Clinical Trial Results:
Open-Label, Multi-Center, Randomized Study of Anti-CCR4 Monoclonal Antibody KW 0761 (mogamulizumab) Versus Vorinostat in Subjects with Previously Treated Cutaneous T-Cell Lymphoma (CTCL)
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Summary
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EudraCT number |
2012-004766-17 |
Trial protocol |
IT ES NL DK GB DE |
Global end of trial date |
17 Feb 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
04 Mar 2022
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First version publication date |
04 Mar 2022
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
0761-010
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01728805 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Kyowa Kirin Inc.
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Sponsor organisation address |
Kyowa Kirin, 212 Carnegie Center, suite 400, Princeton, United States, 08540
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Public contact |
Clinical Trial Information, Kyowa Kirin Inc., +1 6099191100, kkd.clintrial.82@kyowakirin.com
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Scientific contact |
Clinical Trial Information, Kyowa Kirin Inc., +1 6099191100, kkd.clintrial.82@kyowakirin.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
02 Mar 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
17 Mar 2017
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
17 Feb 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To compare the progression free survival of KW-0761 versus vorinostat for subjects with relapsed or refractory Cutaneous T-Cell Lymphoma (CTCL).
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Protection of trial subjects |
The study was conducted in accordance with the principles of the Declaration of Helsinki, the International Conference on Harmonization (ICH) consolidated guideline E6 - Good Clinical Practice (GCP) and any applicable national and local laws and regulations. Subjects were provided with written and oral information about the study (aims, methods, anticipated benefits, potential hazards and insurance arrangements). No procedures were conducted until informed consent was provided. The protocol included wording for the treatment of skin rash and hypersensitivity-like reactions (wording regarding premedication prior to KW-0761 infusion was also included in the protocol).
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
The comparator vorinostat (Zolinza) is approved in the USA, an ICH country, for the treatment of cutaneous manifestations in patients with cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) who have progressive, persistent or recurrent disease on or following two systemic therapies. | ||
Actual start date of recruitment |
28 Nov 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 201
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 47
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 4
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Worldwide total number of subjects |
372
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EEA total number of subjects |
136
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
188
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From 65 to 84 years |
167
|
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85 years and over |
17
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Recruitment
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Recruitment details |
Recruitment began in November 2012 and ended in December 2015. | |||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
All subjects were screened for eligibility to participate in the trial. Subjects that met all inclusion/exclusion criteria as per protocol were eligible for entry into the study. A total of 464 patients were screened across 66 sites, of which 372 were randomized at 61 sites. | |||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Randomized
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Mogamulizumab (KW-0761) | |||||||||||||||
Arm description |
anti-CCR4 monoclonal antibody KW-0761 (mogamulizumab) | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Mogamulizumab
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Investigational medicinal product code |
KW-0761
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Other name |
POTELIGEO®
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
1.0 mg/kg weekly x 4 in cycle 1 then every other week until progression
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Arm title
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Vorinostat | |||||||||||||||
Arm description |
Vorinostat | |||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Vorinostat
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
ZOLINZA®
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
vorinostat 400 mg once daily
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Period 2
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Period 2 title |
Crossover
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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Vorinostat Original then Crossover to mogamulizumab | |||||||||||||||
Arm description |
Subjects who were randomized to vorinostat could be crossed over to receive mogamulizumab upon disease progression (documented progression in any compartment per CTCL response criteria) and with permission from the Medical Monitor. | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Mogamulizumab
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Investigational medicinal product code |
KW-0761
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Other name |
POTELIGEO®
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
1.0 mg/kg weekly x 4 in cycle 1 then every other week until progression
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| Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: If a patient successfully completed one cycle of treatment, they are considered to have completed the period. All subjects who crossed over from vorinostat successfully completed one cycle, so they completed that period before joining the crossover period. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Mogamulizumab (KW-0761)
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Reporting group description |
anti-CCR4 monoclonal antibody KW-0761 (mogamulizumab) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Vorinostat
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Reporting group description |
Vorinostat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Mogamulizumab (KW-0761)
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Reporting group description |
anti-CCR4 monoclonal antibody KW-0761 (mogamulizumab) | ||
Reporting group title |
Vorinostat
|
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Reporting group description |
Vorinostat | ||
Reporting group title |
Vorinostat Original then Crossover to mogamulizumab
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Reporting group description |
Subjects who were randomized to vorinostat could be crossed over to receive mogamulizumab upon disease progression (documented progression in any compartment per CTCL response criteria) and with permission from the Medical Monitor. | ||
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End point title |
Progression Free Survival | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Progression was defined as follows, based on Olsen (2011):
- Lymph nodes: ≥ 50% increase in SPD from baseline of lymph nodes, any new node > 1.5 cm in the long axis or > 1 cm in the short axis if 1-1.5 cm in the long axis that is proven to be N3 histologically, or > 50% increase from nadir in SPD of lymph nodes in those with PR
- Skin: ≥ 25% increase in skin disease from baseline, new tumors (T3) in patients with T1, T2 or T4 only skin disease, or in those with CR or PR, increase of skin score of greater than the sum of nadir plus 50% baseline score
- Blood: B0 to B2, > 50% increase from baseline and at least 5,000 neoplastic cells/μL36, or > 50% increase from nadir and at least 5,000 neoplastic cells/μL
- Viscera: > 50% increase in size (SPD) of any organs involved at baseline, new organ involvement, or > 50% increase from nadir in the size (SPD) of any previous organ involvement in those with PR
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From date of randomization at every visit until the date of first documented progression or date of death from any cause, whichever came first, assessed up to 36 months
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Statistical analysis title |
Mogamulizumab vs vorinostat | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Mogamulizumab (KW-0761) v Vorinostat
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Number of subjects included in analysis |
372
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
- | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
- | |||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Overall Response Rate - All Subjects | ||||||||||||
End point description |
The ORR was defined as the count of subjects who had a confirmed CR or PR, defined as documented CR or PR per Global Composite Response Score that was confirmed by a subsequent observation at least 4 weeks later. Overall Response Rate was determined based on the response in all compartments affected at baseline (lymph nodes, skin, peripheral blood, and viscera), referencing Olsen, 2011 as follows: Complete Response (CR) = complete disappearance of all clinical evidence of disease; Partial Response (PR) = regression of measurable disease; Stable Disease (SD) = failure to attain CR, PR, or PD; Progressive Disease (PD) = PD in any compartment; Relapse = recurrence of disease in prior CR in any compartment.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
at the end of cycle 1 (26-28 days), and then every other cycle in Year 1 (cycle 3, 5, 7, 9, 11, 13), and every 16 weeks (cycle 17, 21, etc.) in Year 2 and beyond until progression.
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|
|||||||||||||
| Notes [1] - Intent-to-treat set: All patients randomized to treatment arm [2] - Intent-to-treat set: All patients randomized to treatment arm |
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Statistical analysis title |
Treatment Comparison (mogamulizumab vs placebo) | ||||||||||||
Comparison groups |
Mogamulizumab (KW-0761) v Vorinostat
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Number of subjects included in analysis |
372
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
12.8 | ||||||||||||
upper limit |
33.1 | ||||||||||||
|
||||||||||||||||
End point title |
Quality of Life (QoL) Assessment - Skindex-29 Symptoms Scale Score | |||||||||||||||
End point description |
Skindex-29 rates 29 items assessing 3 domains (emotions, symptoms, & functioning) on a linear scale from 0 (never) to all the time (100). Higher scores = higher impact of skin disease.
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End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
Cycle 1, 3, and 5 (6 months)
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|||||||||||||||
|
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| Notes [3] - Number of subjects with values at baseline & specified post-baseline timepoints. [4] - Number of subjects with values at baseline & specified post-baseline timepoints. |
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Statistical analysis title |
Treatment Comparison (mogamulizumab vs vorinostat) | |||||||||||||||
Comparison groups |
Mogamulizumab (KW-0761) v Vorinostat
|
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Number of subjects included in analysis |
333
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority [5] | |||||||||||||||
P-value |
= 0.0002 [6] | |||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | |||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | |||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
-10.14 | |||||||||||||||
upper limit |
-3.19 | |||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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| Notes [5] - LS mean, SE, 95% CI and P-value are from MMRM with treatment, disease type, disease stage, and region as fixed effects and baseline score as a covariate. Adjusted P-value is calculated using Sidak method for the overall difference across time points through 6-month assessment (including End of Cycles 1, 3, and 5 time points only). [6] - adjusted P-value 0.0008 |
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End point title |
Quality of Life (QoL) Assessment - FACT-G Scale Score | |||||||||||||||
End point description |
FACT-G rates 27 items in 4 domains (physical well-being, social/family well-being, emotional well-being, functional well-being) on a 5-point scale from 0 (not at all) to 4 (very much). Higher scores = better QoL.
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End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
Cycle 1, 3, and 5 (6 months)
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| Notes [7] - Number of subjects with values at baseline & specified post-baseline timepoints. [8] - Number of subjects with values at baseline & specified post-baseline timepoints. |
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Statistical analysis title |
Treatment Comparison (mogamulizumab vs vorinostat) | |||||||||||||||
Comparison groups |
Mogamulizumab (KW-0761) v Vorinostat
|
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Number of subjects included in analysis |
344
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [9] | |||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [10] | |||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | |||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | |||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
4.39 | |||||||||||||||
upper limit |
9.54 | |||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
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| Notes [9] - LS mean, SE, 95% CI and P-value are from MMRM with treatment, disease type, disease stage, and region as fixed effects and baseline score as a covariate. Adjusted P-value is calculated using Sidak method for the overall difference across time points through 6-month assessment (including End of Cycles 1, 3, and 5 time points only) [10] - Adjusted P-value < 0.0001 |
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End point title |
Quality of Life (QoL) Assessment - Eq-5D-3L Scale Score | |||||||||||||||
End point description |
EuroQoL lvl 3 (Eq-5D-3L) rates mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort and anxiety/depression on 3 levels - no problems, some problems, extreme problems. Score is calculated using a set of item weights to derive a single score ranging from -0.109 to 1, with 1 representing full health.
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End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
Cycle 1, 3, and 5
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| Notes [11] - number of subjects with values at baseline and the specified post-baseline timepoints. [12] - number of subjects with values at baseline and the specified post-baseline timepoints. |
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Statistical analysis title |
Treatment Comparison (mogamulizumab vs vorinostat) | |||||||||||||||
Comparison groups |
Mogamulizumab (KW-0761) v Vorinostat
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
343
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority [13] | |||||||||||||||
P-value |
= 0.021 [14] | |||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | |||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | |||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.005 | |||||||||||||||
upper limit |
0.064 | |||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
|||||||||||||||
| Notes [13] - LS mean, SE, 95% CI and P-value are from MMRM with treatment, disease type, disease stage, and region as fixed effects and baseline score as a covariate. Adjusted P-value is calculated using Sidak method for the overall difference across time points through 6-month assessment (including End of Cycles 1, 3, and 5 time points only). [14] - Adjusted P-value 0.0814 |
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End point title |
Overall Response Rate - Mycosis Fungoides Patients | |||||||||
End point description |
The ORR was defined as the count of subjects who had a confirmed CR or PR, defined as documented CR or PR per Global Composite Response Score that was confirmed by a subsequent observation at least 4 weeks later. Overall Response Rate was determined based on the response in all compartments (lymph nodes, skin, peripheral blood, and viscera), referencing Olsen, 2011 as follows: Complete Response (CR) = complete disappearance of all clinical evidence of disease; Partial Response (PR) = regression of measurable disease; Stable Disease (SD) = failure to attain CR, PR, or PD; Progressive Disease (PD) = PD in any compartment; Relapse = recurrence of disease in prior CR in any compartment.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
at the end of cycle 1 (26-28 days), and then every other cycle in Year 1 (cycle 3, 5, 7, 9, 11, 13), and every 16 weeks (cycle 17, 21, etc.) in Year 2 and beyond until progression.
|
|||||||||
|
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Statistical analysis title |
Treatment Comparison (mogamulizumab vs vorinostat) | |||||||||
Comparison groups |
Mogamulizumab (KW-0761) v Vorinostat
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
204
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.0042 | |||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | |||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.1 | |||||||||
upper limit |
27.4 | |||||||||
|
||||||||||
End point title |
Overall Response Rate - Sezary Syndrome Patients | |||||||||
End point description |
The ORR was defined as the count of subjects who had a confirmed CR or PR, defined as documented CR or PR per Global Composite Response Score that was confirmed by a subsequent observation at least 4 weeks later. Overall Response Rate was determined based on the response in all compartments (lymph nodes, skin, peripheral blood, and viscera), referencing Olsen, 2011 as follows: Complete Response (CR) = complete disappearance of all clinical evidence of disease; Partial Response (PR) = regression of measurable disease; Stable Disease (SD) = failure to attain CR, PR, or PD; Progressive Disease (PD) = PD in any compartment; Relapse = recurrence of disease in prior CR in any compartment.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
at the end of cycle 1 (26-28 days), and then every other cycle in Year 1 (cycle 3, 5, 7, 9, 11, 13), and every 16 weeks (cycle 17, 21, etc.) in Year 2 and beyond until progression.
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Treatment Comparison (mogamulizumab vs vorinostat) | |||||||||
Comparison groups |
Mogamulizumab (KW-0761) v Vorinostat
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
168
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
< 0.0001 | |||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | |||||||||
Parameter type |
Risk difference (RD) | |||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
19.9 | |||||||||
upper limit |
48.4 | |||||||||
|
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All subjects were assessed regularly for potential occurrence of adverse events from the time of signing the informed consent until 90 days after the last dose or initiation of alternative therapy
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Adverse event reporting additional description |
The following tables are based on all subjects who received at least 1 partial dose of the assigned study agent. 2 subjects randomized to KW0761 arm withdrew consent prior to receiving 1st dose, bringing # from 186 to 184. 3 subjects crossed over from vorinostat to KW0761 but discontinued before receiving drug, bringing # from 138 to 135.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20
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Reporting groups
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Reporting group title |
Mogamulizumab (KW-0761)
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Reporting group description |
Subjects randomized to this group received anti-CCR4 monoclonal antibody KW-0761 (mogamulizumab) 1.0 mg/kg weekly x 4 in cycle 1 then every other week until progression | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Vorinostat
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Reporting group description |
Subjects randomized to this group received vorinostat 400 mg once daily | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Vorinostat Original then Crossover to mogamulizumab
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Reporting group description |
Subjects who were randomized to vorinostat could be crossed over to receive mogamulizumab upon disease progression and with permission from the Medical Monitor. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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09 Jul 2012 |
To incorporate changes requested by the FDA on 02Jul2012.
- deleted Table 3 Study Procedures: KW-0761 Monthly Maintenance Schedule
- revised Section 5.2.1.3 Duration of Treatment to specify same follow up period for both treatment arms
- added wording to Section 5.2.1.5.1 Treatment of Hypersensitivity-Like Reactions to ensure patient safety
- revised Section 5.2.2.3 Duration of Treatment to specify same follow up period for both treatment arms
- added Section 7.1.2 Preparation of Dose
- revised Section 9.3 Analyses of Efficacy Data to further specify follow up period for survival |
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19 Feb 2013 |
- To clarify the time points for the collection of adverse events, T-cell counts, and samples for thyroid function tests
- to clarify that vorinostat is not currently approved by the European Medicines Agency for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma and would be considered an investigational medicinal product within Europe, include a summary of clinical efficacy and safety for KW-0761 based on Edition 8 of the Investigator’s Brochure, provide the rationale to allow subjects to continue in treatment as the time required to demonstrate a response to immune-based therapies may be more prolonged
- Visual Analog Scale (i.e., a continuous scale), has been replaced by the Likert scale (i.e., a numbered scale) for the assessment of pruritis
- order of secondary objectives has been modified to reflect the importance of quality of life data and to specify the exploratory objectives of overall survival and KW 0761 exposure-response relationships
- Modify the Inclusion/Exclusion Criteria, based primarily on Investigator feedback
- Add sites in Europe to facilitate accrual
- Specify the permissible dosing interval for KW-0761 administration during the first treatment cycle
- Allow subjects with progressive disease in one disease compartment to continue to be treated on study, after consultation with Medical Monitor, for a period of up to 8 weeks
- Collect serum samples for analysis of anti-KW-0761 antibodies in subjects who experience an infusion reaction and to clarify infusion duration
- Clarify that body weight changes of ≥ 10%, relative to Day 1, requires dose adjustment
- Lengthen the Screening period to better reflect the time required to obtain the results prior to Day 1
- Implement changes in the statistical analysis to improve the probability of success for achieving the primary objective
- A Data Safety Monitoring Board has been added to oversee subject safety in the trial
- administrative/personnel changes
- typographical/grammatical changes |
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03 Apr 2013 |
- To prevent a subject from being removed from the study prematurely when the definition of PD or relapse is met but the clinical impression is questionable, in accordance with published international response criteria.10 In this case, after consultation with Medical Monitor, the investigator may continue to treat a subject for at least 4 weeks. Subjects in frank or obvious PD in any compartment should be discontinued from protocol therapy
- To update the definition of disease progression in the subset of patients where the clinical impression is questionable
- To update the response criteria based on the current international response criteria in Mycosis Fungoides and Sézary Syndrome
- administrative/personnel changes
- typographical corrections |
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14 Nov 2013 |
- To describe the treatment options that are available for patients in Japan
- To allow Japanese subjects who are at least 20 years of age to participate in this study
- To clarify that a skin biopsy must be performed on site, if necessary, to provide a histologically confirmed diagnosis of MF or SS within 3 months of the Pretreatment Visit in order to meet the study entry criterion
- To modify the definition of postmenopausal female to conform with the International Conference on Harmonisation’s “Guidance for Industry M3(R2)"
- To correct the maximum prostate specific antigen level permitted in subjects with localized cancer of the prostate
- To allow patients with limited prior exposure to vorinostat to be permitted to participate in this study, after discussion with the Medical Monitor
- To consider allowing subjects treated with vorinostat who have rapidly progressive malignant disease to cross over to treatment with KW-0761 prior to 8 weeks, with the approval of the Medical Monitor or designee
- To permit the administration of the influenza vaccine
- To specify that treatment with KW-0761 will be stopped if the subject experiences an infusion-related reaction with a severity of ≥ Grade 2 upon re-challenge or true hypersensitivity
- To clarify the criteria for determining response in the lymph nodes
- 4 additional serum samples will be drawn between 6 and 8 hours, and at 6-8, 24, 48, and 96 hours after the first infusion on Day 1/Cycle 1 in ~10 subjects
- To provide the region-specific study drug packaging and labelling for Japan
- To provide a description of the vorinostat capsules supplied by the Sponsor
- To remove the fixed time point assessments (every 6 months) summaries for the key secondary endpoints |
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05 Mar 2014 |
- To provide updated safety information for KW-0761 based on IB 10
- To clarify which subjects require an additional biopsy for diagnosis within 3 months of the Pre-treatment Visit
- To clarify that both relapsed and refractory patients are eligible to participate and that patients whose prior therapy includes only psoralen plus ultraviolet light therapy (PUVA) are not eligible
- Add up to 10 sites in Australia
- To allow subjects with rapid disease progression to crossover to treatment with KW 0761 prior to the 2-week washout period
- To record medication taken during follow-up if used to treat an AE
- To recommend premedication with acetaminophen or paracetamol orally and diphenhydramine 50 mg iv (or equivalent anti-histamine) for all subjects before the first KW-0761 infusion
- To specify that any subject who experiences a Grade 4 infusion reaction is to be discontinued
- To specify that subjects who require systemic steroid therapy to treat a severe skin rash should be discontinued
- To specify that partial thromboplastin time or activated partial thromboplastin time testing may be performed
- To clarify that the determination of KW-0761 concentration is part of the assessment of immunogenicity
- To reduce the frequency of CT scans from every 8 weeks to every 16 weeks after the first year of treatment
- To add an additional skin biopsy for the determination of CCR4 expression for subjects assigned to vorinostat who cross over to treatment with KW-0761
- To specify that paraffin blocks or fresh tissue samples are preferred for determination of CCR4 expression
- To clarify that the optional skin biopsies will be submitted for pathology to the study site’s local lab
- an additional 4 PK samples will be collected after the first dose at selected sites, and subjects who crossover to KW-0761 will also undergo the collection of serum samples |
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06 Mar 2015 |
- To change the medical monitor for European study sites and add the Medical Monitor for Australia
- To update the approval status of mogamulizumab in Japan
- To allow subjects who develop large cell transformation while on vorinostat to cross over to KW-0761
- To clarify the criteria for continuation of treatment in cases where the PD or relapse criteria is met but the clinical impression is questionable
- To clarify that subjects in either treatment arm should not receive live or live attenuated vaccines due to the potential for immunosupression
- To harmonize the criteria for removal from the study with the criteria for discontinuation
- To clarify that the baseline measurements for cross-over subjects are those documented closest to and before the first KW-0761 infusion
- To clarify that subjects who have an equivocal increase in mSWAT score may remain on treatment until subsequent measurement to confirm progression or relapse
- To clarify the size criteria for assessing nodes as sites of disease
- To clarify inconsistencies in response categories
- To specify that if PD leading to discontinuation is documented, the overall global response should be completed at that time
- To make the follow-up for subjects achieving a complete response consistent with the frequency of CT scans
- To clarify that Packaging Coordinators, Inc. will distribute the study drug to the pharmacies at the study sites in Australia
- To update the publication policy
- To correct typographical errors and inconsistencies between sections of the protocol
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09 Mar 2016 |
- The text in Section 4.2 has been modified to indicate that the primary analysis will be conducted when 255 total progression-free survival (PFS) events have been observed or at 24 months after the last randomized subject’s first dose, whichever comes first
- The description of planned exposure-response analyses were updated to reflect the current plan
- Consistent with the modified ISCL/EORTC response criteria in MF/SS (Olsen, 2011), additional details were added to Appendix 1 regarding T4 definition for SS subjects and the interpretation of flow cytometry results
- For consistency, references to “24 months after the last subject is dosed” have been clarified to indicate 24 months after the last randomized subject’s first dose
- To clarify footnotes in the Study Procedures tables relating to follow-up for disease progression and survival status after discontinuation of treatment; tables were updated to clarify that subject discontinuation may occur at any time (not necessarily associated with a specific study visit)
- To clarify that skin rash should only be reported as an AE/SAE if initial workup indicates that it is not lymphoma
- To clarify the timing of global composite response assessments during the first year of treatment and thereafter
- Several footnotes were modified to be consistent with the the modified ISCL/EORTC response criteria in MF/SS (Olsen, 2011)
- The procedures for independent review of progression (Section 7.2.4.1) were clarified
- To clarify that crossover subjects are eligible to have additional blood samples drawn for pharmacokinetic analysis after receiving their first dose of KW-0761
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20 Jan 2017 |
- a note was added to Section 3.2 (Inclusion Criteria) to specify that for subjects ongoing as of this amendment, women of child-bearing potential (and male subjects and their female partners of child bearing potential) should use effective methods of contraception for 6 months after the last dose of KW-0761
- Section 5.5 (Criteria for Removal from Study) was updated to specify that pregnancies occurring up to 6 months after the last dose of study medication must be reported to the Sponsor
- Section 7 (Study Measurements) was updated to specify that pathology reports relevant to confirmation of the diagnosis of CTCL (mycosis fungoides or Sezary syndrome) for all enrolled subjects should be provided to the Sponsor
- Section 7.5 (Follow-up) was updated to include reporting of transplant information including associated AE/SAEs and concomitant medications for any subjects who undergo HSCT after receiving KW 0761
- It is anticipated that some subjects will be continuing to receive study treatment at the time of the primary efficacy analysis. A new section (Section 7.7) was added to the protocol to allow for these subjects to continue study treatment and, pending notification by the Sponsor, to be followed according to institutional standard of care for subsequent assessments of treatment efficacy.
- Adverse Event Contacts: Change in personnel and contact information noted
- Company name change |
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20 Apr 2018 |
In order to provide clarification as to the management of Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN), the following statement has been added to Section 5.2.1.8 and referenced in Section 5.5:
- Patients should be closely monitored for symptoms or signs that suggest SJS or TEN. If they occur, mogamulizumab should be interrupted and treatment should not restart unless SJS or TEN is ruled out and cutaneous reaction has resolved to Grade 1 or less.
Additional changes to the protocol have been made as follows:
- Change in personnel and contact information noted.
- Company address change.
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31 May 2018 |
A new section (Section 7.8) was added to the protocol to specify procedures to be followed for subjects who are ongoing in the study at the time of initial marketing authorization. These procedures should be implemented upon notification by the Sponsor.
- For subjects who are continuing to receive KW-0761, the Sponsor will continue to supply study drug until KW-0761 becomes commercially available (reimbursable) in the country/region of the study site or until KW-0761 is not approved for marketing for the indication and regimen under study in the country/region of the study site.
- For all ongoing subjects, i.e., subjects who are continuing to receive KW-0761 or who are in safety or survival follow-up at the time of initial marketing authorization, changes in study procedures and data collection are described.
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
