E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Polycythemia Vera |
Policitemia vera |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Polycythemia Vera, a myeloproliferative disease of blood forming cells |
La policitemia vera es un trastorno mieloproliferativo de las células que forman la sangre |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10036061 |
E.1.2 | Term | Polycythemia vera |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the efficacy of AOP2014 vs. HU in terms of disease response rate in both HU naïve and currently treated patients, diagnosed with Polycythemia Vera. |
Comparar la eficacia de AOP2014 frente a hidroxiurea (HU) en lo que respecta a la tasa de respuesta de la enfermedad tanto en pacientes que no han recibido nunca HU como en pacientes en tratamiento con HU en la actualidad, a los que se ha diagnosticado policitemia vera. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To further assess efficacy in the two treatment arms, safety, QoL and change of JAK-2 allelic burden. |
Evaluar en mayor profundidad la eficacia en los dos grupos de tratamiento, la seguridad, la calidad de vida y el cambio en la carga alélica de JAK-2. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Optional bone marrow samplings (one at screening prior the first study drug dose, and another one after completion of the 12 month period) taken and sent for central evaluation will be setup within the PROUD-PV study. Patients may decline participation in the bone marrow sub study, while remaining on the main study protocol |
Dentro del estudio PROUD-PV se puede realizar una toma opcional de muestras de médula ósea (una en la selección, antes de la primera dosis del fármaco del estudio, y otra después de la finalización del período de 12 meses) que se envía para su evaluación centralizada. Los pacientes pueden rechazar su participación en el subestudio de médula ósea, manteniendo su participación en el protocolo del estudio principal. |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1.18 years or older 2.Diagnosis of Polycythemia Vera according to the WHO 2008 criteria (Barbui et al, 2011 - Appendix 1) with the mandatory presence of JAK2V617F mutation as the major disease criterion. 3. For previously cytoreduction untreated patients - documented need of cytoreductive treatment (any of the following criteria): -age >60 years at the planned day of the first drug administration -at least one previous well documented major cardiovascular PV-related event (see appendix 6 for definitions), except bleeding and PV-related thromboembolic complications in the abdominal area, see excl. criterion 7) in the medical history -poor tolerance (defined as a phlebotomy/ procedure-related adverse event causing significant adverse impact on the patient and limiting ability to apply phlebotomy with the intention to keep Hct <45%) or frequent need of phlebotomy (more than one phlebotomy within last three months prior entering the study, while each of these phlebotomies was performed to reduce Hct level from >45%, or if one phlebotomy was not able to reduce Hct level to <45% for the next three months following phlebotomy) -progressive splenomegaly (de novo appearance of a palpable spleen, or appearance of the symptoms, related to the enlarged spleen, e.g. pain, early satiety etc., with confirmed size increase) -platelet counts greater than 1000G/L (for two measurements within one week) -leukocytosis (WBC>10G/L for two measurements within one week) 4.For patients currently treated or pre-treated with HU, all of the following criteria: -being non responders (as defined by the response criteria for primary endpoint in this protocol, see section 3.1.1) -total HU treatment duration shorter than three years -no documented resistance or intolerance as defined by modified Barosi et al, 2009 criteria(Appendix 2) 5.Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) score 0-7 on both subscales 6.Patients with HADS score of 8-10 inclusive on either or both of the subscales may be eligible following psychiatric assessment 7.Signed written informed consent |
1.Pacientes de 18 años en adelante 2.Diagnóstico de policitemia vera según los criterios de la OMS de 2008 (Barbui y cols., 2011 - Anexo 1), con la presencia obligatoria de la mutación JAK2V617F como criterio principal de la enfermedad 3.En caso de pacientes que no tratados anteriormente con citorreducción, necesidad documentada de tratamiento citorreductor (uno o más de los siguientes criterios): -paciente > 60 años el día en que esté prevista la administración del fármaco por primera vez -al menos un acontecimiento cardiovascular grave anterior relacionado con la PV confirmado (véanse las definiciones en el Anexo 6), salvo hemorragia y complicaciones tromboembólicas relacionadas con la PV en la región abdominal (véase el criterio de exclusión n.º 7) en la anamnesis -escasa tolerabilidad (definida como un acontecimiento adverso relacionado con la flebotomía / el procedimiento que causa un impacto desfavorable significativo en el paciente y limita la posibilidad de realizar una flebotomía para poder mantener un nivel de Hto < 45 %) o necesidad frecuente de realizar flebotomías (más de una flebotomía en los últimos tres meses antes de la inclusión en el estudio, practicándose cada una de ellas para reducir el nivel de Hto desde > 45 %, o si una sola flebotomía no bastó para reducir el nivel de Hto a < 45 % durante los tres meses siguientes a su realización) -esplenomegalia progresiva (aparición de novo de bazo palpable o aparición de síntomas asociados a esplenomegalia, como dolor, saciedad temprana, etc., con aumento confirmado del tamaño) -cifra de plaquetas superior a 1000 x 109/l (en dos determinaciones realizadas en el plazo de una semana) -leucocitosis (LEU > 10 x 109/l en dos determinaciones realizadas en el plazo de una semana) 4.En el caso de pacientes en tratamiento o pretratamiento con HU en la actualidad, deben cumplirse todos los criterios siguientes: -ser no respondedor (según definición recogida en los criterios de respuesta para el criterio principal de valoración de este protocolo, véase el Apartado 3.1.1) -duración total del tratamiento con HU inferior a tres años -ausencia confirmada de resistencia o intolerancia, definida según los criterios de 2009 de Barosi y cols. modificados (Anexo 2) 5.Puntuación de 0 a 7 en las dos subescalas de la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS, escala hospitalaria de ansiedad y depresión) 6.Los pacientes con una puntuación de 8 a 10, inclusive, en una de las dos subescalas, o en ambas, podrán ser elegibles si, tras su evaluación psiquiátrica, se descarta la significación clínica de los síntomas observados en el contexto del posible tratamiento con un interferón alfa 7.Consentimiento informado por escrito firmado |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Any systematic cytoreduction for PV prior study entry with exception of HU for shorter than 3 years (see respective inclusion criterion) 2.Any contraindication to any of the IMPs (pegylated interferon or hydroxyurea) or their excipients 3.Any systemic exposure to a non-pegylated or pegylated interferon alpha 4.Documented autoimmune disease at screening or in the medical history 5.Clinically relevant pulmonary infiltrates, pneumonia, and pneumonitis at screening 6.Systemic infections, e.g. hepatitis B, hepatitis C, or HIV at screening 7.Known, PV-related thromboembolic complications in the abdominal area (e.g. portal vein thrombosis, Budd-chiari syndrome) 8.Any investigational drug less than 6 weeks prior to the first dose of study drug or not recovered from effects of prior administration of any investigational agent 9.History or presence of depression requiring treatment with antidepressant 10.HADS score equal to or above 11 on either or both of the subscales 11.Any risk of suicide at screening or previous suicide attempts 12.Any significant morbidity or abnormality which may interfere with the study participation 13.Pregnancy and breast-feeding females of reproductive potential and males not using effective means of contraception 14.History of active substance or alcohol abuse within the last year 15.Evidence of severe retinopathy (e.g. cytomegalovirus retinitis, macular degeneration) or clinically relevant ophthalmological disorder (due to diabetes mellitus or hypertension) 16.Thyroid dysfunction not adequately controlled 17.Patients tested positively with TgAb and / or TPOAb at screening 18.History of major organ transplantation 19.History of uncontrolled severe seizure disorder 20.Leukocytopenia at the time of screening 21.Thrombocytopenia at the time of screening 22.History of malignant disease, including solid tumours and hematological malignancies (except basal cell and squamous cell carcinomas of the skin and carcinoma in situ of the cervix that have been completely excised and are considered cured) within the last 3 years |
1.Cualquier citorreducción sistemática realizada para la PV antes de la inclusión en el estudio, con excepción de HU durante menos de 3 meses (véase el criterio de inclusión respectivo) 2.Alguna contraindicación a cualquiera de los PEI(interferón pegilado o hidroxiurea) o sus excipientes 3.Exposición sistémica a un interferón-alfa pegilado o no pegilado 4.Enfermedad autoinmunitaria confirmada en la selección o que figure en la anamnesis 5.Infiltrados pulmonares clínicamente relevantes, neumonía y neumonitis en la selección 6.Infecciones sistémicas, p. ej., hepatitis B, hepatitis C o VIH en la selección 7.Complicaciones tromboembólicas conocidas en la región abdominal relacionadas con la PV (p. ej., trombosis de la vena porta, síndrome de Budd-Chiari) y/o esplenectomía en la anamnesis 8.Administración de un fármaco en investigación menos de 6 semanas antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio o no haberse recuperado de los efectos de la administración anterior de cualquier fármaco en investigación 9.Antecedentes o presencia de depresión, con necesidad de tratamiento con antidepresivos 10.Puntuación HADS igual o superior a 11 en una de las subescalas o en ambas 11.Riesgo de suicido en la selección o intentos previos de suicidio 12.Algún trastorno o anomalía significativos que puedan interferir en la participación en el estudio 13.Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia capaces de quedarse embarazadas y varones que no usen métodos anticonceptivos eficaces 14.Antecedentes de toxicomanía o alcoholismo en el último año 15.Signos de retinopatía grave (p. ej., retinitis por citomegalovirus, degeneración macular) o trastorno ocular clínicamente relevante (debido a diabetes mellitus o hipertensión) 16.Disfunción tiroidea no controlada adecuadamente 17.Pacientes que hayan dado positivo en las pruebas de TgAb y/o TPOAb en la selección 18.Antecedentes de trasplante de un órgano importante 19.Antecedentes de trastorno epiléptico intenso no controlado 20.Leucocitopenia en el momento de la selección 21.Trombocitopenia en el momento de la selección 22.Antecedentes de cáncer, incluidos tumores sólidos y cáncer hematológico (salvo carcinomas cutáneos basocelulares y epidermoides y carcinoma in situ de cuello uterino que se hayan extirpado por completo y se consideren curados) en los últimos 3 años |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary efficacy endpoint: -Disease response rate at 12 months defined as hematocrit <45% without phlebotomy (at least 3 months since last phlebotomy), platelets <400 G/L, leukocytes <10 G/L (all three lab parameters measured by blinded central lab), and normal spleen size (by imaging, central, blinded assessment) |
Criterio principal de valoración de la eficacia: -Tasa de respuesta de la enfermedad a los 12 meses definida como un nivel de hematocrito < 45 % sin flebotomía (al menos 3 meses desde la última flebotomía), plaquetas < 400 G/l, leucocitos < 10 G/l (los tres parámetros analíticos medidos por un laboratorio central con enmascaramiento) y tamaño normal del bazo (según evaluación central por imagen con enmascaramiento) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints -Disease response rate at 6 months, based on hematological parameters only, defined as hematocrit <45% without phlebotomy (at least 3 months since last phlebotomy), platelets <400 G/L, leukocytes <10 G/L (all three lab parameters measured by blinded central lab) for the formal interim analysis, -Disease response rate at 6 months, defined as hematocrit <45% without phlebotomy (at least 3 months since last phlebotomy), platelets <400 G/L, leukocytes <10 G/L (all three lab parameters measured by blinded central lab), and normal spleen size (by imaging, local ultrasonography measurement). -Disease response rates at months 3 and 9 months (spleen size measurements and hematological parameters coming from local measurements) -Time to first disease response -Disease response duration -Number of phlebotomies performed (per protocol, a phlebotomy has to be performed any time the patient´s hematocrit is higher than 45%) -Hematocrit change over time -Leukocytes change over time -Platelets change over time -Erythrocytes change over time -Spleen size over time -Disease-related symptoms (microvascular disturbances, pruritus, headache)
Safety evaluation -Incidence, causality and intensity of adverse events according to common terminology criteria for adverse events (CTCAE 4.0) -Events leading to dose reduction or permanent treatment discontinuation. Adverse events of special interest (see section 7.3.9)
Quality of Life (EQ-5D)
Change of JAK-2 allelic burden over time |
Criterios secundarios de valoración de la eficacia -Tasa de respuesta de la enfermedad a los 6 meses, basada únicamente en parámetros hematológicos, definida como un nivel de hematocrito < 45 % sin flebotomía (al menos 3 meses desde la última flebotomía), plaquetas < 400 G/l, leucocitos < 10 G/l (los tres parámetros analíticos medidos por un laboratorio central con enmascaramiento) para el análisis intermedio formal -Tasa de respuesta de la enfermedad a los 6 meses definida como un nivel de hematocrito < 45 % sin flebotomía (al menos 3 meses desde la última flebotomía), plaquetas < 400 G/l, leucocitos < 10 G/l (los tres parámetros analíticos medidos por un laboratorio central con enmascaramiento) y tamaño normal del bazo (según determinación ecográfica local) -Tasas de respuesta de la enfermedad a los 3 y a los 9 meses (mediciones del tamaño del bazo y parámetros hematológicos a partir de determinaciones locales) -Tiempo hasta la primera respuesta de la enfermedad -Duración de la respuesta de la enfermedad -Número de flebotomías realizadas (por protocolo, se debe realizar una flebotomía siempre que el valor del hematocrito del paciente sea superior a un 45 %) -Variación de los niveles del hematocrito a lo largo del tiempo -Variación de las cifras de leucocitos a lo largo del tiempo -Variación de las cifras de plaquetas a lo largo del tiempo -Variación de las cifras de eritrocitos a lo largo del tiempo -Tamaño del bazo a lo largo del tiempo -Síntomas relacionados con la enfermedad (trastornos microvasculares, prurito, cefalea)
Evaluación de la seguridad - Incidencia, causalidad e intensidad de los acontecimientos adversos según los Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE 4.0, criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos) -Acontecimientos que provoquen una reducción de la dosis o la suspensión definitiva del tratamiento Acontecimientos adversos de especial interés (véase el Apartado 7.3.9)
Calidad de vida (EQ-5D)
Variación en la carga alélica de JAK-2 a lo largo del tiempo |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Months 3,6,9 and change over time as well as time to response |
Meses 3, 6 y 9 y cambio con el tiempo, así como el tiempo de respuesta |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 38 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Austria |
Bulgaria |
Czech Republic |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Spain |
Poland |
Romania |
Russian Federation |
Slovakia |
Ukraine |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última visita del último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |