| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Polycythemia Vera |
| Policitémia vera |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Polycythemia Vera, a myeloproliferative disease of blood forming cells |
| A Policitémia vera a vérképrző rendszer mieloproliferatív betegsége |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10036061 |
| E.1.2 | Term | Polycythemia vera |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of AOP2014 vs. HU in terms of disease response rate in both HU naïve and currently treated patients, diagnosed with Polycythemia Vera. |
| Az AOP2014, illetve a HU hatásosságának összehasonlítása abból a szempontból, hogy milyen reakciót mutatnak a Polycythemia Verával diagnosztizált, HU kezelést még nem kapott, valamint a jelenleg kezelés alatt álló betegek. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Efficacy in the two treatment arms, safety, QoL and change of JAK-2 allelic burden will be analyzed, using the secondary endpoints outlined, to provide a more comprehensive picture on AOP2014 compared to HU in patients with PV. |
| A felsorolt másodlagos végpontok felhasználásával elemzés készítése a hatékonyságról két kezelési karon, a biztonságosságról, QoL-ról és a JAK-2 allél arányának változásáról annak érdekében, hogy átfogóbb képet nyerjünk az AOP2014-ről a HU-val összehasonlítva PV betegek esetén. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
1/ optional geneting testing
2/ optional bone marrow samplings (one at screening prior the first study drug dose, and another one after completion of the 12 month period) taken and sent for central evaluation will be setup within the PROUD-PV study. Patients may decline participation in the bone marrow sub study, while remaining on the main study protocol |
1. választható genetikai vizsgálatok
2. választható csontvelő mintavételek (az első mintavétel a szűrővizitnél az vizsgálati készítmény első adagja előtt, a második a 12 hónapos kezelés után), a mintákat a PROUD-PV vizsglatban egy központi laboratóriumban elemzik. A betegek megtagadhatják a a csontvelő alvizsgálatban való részvételt, de még ettől a fő vizsgálatban maradhatnak. |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. 18 years or older
2. Diagnosis of Polycythemia Vera according to the WHO 2008 criteria with the mandatory presence of JAK2V617F mutation as the major disease criterion.
3. For previously cytoreduction untreated patients – documented need of cytoreductive treatment (any of the following criteria):
-age >60 years at the planned day of the first drug administration
-at least one previous well documented major cardiovascular PV-related event (see appendix 6 for definitions), except bleeding and PV-related thromboembolic complications in the abdominal area, see excl. criterion 7) in the medical history
-poor tolerance (defined as a phlebotomy/ procedure-related adverse event causing significant adverse impact on the patient and limiting ability to apply phlebotomy with the intention to keep Hct <45%) or frequent need of phlebotomy (more than one phlebotomy within last three months prior entering the study, while each of these phlebotomies was performed to reduce Hct level from >45%, or if one phlebotomy was not able to reduce Hct level to <45% for the next three months following phlebotomy)
-progressive splenomegaly (de novo appearance of a palpable spleen, or appearance of the symptoms, related to the enlarged spleen, e.g. pain, early satiety etc., with confirmed size increase)
-platelet counts greater than 1000 x 109/L (for two measurements within one week)
-leukocytosis (WBC>10 x 109/L for two measurements within one week)
4. For patients currently treated or pre-treated with HU, all of the following criteria:
-being non responders (as defined by the response criteria for primary endpoint in this protocol)
-total HU treatment duration shorter than three years
-no documented resistance or intolerance as defined by modified Barosi et al, 2009 criteria
5. Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) score 0-7 on both subscales
6. Patients with a HADS score of 8-10 inclusive on either or both of the subscales may be eligible following psychiatric assessment
7. Signed written informed consent
|
1. 18 éves, vagy idősebb kor
2. A WHO 2008 kritériumai alapján (Barbui és mtsai, 2011) diagnosztizált Polycythemia Vera azzal, hogy a betegség legfontosabb kritériumaként ki kell mutatni a JAK2V617F mutációt.
3. A korábban citoredukcióval nem kezelt betegeknél – dokumentálni kell, hogy szükséges a citoredukciós kezelés (az egyik, vagy több alábbi kritériumnak teljesülnie kell):
- >60 éves a vizsgálati készítmény első dózisának tervezett napján
- a kórtörténetben legalább egy korábbi, jól dokumentált, nagyobb, PV miatt kialakult kardiovaszkuláris esemény (a definíciót lásd a 6. Mellékletben, kivéve a hasi területen bekövetkezett vérzést és PV-vel kapcsolatos tromboembóliás szövődményt, lásd a 7. kizárási kritériumot)
- rosszul tolerált kezelés (a meghatározás szerint flebotómiával/vizsgálati eljárással kapcsolatos nemkívánatos esemény, amely jelentős negatív hatással van a betegre, és korlátozza a Hct 45% alatt tartása miatt végzett flebotómia alkalmazásának lehetőségét), vagy gyakran van szükség flebotómiára (a Hct szint 45% alá csökkentése miatt egynél többszöri flebotómia történt a vizsgálatba való bevonást megelőző 3 hónapon belül, vagy ha egyetlen flebotómia nem volt elegendő ahhoz, hogy a Hct szint 45% alá csökkenjen a flebotómiát követő 3 hónapra.)
- progresszív szplenomegália (a lép tapinthatóvá válása, mint új jelenség, vagy a lép megnagyobbodásával kapcsolatos tünetek, pl. fájdalom, rövid időn belüli telítettségérzés megjelenése a méret bizonyítható növekedésével)
-1000 x 109/l-nél nagyobb vérlemezke szám (ha egy héten belül két mérés bizonyítja)
- leukocitózis (fehérvérsejt szám>10 x 109/l, ha egy héten belül két mérés bizonyítja)
4.A HU-val jelenleg kezelt, vagy előkezelt betegeknél az összes alábbi kritérium:
- a kezelésre nem reagálók (a vizsgálati tervben az elsődleges végponthoz szükséges terápiás válaszra meghatározott kritériumok szerint)
-a teljes HU kezelés időtartama három évnél rövidebb
-nincs dokumentálható rezisztencia, vagy intolerancia, a módosított Barosi és mtsai, 2009 kritériumoknak megfelelően,
5. A kórházi szorongást és a depressziót mérő skálán (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) 0-7 közötti értékek, mindkét alskálán
6. Alkalmasak lehetnek az egyik, vagy mindkét skálán 8-10 pontot elérő betegek egy olyan pszichiátriai vizsgálat után, amely kizárja az esetleges interferon alfa kezeléssel összefüggésben megfigyelt tünetek klinikai jelentőségét.
7. Az írásos beleegyező nyilatkozat aláírása
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Any systemic cytoreduction for PVin the medical history prior to study entry with the exception of HU for shorter than 3 years (see respective inclusion criterion)
2.Any contraindication to any of the IMPs (pegylated interferon or hydroxyurea) or their excipients
3.Any systemic exposure to a non-pegylated or pegylated interferon alpha in the medical history
4.Documented autoimmune disease at screening or in the medical history
5.Clinically relevant pulmonary infiltrates, pneumonia, and pneumonitis at screening
6. Infections with systemic manifistation, e.g. hepatitis B, hepatitis C, or HIV at screening
7.Known, PV-related thromboembolic complications in the abdominal area (e.g. portal vein thrombosis, Budd-chiari syndrome)
8.Any investigational drug less than 6 weeks prior to the first dose of study drug or not recovered from effects of prior administration of any investigational agent
9.History or presence of depression requiring treatment with antidepressant
10.HADS score equal to or above 11 on either or both of the subscales
11.Any risk of suicide at screening or previous suicide attempts
12.Any significant morbidity or abnormality which may interfere with the study participation
13.Pregnancy and breast-feeding females of reproductive potential and males not using effective means of contraceptionNote: women of childbearing potential not using effective contraceptive methods are not eligible for the study. A woman of childbearing potential is defined as any female who has experienced menarche and who is not postmenopausal or permanently sterilized (e.g. tubal occlusion, hysterectomy, bilateral salpingectomy) (according to MHRA guidance, see references).
14.History of active substance or alcohol abuse within the last year
15.Evidence of severe retinopathy (e.g. cytomegalovirus retinitis, macular degeneration) or clinically relevant ophthalmological disorder (due to diabetes mellitus or hypertension)
16.Thyroid dysfunction(clinical symptoms of thyroid hyper- or hypofunction) not adequately controlled
17.Patients tested positively with TgAb (autoantibodies to thyroglobulin) and / or TPOAb (autoantibodies to thyroid peroxidase) at screening
18.History of major organ transplantation
19.History of uncontrolled severe seizure disorder
20.Leukocytopenia at the time of screening
21.Thrombocytopenia at the time of screening
22.History of malignant disease, including solid tumours and hematological malignancies (except basal cell and squamous cell carcinomas of the skin and carcinoma in situ of the cervix that have been completely excised and are considered cured) within the last 3 years
|
1. Bármely PV miatti szisztémás sejtcsökkentés a vizsgálatba való bevonás előtti kórtörténetiben, kivéve, ha 3 évnél rövidebb ideig tartó HU kezelés történt (lásd a vonatkozó bevonási kritériumot)
2. Ha a vizsgálati készítmények bármelyike (pegilált interferon vagy hydroxyurea), vagy azok vivőanyaga ellenjavallt
3. Haa kortörténetiben szerepel szisztémásan adott nem pegilált, vagy pegilált interferon alfa.
4. Dokumentált autoimmun betegség szűréskor, vagy a kórtörténetben.
5. Klinikailag jelentős tüdő infiltrátumok, pneumonia és pneumonitis a szűréskor
6. Fertőzés szisztémás manifestaciókkal , pl. hepatitis B, hepatitis C, vagy HIV a szűréskor
7. Ismert PV-vel kapcsolatos tromboembóliás szövődmények a hasi régióban (pl. portális véna trombózisa, Budd-chiari szindróma) és/vagy lépeltávolítás a kórtörténetben
8. Bármilyen vizsgálati készítménnyel történt kezelés a vizsgálatban adott készítmény első dózisát megelőző 6 hétben, vagy, ha valamilyen vizsgálati készítménnyel történt korábbi kezelésből még nem sikerült teljesen felépülni
9. Antidepresszáns kezelést igénylő depresszió a kórtörténetben
10. HADS érték 11, vagy magasabb az egyik, vagy mindkét alskálán
11. Szűréskor fennálló öngyilkossági kockázat, vagy korábban elkövetett öngyilkossági kísérlet
12. Bármilyen szignifikáns morbiditás, vagy eltérés, ami a vizsgálatban való részvételt befolyásolhatja
13. Terhesség és szoptatás fogamzóképes nők esetében, illetve hatékony fogamzásgátlást nem használó férfiak. Megjegyzés: azok a fogamzóképes nők, akik nem alkalmaznak hatásos fogamzásgátlást, nem vehetnek részt a vizsgálatban. Fogamzásképesnek tekintendő minden olyan nő, aki már túl van az első havivérzésén, nincs poszt-menopauzális szakaszban, illetve nem vált véglegesen sterillé (pl. méhkürt elzáródás, méheltávolítás, kétoldali petevezeték eltávolítása következtében) (az MHRA útmiutatásainak megfelelően, lásd a forrásoknál).
14. Élvezeti szerrel, vagy alkohollal történt visszaélés a vizsgálatot megelőző évben
15. Dokumentált, súlyos retinopátia (pl. cytomegalovírus okozta retinitis, makuladegeneráció) vagy klinikailag releváns diabetes mellitus, vagy magas vérnyomás következtében kialakult szemészeti rendellenesség
16. Nem megfelelően kezelt pajzsmirigyműködési zavar(pajzsmirigy alul- vagy túlműködés klinikai tünetei)
17. Pozitív TgAb(thyreoglobulin ellen termelődő autoantitesek) és/vagy TPOAb a (thyreid peroxidáz ellenautoantitestek).szűréskor.
18. Kórtörténetben főbb szerv transzplantációja
19. Kórtörténetben kezeletlen, súlyos epilepsziás rohammal kísért rendellenesség
20. Leukocitopenia (leukocitaszám a normálérték alsó határa alatt) a szűréskor
21.Trombocitopenia (trombocitaszám a normálérték alsó határa alatt) a szűréskor
22. Az elmúlt 3 évben rosszindulatú daganatos betegség a kórtörténetben, ideértve a szolid tumorokat és a rosszindulatú hematológiai elváltozásokat is (kivéve a bazálsejtes és laphámsejtes bőrkarcinómát és a méhnyak in situ karcinómáját, amely épben történt eltávolítás után gyógyultnak tekinthető)
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Primary efficacy endpoint:
- Disease response rate at 12 months defined as hematocrit <45% without phlebotomy (at least 3 months since last phlebotomy), platelets 400 x109/l , leukocytes 10x 109 /L (all three lab parameters measured by blinded central lab), and normal spleen size (by imaging, central, blinded assessment)
|
| - Terápiás válaszarány 12 hónap után, az alábbi értékekkel: hematokrit <45% flebotómia nélkül (az utolsó flebotómia óta legalább 3 hónap telt el), vérlemezke 400109 /l, leukocita 10 x 109/l (mindhárom laborértéket vakositott központi laborban mérik), és normál méretű lép (képalkotó vizsgálattal, központi, vakosított értékeléssel |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Secondary efficacy endpoints
- Disease response rate at 6 months, based on hematological parameters only, defined as hematocrit <45% without phlebotomy (at least 3 months since last phlebotomy), platelets <400 x109/L, leukocytes <10 x109/L (all three lab parameters measured by blinded central lab) for the formal interim analysis,
- Disease response rate at 6 months, defined as hematocrit <45% without phlebotomy (at least 3 months since last phlebotomy), platelets <400 x109/L, leukocytes <10 x 109/L (all three lab parameters measured by blinded central lab), and normal spleen size (by imaging, local ultrasonography measurement).
- Disease response rates at months 3 and 9 months (spleen size measurements and hematological parameters coming from local measurements)
- Time to first disease response
- Disease response duration
- Number of phlebotomies performed (per protocol, a phlebotomy has to be performed any time the patient’s hematocrit is higher than 45%)
- Hematocrit change from baseline to last patient visit
- Leukocytes change from baseline to last patient visit
- Platelets change from baseline to last patient visit
- Erythrocytes change from baseline to last patient visit
- Spleen size from baseline to last patient visit
- Disease-related symptoms (microvascular disturbances, pruritus, headache)
-
• Safety evaluation
- Incidence, causality and intensity of adverse events according to common terminology criteria for adverse events (CTCAE 4.0)
- Events leading to dose reduction or permanent treatment discontinuation. Adverse events of special interest (see section 7.3.9)
• Quality of Life (EQ-5D)
• Change of JAK-2 allelic burden over time |
- Terápiás válaszarány 6 hónap után, kizárólag hematológiai paraméterek alapján, ami a meghatározás szerint: hematokrit <45% flebotómia nélkül (az utolsó flebotómia óta legalább 3 hónap telt el), vérlemezke <400 x 109/l, leukocita <10 x 109/l (mindhárom laborértéket vakosított központi laborban mérik) a formális időközi elemzés elvégzéséhez,
- Terápiás válaszarány 6 hónap után, ami a meghatározás szerint: hematokrit <45% flebotómia nélkül (az utolsó flebotómia óta legalább 3 hónap telt el), vérlemezke <400 x 109/l, leukocita <10 x 109/l (mindhárom laborértéket vakosított központi laborban mérik) és normál méretű lép (képalkotó vizsgálattal, helyi ultrahangos méréssel).
- Terápiás válaszarány 3 és 9 hónap után (a lép méretének megállapítása és a hematológiai paraméterek mérése helyben történik)
- Az első terápiás válaszig eltelt idő
- A terápiás válasz időtartama
- Az elvégzett flebotómiák száma (a protokoll szerint minden alkalommal flebotómiát kell végezni, amikor a beteg hematokrit száma 45%-nál magasabb )
- A hematokrit változása kiindulási vizsgálat és a beteg utolsó vizitje között
- A leukocita változása kiindulási vizsgálat és a beteg utolsó vizitje között
- A vérlemezke változása kiindulási vizsgálat és a beteg utolsó vizitje között
- A vörös vérsejtek változása kiindulási vizsgálat és a beteg utolsó vizitje között
- A lép mérete kiindulási vizsgálat és a beteg utolsó vizitje között
- A betegséggel összefüggő tünetek (mikrovaszkuláris zavarok, viszketés, fejfájás)
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Months 3,6,9
and change over time as well as time to response |
terápias válaszig eltelt idő és a válasz időtartama 3, 6, 9 hónapnál
|
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 38 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Bulgaria |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Slovakia |
| Spain |
| Ukraine |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
