Clinical Trial Results:
A randomized, open-label, multicenter, controlled, parallel arm, phase III study assessing the efficacy and safety of AOP2014 vs. Hydroxyurea in patients with Polycythemia Vera
Summary
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EudraCT number |
2012-005259-18 |
Trial protocol |
HU CZ IT SK AT BG DE PL ES BE |
Global end of trial date |
08 Apr 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
11 Mar 2018
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First version publication date |
11 Mar 2018
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
PROUD-PV
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
AOP Orphan Pharmaceuticals AG
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Sponsor organisation address |
Wilhelminenstrasse 91/II f/B4, Vienna, Austria, 1160
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Public contact |
Head of Clinical Operations, AOP Orphan Pharmaceuticals AG, 43 015037224446, michael.zoerer@aoporphan.com
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Scientific contact |
Head of Clinical Operations, AOP Orphan Pharmaceuticals AG, 43 015037224446, michael.zoerer@aoporphan.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
24 Jan 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
08 Apr 2016
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
08 Apr 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To compare the efficacy of AOP2014 vs. Hydroxyurea in terms of disease response rate in both Hydroxyurea naïve and currently treated patients, diagnosed with Polycythemia Vera.
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Protection of trial subjects |
An independent DMC was established that reviewed accumulated data on safety as well as efficacy in an open-label manner in regular intervals. Following the meetings the DMC advised the sponsor in writing on outcomes and findings of the meeting. Per the signed DMC charter the DMC took responsibility for continued safety as well as efficacy oversight.
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Background therapy |
Low dose aspirin (acetylsalicylic acid) (100 mg/day) was given to patients in both groups, during the 12 months of study treatment, unless contraindicated. | ||
Evidence for comparator |
Hydroxyurea is an established first-line treatment option currently approved in several European countries for Polycythemia Vera (PV) patients requiring a cytoreductive therapy. Clinical trials have shown that Hydroxyurea is an effective drug for preventing thrombosis in PV compared to phlebotomy. Major concerns of a long term treatment with Hydroxyurea is development of intolerance or resistance in a significant proportion of patients, and its potential leukemogenic risk, based on the mechanism of action. | ||
Actual start date of recruitment |
17 Sep 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 45
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 9
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Worldwide total number of subjects |
257
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EEA total number of subjects |
194
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
177
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From 65 to 84 years |
79
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
Patients meeting the inclusion criteria were contacted and asked for their interest in participating in the study. All patients who agreed to participate in the study provided written informed consent before any study specific assessments or procedures were performed. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Patients diagnosed with Polycythemia Vera, either Hydroxyurea naïve or currently being treated with Hydroxyurea, and fulfilling other eligibility criteria were randomized. Patients considered for study entry, but who failed to meet one or more of the eligibility criteria, were reported in the eCRF detailing the reason for ineligibility. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Enrollment period
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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AOP2014 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients planned to be treated with AOP2014 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
No intervention | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Arm title
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Hydroxyurea | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients planned to be treated with Hydroxyurea | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
No intervention | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Period 2
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Period 2 title |
Treatment period
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Is this the baseline period? |
Yes [1] | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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AOP2014 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients treated with AOP2014. During the initial treatment phase (first 12 weeks following randomization), the dose of AOP2014 was adjusted to the dose which delivered the optimal disease response. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
AOP2014
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Investigational medicinal product code |
AOP2014
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Other name |
Peg-P-IFN-α-2b
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
AOP2014 was administered at the starting dose of 100 µg every 2 weeks for up to 12 months of treatment. During the initial treatment phase (first 12 weeks following randomization), the dose of AOP2014 was adjusted to the dose which delivered the optimal disease response (Hematocrit [Hct] <45%, platelets <400 x 109/L and leukocytes <10 x 109/L). If no complete response was achieved, patients were treated at the individual highest tolerable dose, which had been achieved and kept during the maintenance treatment phase.
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Investigational medicinal product name |
Hydroxyurea
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
For the patients concurrently receiving Hydroxyurea at the time of screening but randomized to AOP2014 was the initial phase of the trial (up to week 12) a transition from Hydroxyurea to AOP2014. Hydroxyurea dose was decreased every two weeks and discontinued after week 12.
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Arm title
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Hydroxyurea | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients treated with Hydroxyurea. During the initial treatment phase (first 12 weeks following randomization), the dose of Hydroxyurea was adjusted to the dose which delivered the optimal disease response. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Hydroxyurea
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Hydroxyurea was administered per os at the starting dose of 500 mg daily for up to 12 months of treatment. During the initial treatment phase (first 12 weeks following randomization), the dose of Hydroxyurea was adjusted to the dose which delivered the optimal disease response (Hematocrit [Hct] <45%, platelets <400 x 109/L and leukocytes <10 x 109/L). If no complete response was achieved, patients were treated at the individual highest tolerable dose, which had been achieved and kept during the maintenance treatment phase.
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Notes [1] - Period 1 is not the baseline period. It is expected that period 1 will be the baseline period. Justification: No analysis was done on all enrolled patients, full analysis set (e.g. patients who started treatment) was used. |
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Notes [2] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Three subjects were enrolled and randomized, but never received the treatment as they withdrew their consent before first administration. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
AOP2014
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Reporting group description |
Patients treated with AOP2014. During the initial treatment phase (first 12 weeks following randomization), the dose of AOP2014 was adjusted to the dose which delivered the optimal disease response. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Hydroxyurea
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Reporting group description |
Patients treated with Hydroxyurea. During the initial treatment phase (first 12 weeks following randomization), the dose of Hydroxyurea was adjusted to the dose which delivered the optimal disease response. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
AOP2014 PPS
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The Per Protocol Set (PPS) consisted of patients included in the Full Analysis Set who completed a certain pre-specified minimal exposure to the treatment regimen, had all measurements needed for assessment of the primary endpoint available and did not violate the study protocol in major concerns. The PPS was used for efficacy sensitivity analysis.
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Subject analysis set title |
Hydroxyurea PPS
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The Per Protocol Set (PPS) consisted of patients included in the Full Analysis Set who completed a certain pre-specified minimal exposure to the treatment regimen, had all measurements needed for assessment of the primary endpoint available and did not violate the study protocol in major concerns. The PPS was used for efficacy sensitivity analysis.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
AOP2014
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Reporting group description |
Patients planned to be treated with AOP2014 | ||
Reporting group title |
Hydroxyurea
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Reporting group description |
Patients planned to be treated with Hydroxyurea | ||
Reporting group title |
AOP2014
|
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Reporting group description |
Patients treated with AOP2014. During the initial treatment phase (first 12 weeks following randomization), the dose of AOP2014 was adjusted to the dose which delivered the optimal disease response. | ||
Reporting group title |
Hydroxyurea
|
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Reporting group description |
Patients treated with Hydroxyurea. During the initial treatment phase (first 12 weeks following randomization), the dose of Hydroxyurea was adjusted to the dose which delivered the optimal disease response. | ||
Subject analysis set title |
AOP2014 PPS
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
The Per Protocol Set (PPS) consisted of patients included in the Full Analysis Set who completed a certain pre-specified minimal exposure to the treatment regimen, had all measurements needed for assessment of the primary endpoint available and did not violate the study protocol in major concerns. The PPS was used for efficacy sensitivity analysis.
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Subject analysis set title |
Hydroxyurea PPS
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
The Per Protocol Set (PPS) consisted of patients included in the Full Analysis Set who completed a certain pre-specified minimal exposure to the treatment regimen, had all measurements needed for assessment of the primary endpoint available and did not violate the study protocol in major concerns. The PPS was used for efficacy sensitivity analysis.
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End point title |
Disease response rate | |||||||||||||||||||||||||
End point description |
The disease response rate was defined by the rate of patients who met all criteria after 12 months of AOP2014 or Hydroxyurea treatment:
• Haematocrit < 45% without phlebotomy (at least 3 month since last phlebotomy)
• Platelets < 400 x 109/L
• Leukocytes < 10 x 109/L
• Spleen size normality defined as spleen length ≤ 12cm for females/≤ 13 cm for males (by imaging)
Patients who discontinued the study were considered as non-responders.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
The disease response rate at 12 months of treatment (Week 52 assessment visit).
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Statistical analysis title |
Evaluation of non-inferiority, full analysis set | |||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The analysis of the primary efficacy endpoint was defined as disease response rate after one year, testing non-inferiority of AOP2014 to Hydroxyurea using a weighted Cochran-Mantel-Haenszel method (adjusted for the stratification groups) to calculate the confidence interval.
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Comparison groups |
Hydroxyurea v AOP2014
|
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Number of subjects included in analysis |
245
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
non-inferiority [1] | |||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.2233 [2] | |||||||||||||||||||||||||
Method |
Wald test | |||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in percentages | |||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-6.57
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Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-17.23 | |||||||||||||||||||||||||
upper limit |
4.09 | |||||||||||||||||||||||||
Notes [1] - Non-inferiority is concluded if the lower limit of the 95% two-sided CI of the Mantel-Haenszel common estimate of response rate differdifference exceeds -10.5% for the Full Analysis Set and the Per Protocol Analysis Set. [2] - The Wald test for testing the non-inferiority of AOP2014 versus Hydroxyurea was not adjusted for the stratification groups. |
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Statistical analysis title |
Evaluation of non-inferiority, per-protocol set | |||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The analysis of the primary efficacy endpoint was defined as disease response rate after one year, testing non-inferiority of AOP2014 to Hydroxyurea using a weighted Cochran-Mantel-Haenszel method (adjusted for the stratification groups) to calculate the confidence interval.
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Comparison groups |
Hydroxyurea PPS v AOP2014 PPS
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Number of subjects included in analysis |
229
|
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority [3] | |||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.2353 [4] | |||||||||||||||||||||||||
Method |
Wald test | |||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in percentages | |||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-6.28
|
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-17.49 | |||||||||||||||||||||||||
upper limit |
4.92 | |||||||||||||||||||||||||
Notes [3] - Non-inferiority is concluded if the lower limit of the 95% two-sided CI of the Mantel-Haenszel common estimate of response rate differdifference exceeds -10.5% for the Full Analysis Set and the Per Protocol Analysis Set. [4] - The Wald test for testing the non-inferiority of AOP2014 versus Hydroxyurea was not adjusted for the stratification groups. |
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End point title |
Complete haematological response | |||||||||||||||||||||||||
End point description |
The disease response (without spleen size normality) i.e. the complete haematological response was defined as:
• Haematocrit < 45% without phlebotomy (at least 3 month since last phlebotomy)
• Platelets < 400 x 109/L
• Leukocytes < 10 x 109/L
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Complete haematological response at 12 months of treatment (Week 52 assessment visit).
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Statistical analysis title |
Evaluation of non-inferiority, full analysis set | |||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Complete haematological response after one year, testing non-inferiority of AOP2014 to Hydroxyurea using a weighted Cochran-Mantel-Haenszel method (adjusted for the stratification groups) to calculate the confidence interval.
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Comparison groups |
AOP2014 v Hydroxyurea
|
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Number of subjects included in analysis |
248
|
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Analysis specification |
Post-hoc
|
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Analysis type |
non-inferiority [5] | |||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0028 [6] | |||||||||||||||||||||||||
Method |
Wald test | |||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in percentages | |||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-3.02
|
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Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-15.55 | |||||||||||||||||||||||||
upper limit |
9.52 | |||||||||||||||||||||||||
Notes [5] - Non-inferiority is concluded if the lower limit of the 95% two-sided CI of the Mantel-Haenszel common estimate of response rate difference exceeds – 20.0% for the Full Analysis Set and the Per Protocol Analysis Set. [6] - The Wald test for testing the non-inferiority of AOP2014 versus Hydroxyurea was not adjusted for the stratification groups. |
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Statistical analysis title |
Evaluation of non-inferiority, per-protocol set | |||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Complete haematological response after one year, testing non-inferiority of AOP2014 to Hydroxyurea using a weighted Cochran-Mantel-Haenszel method (adjusted for the stratification groups) to calculate the confidence interval.
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Comparison groups |
AOP2014 PPS v Hydroxyurea PPS
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Number of subjects included in analysis |
227
|
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Analysis specification |
Post-hoc
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Analysis type |
non-inferiority [7] | |||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0036 [8] | |||||||||||||||||||||||||
Method |
Wald test | |||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in percentages | |||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-2.63
|
|||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-15.76 | |||||||||||||||||||||||||
upper limit |
10.49 | |||||||||||||||||||||||||
Notes [7] - Non-inferiority is concluded if the lower limit of the 95% two-sided CI of the Mantel-Haenszel common estimate of response rate difference exceeds – 20.0% for the Full Analysis Set and the Per Protocol Analysis Set. [8] - The Wald test for testing the non-inferiority of AOP2014 versus Hydroxyurea was not adjusted for the stratification groups. |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first study treatment administration onwards through the observational phase until the last safety follow-up visit.
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Adverse event reporting additional description |
Subjects were queried about adverse events at each visit (approximately every two weeks).
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Hydroxyurea
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Reporting group description |
Patients treated with Hydroxyurea | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
AOP2014
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Reporting group description |
Patients treated with AOP2014 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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20 Feb 2014 |
Following the discussions with the U.S. FDA, the secondary endpoint "Durable disease response" was added. The amended study protocol states that the endpoint "Durable disease response" was to be analysed as the primary one for study submission in the U.S.; however, for study submission in Europe the primary endpoint "disease response at 12 months" remained unchanged. In order to avoid confusion, a separate US Specific SAP was written for submission in the U.S. All endpoints as per study protocol were included in both SAPs (for the European and for the U.S submission). The statistical methods and sample size justification are consistent in both SAPs. In addition, the power calculation for "Durable disease response" is presented in the separate US specific SAP. |
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12 Feb 2016 |
According to EMA advice letter dated 12-Feb-2016, the protocol ammendment was added on 15-Jun-2016. Primary objective was changed from “To demonstrate superiority of AOP2014 vs. Hydroxyurea in terms of disease response rate in both Hydroxyurea naïve and currently treated patients, diagnosed with Polycythemia Vera.” to “To demonstrate non-inferiority of AOP2014 vs. Hydroxyurea in terms of disease response rate in both Hydroxyurea naïve and currently treated patients, diagnosed with Polycythemia Vera.” |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |