
Tratamientos o medicamentos prohibidos
11) Tratamiento previo con KW-0761.
12) Tratamiento previo con Vorinostat.
13) Haber recibido tratamiento contra el cáncer del paciente o cualquier fármaco en investigación en las 4
semanas previas a la randomización (tratamientos que actúan sobre la piel, como los que se administran
por vía tópica y la radiación en las dos semanas previas a la randomización). No obstante, los
pacientes con enfermedad maligna rápidamente progresiva se podrán incluir antes de este periodo,
comentándolo antes con el monitor médico.
14) Los pacientes que hayan recibido una dosis estable de una corticosteroide sistémico en dosis baja (? 20
mg de equivalente de prednisona) en las 4 semanas previas a la entrada en el estudio, como mínimo,
podrán seguir recibiéndola, aunque el investigador intentará reducir gradualmente la dosis hasta utilizar
la dosis más baja que tolere el paciente durante el estudio. No se podrá iniciar el tratamiento con
corticosteroides sistémicos ni aumentar su dosis durante el estudio, salvo para tratar una reacción a la
infusión (véase el apartado 5.2.1.5.1). Los pacientes podrán recibir inyecciones intrarticulares de
corticosteroides, colirios de corticosteroides, corticosteroides por vía inhalatoria o nasal y dosis de
sustitución de corticosteroides sistémicos, en función de sus necesidades.
15) Los pacientes que hayan recibido una dosis estable de una corticosteroide tópico de potencia media o
baja en las 4 semanas previas a la entrada en el estudio. No se podrá iniciar un tratamiento con corticosteroides por vía tópica
durante el estudio, salvo para tratar un exantema agudo.
16) Antecedentes de trasplante alogénico.
17) Autotrasplante de células madre hematopoyéticas en los 90 días previos a la entrada en el estudio.
18) No podrán participar los pacientes que reciban cualquier fármaco inmunomodulador para otros
trastornos concomitantes o intercurrentes distintos del linfoma de células T, o que hayan recibido
cualquiera de los siguientes fármacos en las 4 semanas previas al tratamiento,: metotrexato
azatioprina; inmunoglobulina por vía intravenosa (IV); ciclofosfamida en
dosis baja o por vía oral; ciclosporina; micofenolato; infliximab; etanercept; leflunomida; adalimumab;
lenalidomida; abatacept; rituximab; anakinra; interferón-?; IL-2 y natalizumab. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival. |
| supervivencia sin progresión. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Progression will be evaluated at days 26-28. |
| La progresión se evaluara los dias 26-28. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall response rate;
Skindex-29;
FACT-G;
EQ-5D-3L. |
Tasa de respuesta global;
Skindex-29;
FACT-G;
EQ-5D-3L. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Evaluated at days 26-28. |
| Evaluado los dias 26-28. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will continue until 255 total progression-free survival (PFS) events are observed or until a maximum of 24 months after the last randomized patient is dosed, whichever comes first. |
| El estudio continuará hasta que se observen 255 eventos de supervivencia sin progresión (PFS totales) o hasta un máximo de 24 meses después de que se dosifique al último paciente aleatorizado, lo que ocurra primero. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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