| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with advanced Melanoma |
| Pacientes con melanoma avanzado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the overall survival (OS) in patients with advanced MEL receiving either MK-3475 or IPI. |
| Evaluar la supervivencia global (SG) en pacientes con melanoma avanzado tratados con MK 3475 o IPI |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate safety, tolerability and adverse experience profile of MK-3475 versus IPI.
To evaluate the progression-free-survival (PFS) in patients with advanced MEL receiving either MK-3475 or IPI.
To evaluate the overall response rate (ORR) in patients with advanced MEL receiving either MK-3475 or IPI.
To evaluate OS, PFS and ORR in a subgroup of patients with high PD-L1 expression level receiving either MK-3475 or IPI.
To further characterize the pharmacokinetics of MK-3475 |
Evaluar la seguridad, la tolerabilidad y el perfil de acontecimientos adversos de MK 3475 en comparación con IPI.
Evaluar la supervivencia sin progresión (SSP) en pacientes con melanoma avanzado tratados con MK 3475 o IPI.
Evaluar la tasa de respuesta global (TRG) en pacientes con melanoma avanzado tratados con MK 3475 o IPI.
Evaluar la SG, la SSP y la TRG en un subgrupo de pacientes con un nivel de expresión elevado de L1 PD tratados con MK 3475 o IPI.
Caracterizar más a fondo la farmacocinética de MK 3475 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patient must have a histologically confirmed diagnosis of unresectable stage III or metastatic MEL not amenable to local therapyPatient may not have a diagnosis of uveal or ocular melanoma.
Patients who have not received prior systemic treatment (excluding adjuvant or neoadjuvant therapy) for MEL (first line) or who have received prior systemic treatment (excluding adjuvant or neoadjuvant therapy) for MEL (second line) are both eligible. However, the enrollment of either first line or second line patients will be limited to approximately 288 patients. After this limit is reached for either of the group, only patients from the other group will be enrolled
2) Patient is male or female and > or = to 16 years of age on day of signing informed consent, either by the patient or a parent or legal guardian.
3) Patient must have a performance status of 0 or 1 on the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale (Appendix 6.4).
4) Patient must have adequate organ function as indicated by the following laboratory values.
System Laboratory Value
Hematological
Absolute neutrophil count (ANC) > or = to 1,500 /mcL
Platelets > or = to 100,000 / mcL
Hemoglobin > or = to 9 g/dL or > = to 5.6 mmol/Ll
Renal
Serum creatinine < or = to 1.5 X upper limit of normal (ULN)
Hepatic
Serum total bilirubin < or = to 1.5 X ULN OR
Direct bilirubin ? ULN for patients with total bilirubin levels > 1.5 ULN
AST (SGOT) and ALT (SGPT) < or = to 2.5 X ULN OR
< or = to 5 X ULN for patients with liver metastases
Coagulation
International Normalized Ratio (INR) or Prothrombin Time (PT)
Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) < or = to 1.5 X ULN unless patient is receiving anticoagulant therapy
as long as PT or PTT is within therapeutic range of intended use of anticoagulants
< or = to 1.5 X ULN unless patient is receiving anticoagulant therapy
as long as PT or PTT is within therapeutic range of intended use of anticoagulants
5) Patient has agreed to submit a tumor tissue sample (can be an archived tissue sample or; a new biopsy of tumor that can be biopsied based on investigator's assessment) for biomarker analysis. Tissue obtained for the biopsy must not be previously irradiated.
6) Female patient of childbearing potential has a negative urine or serum pregnancy test. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required. The serum pregnancy test must be negative for the patient to be eligible.
7) Female patients enrolled in the study, who are not free from menses for >2 years, post hysterectomy / oophorectomy, or surgically sterilized, must be willing to use either 2 adequate barrier methods or a barrier method plus a hormonal method of contraception to prevent pregnancy or to abstain from heterosexual activity throughout the study, starting with Visit 1 through 90 days after the last dose of study therapy. Approved contraceptive methods include for example; intra uterine device, diaphragm with spermicide, cervical cap with spermicide, male condoms, female condoms with spermicide, or oral contraceptives. Spermicides alone are not an acceptable method of contraception.
Male patients must agree to use an adequate method of contraception starting with the first dose of study drug through 90 days after the last dose of study therapy.
8) The subject may also provide consent for Future Biomedical Research. However, the subject may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research |
El paciente debe tener un diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma irresecable en estadio III o melanoma metastásico no susceptible de tratamiento local.
El paciente no puede tener un diagnóstico de melanoma uveal u ocular.
Son elegibles tanto los pacientes que no han recibido un tratamiento sistémico previo (excepto tratamiento adyuvante o neoadyuvante) para el melanoma (primera línea) como los que han recibido un tratamiento sistémico previo (excepto tratamiento adyuvante o neoadyuvante) para el melanoma (segunda línea). No obstante, el reclutamiento de pacientes en primera línea o en segunda línea estará limitado a aproximadamente 288 pacientes. Una vez alcanzado ese límite en cualquiera de los 2 grupos, sólo se reclutará a pacientes para el otro grupo.
2) Paciente varón o mujer, > ó = a 16 años en la fecha de firma del consentimiento informado por el propio paciente o por su padre o representante legal.
3) El paciente presenta un estado funcional de 0 a 1 en la escala funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (apéndice 6.4).
4) El paciente presenta una función orgánica adecuada, indicada por los siguientes valores analíticos:
Hematológico
Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > ó = a 1.500 /mcl
Plaquetas > ó = a 100.000 /mcl
Hemoglobina > ó = a 9 g/dl o > ó = a 5,6 mmol/l
Renal
Creatinina sérica < ó = a 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN)
Hepático
Bilirrubina sérica total < ó = a 1,5 x LSN O
Bilirrubina directa < ó = a LSN en pacientes con bilirrubina total > 1,5 x LSN
AST (SGOT) y ALT (SGPT) < ó = a 2,5 x LSN O
< ó = a 5 x LSN en pacientes con metástasis hepática
Coagulación
Cociente internacional normalizado (CIN) o tiempo de protrombina (TP)
Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) < ó = a 1,5 x LSN a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante
y siempre que el TP o TTP estén dentro de los límites terapéuticos del uso previsto de los anticoagulantes
< ó = a 1,5 x LSN a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante y siempre que el TP o TTP estén dentro de los límites terapéuticos del uso previsto de los anticoagulantes
5) El paciente accede a aportar una muestra de tejido tumoral (puede ser una muestra de tejido archivada o una nueva biopsia del tumor que podrá obtenerse en base a la evaluación del investigador) para análisis de biomarcadores. En el tejido obtenido para la biopsia no podrá haber sido irradiado previamente.
6) Las pacientes con capacidad reproductiva deberán tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina o en suero. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse como negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero. El resultado de esta última deberá ser negativo para que la paciente pueda participar.
7) Las pacientes que participen en el estudio y que no lleven más de dos años sin menstruación ni se hayan sometido a histerectomía u ovariectomía, o a esterilización quirúrgica, deberán estar dispuestas a utilizar dos métodos anticonceptivos de barrera adecuados, o uno de barrera más otro hormonal, para evitar el embarazo o a no tener actividad heterosexual a lo largo del estudio, a partir de la visita 1 y hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Son métodos anticonceptivos adecuados, por ejemplo, el dispositivo intrauterino, el diafragma con espermicida, el capuchón cervical con espermicida, los preservativos masculinos, el preservativo femenino con espermicida o los anticonceptivos orales. Los espermicidas solos no son un método anticonceptivo aceptable.
Los varones deberán aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado desde la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 90 días después de la última.
8) El paciente también podrá otorgar su consentimiento para participar en la investigación biomédica futura. No obstante, podrá participar en el ensayo principal sin necesidad de participar en la investigación biomédica futura. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patient had prior treatment with IPI or other anti-CTLA-4 agent, any anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti- PD-L2 agent.
2 Patient who has had chemotherapy, radioactive, or biological cancer therapy within four weeks prior to the first dose of study drug, or who has not recovered to CTCAE Grade 1 or better from the AEs due to cancer therapeutics administered more than four weeks earlier.
3 Patient is currently participating or has participated in a study of an investigational agent or using an investigational device within 30 days of the first dose of study drug.
4 Patient is expected to require any other form of systemic or localized antineoplastic therapy while on study.
5 Patient is on any systemic steroid therapy within one week before the planned date for first dose of randomized treatment or on any other form of immunosuppressive medication.
6 Patient has a history of a malignancy (other than the disease under treatment in the study) within 5 years prior to first study drug administration. This should exclude adequately treated Stage 1 or Stage 2 basal/squamous cell carcinoma of the skin, carcinoma in situ of the cervix or breast, or other in situ cancers. Shorter intervals can be considered after discussion with Sponsor.
Patient has known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Patients with previously treated brain metastases may participate provided they are stable (without evidence of progression by MRI for at least four weeks prior to the first dose of study drug), have no evidence of new or enlarging brain metastases and are off systemic steroids for at least two weeks.
8 Patient previously had a severe hypersensitivity reaction to treatment with another mAb.
9 Patient has an active autoimmune disease or a documented history of autoimmune disease or syndrome that requires systemic steroids or immunosuppressive agents. Patients with vitiligo or resolved childhood asthma/atopy would be an exception to this rule. Patients that require intermittent use of bronchodilators or local steroid injections would not be excluded from the study. Patients with hypothyroidism stable on hormone replacement will not be excluded from the study.
10 Patient has an active infection requiring systemic therapy.
11 Patient has known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 antibodies).
12 Patient has a known history of or is positive for Hepatitis B (HBsAg reactive) or Hepatitis C (HCV RNA [qualitative] is detected).
13 Patient has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the patient?s participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the patient to participate, in the opinion of the treating Investigator.
14 Patient has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial.
15 Patient is, at the time of signing informed consent, a regular user (including ?recreational use?) of any illicit drugs or had a recent history (within the last year) of substance abuse (including alcohol).
16 Patient is pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study. |
Los pacientes que cumplan cualquiera de los criterios siguientes no podrán participar en este estudio:
1 El paciente ha recibido un tratamiento previo con IPI u otro fármaco anti CTLA 4, anti PD 1, anti PD L1 o anti PD L2.
2 El paciente ha recibido tratamiento antineoplásico con quimioterapia, radioterapia o biofármacos en las cuatro semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o no se ha recuperado de los AA debidos al tratamiento antineoplásico administrado más de cuatro semanas antes hasta un grado 1 o menor según los CTCAE.
3 El paciente está participando o ha participado en un estudio con un fármaco experimental o un dispositivo en investigación en los 30 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
4 Está previsto que el paciente necesite una segunda modalidad de tratamiento antineoplásico local o sistémico durante el estudio.
5 El paciente ha recibido un tratamiento con esteroides sistémicos en la semana previa a la fecha prevista de la primera dosis del tratamiento aleatorizado o con cualquier otro tipo de fármaco inmunosupresor.
6 El paciente tiene antecedentes de un tumor maligno (distinto de la enfermedad en tratamiento en el estudio) durante los 5 años previos a la primera administración del fármaco del estudio, excluyendo el carcinoma basocelular/epidermoide en estadío 1 o 2, el carcinoma de piel, el carcinoma in situ de cuello uterino o de mama u otros cánceres in situ adecuadamente tratados. Podrán considerarse plazos más cortos tras consultarlo con el promotor.
7 El paciente tiene metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC) o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas con anterioridad pueden participar siempre que estén estables (sin signos de progresión en la resonancia magnética [RM] durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio), no presenten signos de metástasis cerebrales nuevas o crecientes y estén sin tratamiento con corticoesteroides sistémicos durante al menos dos semanas.
8 El paciente tiene antecedentes de reacción grave de hipersensibilidad al tratamiento con otro AcM.
9 El paciente tiene una enfermedad autoinmunitaria activa o antecedentes documentados de enfermedad o síndrome autoinmunitario que precise tratamiento con esteroides sistémicos o inmunosupresores. Son excepciones a esta regla los pacientes con vitíligo o con asma o atopia infantil resueltas. No se excluirá del estudio a los que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de corticoesteroides. No se excluirá del estudio a los pacientes con hipotiroidismo estable con tratamiento de reposición hormonal.
10 El paciente presenta una infección activa que requiere tratamiento sistémico.
11 El paciente tiene antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH 1 o 2).
12 El paciente tiene antecedentes conocidos o es seropositivo para la hepatitis B (reactividad para el AgHBs) o la hepatitis C (se detecta ARN del VHC [cualitativo] ).
13 El paciente tiene antecedentes o datos actuales de cualquier trastorno, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador, pueda confundir los resultados del estudio, afectar a la participación durante todo el estudio o hacer que la participación no sea lo más conveniente para el paciente.
14 El paciente tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias que podría interferir en la colaboración con los requisitos del ensayo.
15 En el momento de firmar el consentimiento informado, el paciente consume de forma habitual (incluido el ?consumo recreativo?) drogas ilegales o tiene antecedentes recientes (en el último año) de drogadicción (incluido el alcoholismo).
16 Embarazo o lactancia, o previsión de concebir o engendrar hijos durante la duración prevista del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is overall survival (OS) (i.e., the time from randomization to death due to any cause). The secondary endpoints include progression-free-survival (PFS) (i.e., time from randomization to documented progressive disease or death due to any cause, whichever occurs first), and overall response rate (ORR). |
| El criterio de valoración principal de la eficacia es la supervivencia global (SG) (es decir, el tiempo desde la aleatorización hasta el fallecimiento por cualquier causa). Los criterios de valoración secundarios son la supervivencia sin progresión (SSP) (es decir, el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión documentada de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes) y la tasa de respuesta global (TRG) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Interim analysis 1, 2 and final analysis |
| Análisis intermedio 1, 2 y análisis final |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall response rate (ORR) and Progression free survival (PFS) |
| Tasa de respuesta global(TRG)y Supervivencia sin progresión (SSP) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Interim analysis 2 |
| Análisis intermedio 2. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Israel |
| Mexico |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV after reaching primary endpoint |
| LPLV tras alcanzar la variable principal |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 33 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 33 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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