Clinical Trial Results:
A Multicenter, Randomized, Controlled, Three-Arm, Phase III Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Two Dosing Schedules of Pembrolizumab (MK-3475) Compared to Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma
|
Summary
|
|
EudraCT number |
2012-004907-10 |
Trial protocol |
GB SE AT BE ES FR DE NL NO |
Global end of trial date |
03 Jun 2019
|
|
Results information
|
|
Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
23 May 2020
|
First version publication date |
23 May 2020
|
Other versions |
|
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
|
|||
|
Trial identification
|
|||
Sponsor protocol code |
3475-006
|
||
|
Additional study identifiers
|
|||
ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01866319 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Merck Protocol Number: MK-3475-006 | ||
|
Sponsors
|
|||
Sponsor organisation name |
Merck Sharp & Dohme Corp.
|
||
Sponsor organisation address |
2000 Galloping Hill Road, Kenilworth, NJ, United States, 07033
|
||
Public contact |
Clinical Trials Disclosure, Merck Sharp & Dohme Corp., ClinicalTrialsDisclosure@merck.com
|
||
Scientific contact |
Clinical Trials Disclosure, Merck Sharp & Dohme Corp., ClinicalTrialsDisclosure@merck.com
|
||
|
Paediatric regulatory details
|
|||
Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
|
||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
|
Results analysis stage
|
|||
Analysis stage |
Final
|
||
Date of interim/final analysis |
03 Jun 2019
|
||
Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
|
||
Primary completion date |
03 Mar 2015
|
||
Global end of trial reached? |
Yes
|
||
Global end of trial date |
03 Jun 2019
|
||
Was the trial ended prematurely? |
No
|
||
|
General information about the trial
|
|||
Main objective of the trial |
This study evaluated the safety and efficacy of 2 different dosing schedules of pembrolizumab (MK-3475), every 2 weeks (Q2W) and every 3 weeks (Q3W), and compared the 2 schedules to treatment with ipilimumab in ipilimumab-naïve participants with unresectable or metastatic melanoma. The primary hypotheses were that pembrolizumab is superior to ipilimumab with respect to progression-free survival (PFS) and overall survival (OS).
|
||
Protection of trial subjects |
This study was conducted in conformance with Good Clinical Practice standards and applicable country and/or local statutes and regulations regarding ethical committee review, informed consent, and the protection of human subjects participating in biomedical research.
|
||
Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
28 Aug 2013
|
||
Long term follow-up planned |
Yes
|
||
Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
10 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
|
||
|
Population of trial subjects
|
|||
Number of subjects enrolled per country |
|||
Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 104
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 27
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 30
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 47
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 13
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 9
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
France: 126
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 30
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 70
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 18
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 15
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 19
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 56
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 23
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 86
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United States: 161
|
||
Worldwide total number of subjects |
834
|
||
EEA total number of subjects |
415
|
||
Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
||
Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
||
Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
471
|
||
From 65 to 84 years |
341
|
||
85 years and over |
22
|
||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Recruitment
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Recruitment details |
Participants with advanced melanoma were recruited to receive ipilimumab once every 3 weeks (Q3W), or a primary course of pembrolizumab administered every 2 weeks (Q2W) or every 3 weeks (Q3W). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Pre-assignment
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Screening details |
834 participants were randomized 1:1:1 to receive ipilimumab Q3W, pembrolizumab Q2W, or pembrolizumab Q3W. For participants receiving pembrolizumab, all safety and efficacy results data reported are for the primary pembrolizumab course received. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Period 1
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1 title |
Overall Study (overall period)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Ipilimumab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received ipilimumab, 3 mg/kg intravenously (IV), once every 3 weeks (Q3W) for a total of 4 doses (up to approximately 3 months). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ipilimumab
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
YERVOY®
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
10 mg/kg IV, administered Q2W or Q3W based upon randomization.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Pembrolizumab Q2W | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received pembrolizumab, 10 mg/kg IV, once every 2 weeks (Q2W) for up to approximately 24 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Pembrolizumab
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
KEYTRUDA®
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Powder for injection
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
10 mg/kg IV, administered Q2W or Q3W based upon randomization.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Pembrolizumab Q3W | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received pembrolizumab, 10 mg/kg IV, Q3W for up to approximately 24 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Pembrolizumab
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
KEYTRUDA®
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Powder for injection
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
10 mg/kg IV, administered Q2W or Q3W based upon randomization.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Baseline characteristics reporting groups
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Ipilimumab
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Participants received ipilimumab, 3 mg/kg intravenously (IV), once every 3 weeks (Q3W) for a total of 4 doses (up to approximately 3 months). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab Q2W
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Participants received pembrolizumab, 10 mg/kg IV, once every 2 weeks (Q2W) for up to approximately 24 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab Q3W
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Participants received pembrolizumab, 10 mg/kg IV, Q3W for up to approximately 24 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||
|
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Ipilimumab
|
||
Reporting group description |
Participants received ipilimumab, 3 mg/kg intravenously (IV), once every 3 weeks (Q3W) for a total of 4 doses (up to approximately 3 months). | ||
Reporting group title |
Pembrolizumab Q2W
|
||
Reporting group description |
Participants received pembrolizumab, 10 mg/kg IV, once every 2 weeks (Q2W) for up to approximately 24 months. | ||
Reporting group title |
Pembrolizumab Q3W
|
||
Reporting group description |
Participants received pembrolizumab, 10 mg/kg IV, Q3W for up to approximately 24 months. | ||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Progression-free Survival (PFS) According to Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) as Assessed by Independent Radiology Plus Oncology Review (IRO) | ||||||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomization to the first documented disease progression, based on blinded Independent Radiology plus Oncology review (IRO) using RECIST 1.1, or death due to any cause, whichever occurred first. Disease progression was defined as a 20% or greater increase in the sum of diameters of target lesions with an absolute increase of at least 5 mm or the appearance of new lesions. The primary analysis of PFS was performed at the time of the first protocol pre-specified statistical analysis, with data cut-off of 03-Sep-2014. The Intent To Treat (ITT) population, comprising all participants as randomized to a study arm, was analysed for this endpoint.
|
||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 12 months (through first pre-specified statistical analysis cut-off date of 03-Sep-2014)
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
PFS: IPI vs. Pembrolizumab Q2W | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical testing was stratified by line of therapy (1st vs. 2nd), programmed cell death ligand 1 (PD-L1) status (positive vs. negative) and Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (0 vs. 1)
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Ipilimumab v Pembrolizumab Q2W
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
557
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.00001 | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.58
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.46 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.72 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
PFS: IPI vs. Pembrolizumab Q3W | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical testing was stratified by line of therapy (1st vs. 2nd), programmed cell death ligand 1 (PD-L1) status (positive vs. negative) and Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (0 vs. 1)
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Ipilimumab v Pembrolizumab Q3W
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
555
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.00001 | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.58
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.47 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.72 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
PFS: Pembrolizumab Q2W vs. Pembrolizumab Q3W | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical testing was stratified by line of therapy (1st vs. 2nd), programmed cell death ligand 1 (PD-L1) status (positive vs. negative) and Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (0 vs. 1)
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab Q2W v Pembrolizumab Q3W
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
556
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.75869 | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.97
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.77 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.21 | ||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants with Overall Survival (OS) at 12 Months | ||||||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from randomization to death due to any cause. The percentage of participants with OS (OS rate) at 12 months was reported for each arm. The reported percentage was estimated using a product-limit (Kaplan-Meier) method for censored data; data were censored at the date of cut-off. The primary analysis of OS was performed at the time of the second protocol pre-specified statistical analysis, with data cut-off of 03-Mar-2015. The ITT population, comprising all participants as randomized to a study arm, was analysed for this endpoint.
|
||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Month 12
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
OS: IPI vs. Pembrolizumab Q2W | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical testing was stratified by line of therapy (1st vs. 2nd), PD-L1) status (positive vs. negative) and ECOG performance status (0 vs. 1).
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Ipilimumab v Pembrolizumab Q2W
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
557
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.00052 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.63
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.47 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.83 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
OS: IPI vs. Pembrolizumab Q3W | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical testing was stratified by line of therapy (1st vs. 2nd), PD-L1) status (positive vs. negative) and ECOG performance status (0 vs. 1).
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Ipilimumab v Pembrolizumab Q3W
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
555
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.00358 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.69
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.52 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.9 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
OS: Pembrolizumab Q2W vs. Pembrolizumab Q3W | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical testing was stratified by line of therapy (1st vs. 2nd), PD-L1) status (positive vs. negative) and ECOG performance status (0 vs. 1).
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab Q2W v Pembrolizumab Q3W
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
556
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.51319 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.91
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.67 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.22 | ||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Objective Response Rate (ORR) According to RECIST 1.1 as Assessed by IRO | ||||||||||||||||
End point description |
ORR was defined as the percentage of the participants with a best tumor response of complete response (CR: disappearance of all target lesions with any pathological lymph nodes having a reduction in short axis to <10 mm) or partial response (PR: ≥30% decrease in the sum of diameters of target lesions), based on IRO using RECIST 1.1. The primary analysis of ORR was performed at the time of the first protocol pre-specified statistical analysis, with data cut-off of 03-Sep-2014. The ITT population, comprising all participants as randomized to a study arm, was analysed for this endpoint.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 12 months (through first pre-specified statistical analysis cut-off date of 03-Sep-2014)
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ORR: IPI vs. Pembrolizumab Q2W | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical testing was stratified by line of therapy (1st vs. 2nd), PD-L1) status (positive vs. negative) and ECOG performance status (0 vs. 1)
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Ipilimumab v Pembrolizumab Q2W
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
557
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.00013 | ||||||||||||||||
Method |
Miettinen & Nurmimen | ||||||||||||||||
Parameter type |
Percent difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
16.1
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
7.8 | ||||||||||||||||
upper limit |
24.5 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ORR: IPI vs. Pembrolizumab Q3W | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical testing was stratified by line of therapy (1st vs. 2nd), PD-L1) status (positive vs. negative) and ECOG performance status (0 vs. 1)
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Ipilimumab v Pembrolizumab Q3W
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
555
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.00002 | ||||||||||||||||
Method |
Miettinen & Nurmimen | ||||||||||||||||
Parameter type |
Percent difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
17.2
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
9.5 | ||||||||||||||||
upper limit |
25.6 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ORR: Pembrolizumab Q2W vs. Pembrolizumab Q3W | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical testing was stratified by line of therapy (1st vs. 2nd), PD-L1) status (positive vs. negative) and ECOG performance status (0 vs. 1)
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab Q2W v Pembrolizumab Q3W
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
556
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.82636 | ||||||||||||||||
Method |
Miettinen & Nurmimen | ||||||||||||||||
Parameter type |
Percent difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-1.1
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-10.6 | ||||||||||||||||
upper limit |
8.6 | ||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Adverse events information
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Timeframe for reporting adverse events |
Up to approximately 69 months (through End of Trial Analysis data cut-off date of 03-Jun-2019)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse event reporting additional description |
Serious and Other adverse events (AEs) tables include all randomized participants who received ≥1 dose of study drug. Per protocol, disease progression on study not considered AE unless related to drug. Thus, MedDRA preferred terms "Neoplasm progression", "Malignant neoplasm progression" and "Disease progression" unrelated to drug excluded as AEs.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Dictionary used for adverse event reporting
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22.0
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Ipilimumab
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Participants received ipilimumab 3 mg/kg IV Q3W for a total of 4 doses (up to approximately 3 months). The number of deaths (all causes) was reported out of all randomized participants (N=278). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab Q2W
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 10 mg/kg IV Q2W for up to approximately 24 months. The number of deaths (all causes) was reported out of all randomized participants (N=279). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab Q3W
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 10 mg/kg IV Q3W for up to approximately 24 months. The number of deaths (all causes) was reported out of all randomized participants (N=277). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
29 May 2013 |
Major changes of Amendment (AM) 1 include 1) changing the primary endpoint of the study from OS to PFS and OS, 2) changing the study to a 3-arm trial testing two dosing regimens of pembrolizumab against ipilimumab, and 3) changing the study to prospectively evaluate participants for PD-L1 expression. |
||
25 Feb 2014 |
Major changes of Amendment AM 2 include incorporation of feedback from the FDA and adjusting the interim analysis timing. |
||
21 Aug 2014 |
Major changes of Amendment AM 3 include changing pharmacokinetic (PK) collection timepoints to reflect the timepoints in AM1, as all participants were enrolled prior to the finalization of AM2. |
||
12 Jan 2015 |
Major changes of Amendment AM 4 included updating the in-house blinding plan. |
||
12 Aug 2016 |
Major changes of Amendment AM 5 included changing the pembrolizumab dose for ongoing Second Course participants to a fixed dose of 200 mg every 3 weeks (not weight-based). |
||
19 Jan 2018 |
Major changes of Amendment AM 6 included specifying the timepoints for survival status assessment during the course of the study, during the study follow-up period, and after study discontinuation. |
||
Interruptions (globally) |
|||
| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
