| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Amyotrophic lateral sclerosis |
| Esclerosis lateral amiotrófica(ELA) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Amyotropic lateral sclerosis is a form of motor neurone disease where attacks of the nerve cells responsible for sending instructions to the muscles lead to weakness, muscle waste and paralysis. |
| La ELA es una enfermedad de la neurona motora donde los ataques de las células nerviosas responsables del envío de instrucciones a los músculos conducen a debilidad, desgaste muscular y parálisis |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10002026 |
| E.1.2 | Term | Amyotrophic lateral sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the effect of CK-2017357 versus placebo on the ALSFRS-R total score when administered twice daily at each patients's maximum tolerated dose, up to a maximum of 500 mg daily. |
| El objetivo principal consiste en evaluar el efecto de CK-2017357 en comparación con placebo en la puntuación total ALSFRS-R cuando se administra al paciente la dosis máxima tolerada dos veces al día, con una dosis máxima de 500 mg diarios. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Exploration of alternative methods to assess the effect of CK-2017357 versus placebo on the change from baseline in the ALSFRS-R score and to assess the effect of CK-2017357 versus placebo on certain measures of respitratory and skeletal muscle function. |
| Entre los objetivos secundarios se incluye la exploración de métodos alternativos para evaluar el efecto de CK-2017357 en comparación con placebo en el cambio desde el valor de referencia en la puntuación ALSFRS-R y evaluar el efecto de CK-2017357 en comparación con placebo en determinadas mediciones de las funciones respiratorias y musculoesqueléticas. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Able to comprehend and willing to sign an informed consent form (ICF)
2. Male or female 18 years or older
3. A diagnosis of familial or sporadic ALS (defined as meeting the possible, laboratory probable, probable, or definite criteria for a diagnosis of ALS according to the World Federation of Neurology EI escorial criteria)
4. Upright Slow Vital Capacity (SVC) > 60% of predicted for age, height and sex
5. At least 4 of the 12 ALSFRS-R questions must be scored 2 or 3
6. Diminished but measurable maximum voluntary grip strength in at least one hand; i.e. between 10 and 40 pounds (females) and 10 and 60 pounds (males)
7. Able to swallow tablets without crushing, and in the opinion of the Investigator, is expected to do so for the duration of the study
8. A caregive (if one is needed) who can and will observe and report the patient's status
9. Pre-study clinical laboratory findings within normal range, or if outside, of the normal range, deemed not clinically significant by the Investigator
10. Male patients must agree for the duration of the study and 10 weeks after the end of the study to use a condom during sexual intercourse with female partners who are of reporduction potential and to have female partners use an additional effective means of contraception (e.g. diaphragm plus spermicide, or oral contraceptives) or the male patients must agree to abstain from sexual intercourse during and for 10 weeks after the end of the study
11. Female patients must be post-menopausal (? 1 year) or sterilized, or, if of childbearing potential, not be breastfeeding, have a negative pregnancy test, have no intention to become pregnant during the course of the study, and use contraceptive drugs or devices as detailed in item 10 for the duration of the study and for 10 weeks after the end of the study.
12. Patients must be either on a stable dose of riluzole 50 mg twice daily for at least 30 dats prior to screening or have not taken riluzole for at least 30 days prior to screening and are willing not to begin riluzole use during the conduct of this study. |
1. Capacidad para comprender y estar dispuesto a firmar un Formulario de Consentimiento Informado (FCI)
2. Hombre o mujer con 18 años o más.
3. Un diagnóstico de ELA familiar o esporádico (definido al cumplir con los criterios posibles, probables apoyados por el laboratorio, probables o criterios definidos para un diagnóstico del ELA de acuerdo con los criterios de la Federación Mundial de Neurología de El Escorial).
4. Capacidad vital lenta (CVL) erguido > 60% de la predicha para la edad, la estatura y el sexo
5. Puntuación de 2 o 3 en al menos 4 de las 12 preguntas del ALSFSR-R
6. Fuerza de presión voluntaria máxima en la mano disminuida pero cuantificable en al menos una de las dos manos (10-40 libras para las mujeres y 10-60 libras para los hombres)
7. Capaz de tragar los comprimidos enteros sin triturarlos y, en opinión del investigador, se espera que lo haga mientras dure el estudio
8. Disponer de un cuidador (si fuese necesario) que esté dispuesto a observar al paciente y a informar de su estado
9. Resultados de laboratorio clínico previos al estudio dentro de los valores normales o, si estuviesen fuera de los valores normales, que el investigador no los haya considerado clínicamente relevantes.
10. Los pacientes masculinos deben aceptar, mientras dure el estudio y durante las 10 semanas posteriores a su finalización, el uso de preservativo en sus relaciones sexuales con parejas femeninas en edad fértil y que las parejas femeninas utilicen un medio anticonceptivo adicional efectivo (como diafragma con espermicida o anticonceptivos orales) o que el paciente masculino acepte abstenerse de tener relaciones sexuales durante el estudio y durante las 10 semanas posteriores a su finalización.
11. Las pacientes femeninas deberán haber pasado la menopausia (? 1 año), ser estériles o, en caso de estar en edad fértil, no estar en periodo de lactancia, haber dado negativo a un test de embarazo, no tener intención de quedarse embarazadas durante el transcurso de estudio, así como utilizar fármacos anticonceptivos u otros métodos (tal como se ha detallado en el punto 10) mientras dure el estudio y durante las 10 semanas posteriores a su finalización.
12. Los pacientes deberán mantenerse en una dosis estable de 50 mg de riluzol dos veces al día durante como mínimo 30 días antes de la fase de cribado o no haber tomado riluzol durante al menos 30 días antes del cribado o que no tengan intención de empezar a utilizar riluzol durante el transcurso del presente estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any use of non-invasive positive pressure ventilation (NIPPV, e.g. CPAP or BiPAP) for any protion of the day, or mechanical ventilation via tracheostomy, or on any form of oxygen supplementation.
2. Patients with a diaphragm pacing system (DPS) at study entry or who anticipates DPS placement during the course of the study.
3. Body Mass Index (BMI) of 19.0 kg/m² or lower
4. Unwilling to discontinue theophylline-containing medications during the study participation
5. Serum chloride < 100 mg/dL
6. Neurological impairment due ot a condition other than ALS, including a history of TIA within the past year
7. Presence at screening of any medically significant cardiac, pulmonary, GI, musculoskeletal or psychiatric illness that might interfere with the patient's ability to comply with study procedures or that might confound the interpretation of clinical safety or efficacy data, including, but not limited to:
a. Poorly controlled hypertension
b. NYHA Class II or greater congestive heart failure
c. Clinically significant ECG abnormalities
d. Chronic obstructive pulmonary disease or asthma requiring bronchodilator medications
e. History of sleep apnea requiring CPAP or oxygen supplementation
f. GI disorder that might impair absorption of study drug from the gastorintestinal tract
g. History of significant liver disease defined by bilirubin > 2 times the upper limit of normal (ULN) or alanine transferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 3 times the ULN on repeat testing
h. Poorly controlled diabetes mellitus
i. History of vertigo within 3 months of study entry
j. History of syncope without an explainable or treated cause
k. History of untreated intracranial aneurysm or poorly controlled seizure disorder
l. Amputation of a limb
m. Cognitive impairment, related to ALS or otherwise, sufficient to impair the patient's ability to understand and/or comply with study procedures and giving informed consent
n. Cancer with metatstic potential (other than basal cell carcinoma, carcinoma in situ of cervix, or squamous cell carcinoma of the skin excised with clean margins) daignosed and treated within the last 2 years
o. Any other condition, impairment or social circumstance that, in the opinion of the Investigator, would render the patient not suitable to participate in the study.
8. Has taken any investigational study drug within 30 days or 5 half-lives of the prior agent, whichever is greater, prior to dosing.
9. Previously received CK-2017357 in any previous trial |
1. Uso de cualquier forma de ventilación con presión positiva no invasiva (NIPPV, por sus siglas en inglés) (p. ej., CPAP o BiPAP) durante cualquier momento del día, ventilación mecánica mediante traqueotomía o con cualquier otro modo de suministro de oxígeno.
2. Los pacientes con un sistema de estimulación del diafragma (SED) que entren en el estudio o que anticipen la colocación de un SED durante el transcurso del estudio.
3. Tengan un Índice de Masa Corporal (IMC) de 19,0 kg/m2 o inferior
4. Los que no deseen interrumpir la administración de fármacos que contengan teofilina mientras participen en el estudio
5. Cloro sérico < 100 mg/dL
6. Afectación neurológica con origen en una dolencia distinta a la ELA, incluidos los antecedentes de ataque isquémico transitorio (AIT) durante los 12 meses anteriores
7. Presencia a nivel basal de cualquier enfermedad o alteración cardíaca, pulmonar, digestiva, musculoesquelética o psiquiátrica que pudiera afectar a la capacidad del paciente para cumplir los procedimientos del estudio o confundir en la interpretación de los datos de seguridad o eficacia clínica, entre los que se incluyen:
a. Hipertensión mal controlada
b. Insuficiencia cardíaca congestiva mayor de clase 2 de la NYHA
c. Anomalías del ECG clínicamente significativas
d. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma que requiera medicación broncodilatatora
e. Historial de apnea del sueño que requiera CPAP o suministro de oxigeno
f. Trastornos digestivos que pudiesen afectar a la absorción del fármaco de estudio en el tracto gastrointestinal
g. Historial de enfermedad hepática relevante definida por la bilirrubina dos veces el límite superior o normal (LSN), alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) tres veces el LSN en la repetición de las pruebas .
h. Diabetes mellitus mal controlada
i. Historial de vértigo en los 3 meses anteriores a entrar en el estudio
j. Historial de síncope sin una causa tratada o explicable
k. Historial de aneurisma intracraneal no tratado o trastorno compulsivo mal controlado
l. Amputación de un miembro
m. Alteración cognitiva relacionada con el ELA o de otro tipo, suficiente para alterar la capacidad del paciente para entender y/o cumplir con los procedimientos del estudio y con la firma del consentimiento informado.
n. Cáncer con posible metástasis (excepto el carcinoma de células basales, carcinoma in situ de cuello uterino o carcinoma de células escamosas de la piel suprimida con bordes limpios) diagnosticados y tratados en los últimos 2 años
o. Cualquier otra condición, deterioro o circunstancia social que, en opinión del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el estudio.
8. Haber tomado algún fármaco de estudio experimental dentro de los 30 días o 5 vidas medias del agente anterior, cualquiera que sea mayor, antes de la dosificación.
9. Hayan recibido un tratamiento anterior de CK 2017357 en un ensayo clínico previo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the change from baseline to the average of the ALSFRS-R total score obtained at Visits 6 and 7 (i.e. after approximately 8 and 12 weeks of double-blind treatment) |
| El criterio principal de valoración es el cambio producido desde el valor de referencia hasta el promedio de la puntuación total de ALSFRS-R obtenido en las visitas 6 y 7 (tras aproximadamente 8 y 12 semanas de tratamiento doble ciego). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After 8-12 weeks of double-blind treatment |
| Tras aproximadamente 8 y 12 semanas de tratamiento doble ciego. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. ALSFRS-R enpoints for secondary analyses
2. Respiratory function
- Maximum Voluntary Ventilation (MVV)
- Sniff Nasal Inspiratory Pressure (SNIP)
- Slow Vital Capacity (SVC)
3. Skeletal muscle function
- Handgrip strength and fatigability
-Maximum handgrip strenth
-Sub-maximum handgrip fatigue
-Muscle strength by hand-held dynamometry (HDD) as determined by the megascore of:
-Elbow flexion (bilateral)
- Wrist extension (bilateral)
- Knee extension (bilateral)
-Ankle dorsiflexion (bilateral) |
1. Criterios de valoración del ALSFRS-R para análisis secundarios
2. Función respiratoria:
- Ventilación voluntaria máxima (VVM)
- Presión inspiratoria nasal de Sniff (SNIP)
- Capacidad vital lenta (CVL)
3. Función musculoesquelética:
- Fuerza de presión en la mano y tendencia al cansancio
- Fuerza máxima de presión en la mano
- Cansancio submáximo de presión en la mano
- Fuerza muscular medida mediante dinamómetro de mano (HHD, por sus siglas en inglés) tal como determina la puntuación máxima de:
- Flexión de codo (bilateral)
- Extensión de muñeca (bilateral)
- Extensión de rodilla (bilateral)
- Dorsiflexion de tobillo (bilateral) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At visit 5, 6, 7, 8 and follow-up |
| En las visitas 5, 6, 7,8 y visitas de seguimiento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit last subject |
| LVLP |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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