| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| estrogen receptor positive, Her2- locally advanced or metastatic breast cancer |
| receptor del estrógeno en cáncer de mama positivo HER2- localmente avanzado o metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| advanced breast cancer |
| cáncer de mama avanzado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary purpose of the phase Ib part of this study is to determine the maximum tolerated dose(s) (MTD(s)) and/or recommended phase II dose (RP2D) of LEE011 + everolimus + exemestane in patients with ER+ Her2- advanced breast cancer.
The phase II part of the study will evaluate the triple combination of LEE011 + everolimus + exemestane and the double combination of LEE011 + exemestane in comparison to everolimus + exemestane. |
Fase Ib: Determinar la(s) DMT(s) y/o DRF2 de LEE011 en combinación con everolimus y exemestano en pacientes con cáncer de mama avanzado ER+ Her2-.
Fase II: evaluar cualquier mejora en los efectos antitumorales de las combinaciones de everolimus + exemestano + LEE011 o LEE011 + exemestano comparadas con everolimus + exemestano. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Safety, tolerability, and PK of the LEE011 + exemestane, LEE011 + everolimus + exemestane combinations will be assessed. |
-caracterizar la seguridad y tolerabilidad de la triple combinación de LEE011 + everolimus + exemestano y de la doble combinación de LEE011 + exemestano
-determinar el perfil PK de everolimus y LEE011 en la triple combinación y en la doble combinación de LEE011 + exemestano; evaluar el potencial de DDI (efecto de LEE011 en el perfil PK de everolimus)
-evaluar de forma preliminar la actividad antitumoral de las combinaciones de LEE011 + everolimus + exemestano y de LEE011 + exemestano frente a everolimus + exemestano |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Adult women (? 18 years of age) with metastatic or locally advanced breast cancer not amenable to curative treatment by surgery or radiotherapy
- Histological or cytological confirmation of estrogen-receptor positive (ER+) breast cancer
- A representative tumor specimen must be available for molecular testing. An archival tumor sample may be submitted; if one is not available, a newly obtained tumor specimen must be submitted instead
- Postmenopausal women. Postmenopausal status is defined either by: - Age ? 18 with prior bilateral oophorectomy - Age ? 60 years - Age <60 years with amenorrhea for at least 12 months and both follicle-stimulating hormone (FSH) and estradiol levels are in postmenopausal range (according to the local laboratory)
- Recurrence while on, or within 12 months of end of adjuvant treatment with letrozole or anastrozole, or
- Progression while on, or within one month of end of letrozole or anastrozole treatment for locally advanced or metastatic breast cancer.
-Patients must have:
? Measurable disease*: At least one lesion that can be accurately measured in at least one dimension ? 20 mm with conventional imaging techniques or ? 10 mm with spiral CT or MRI or
? Bone lesions: lytic or mixed (lytic + sclerotic) in the absence of measurable disease as defined above.
- ECOG Performance Status 0-1. *Exception for Phase Ib patients: measurable disease is not required
other, protocol defined criteria may apply |
1.Mujeres adultas (? 18 años de edad) con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico no susceptibles de tratamiento curativo mediante cirugía o radioterapia
2.Confirmación histológica o citológica de cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo (ER+)
3.Se deberá disponer de una muestra de tumor representativa para el análisis molecular. Se deberá enviar una muestra de tumor archivada; si no se dispone de ninguna muestra, en su lugar deberá enviarse una muestra de tumor recién obtenida
4.Mujeres postmenopáusicas. El estado postmenopáusico se define por alguno de los siguientes criterios:
?Edad ? 18 con ooforectomía bilateral previa
?Edad ? 60 años
?Edad < 60 años con amenorrea durante al menos 12 meses y con niveles de la hormona folículoestimulante (FSH) y de estradiol en rango postmenopáusico (según el laboratorio local)
5.Recurrencia mientras se está en tratamiento adyuvante con letrozol o anastrozol, o durante un período de 12 meses tras la finalización de dicho tratamiento, o, Progresión mientras se está en tratamiento con letrozol o anastrozol, o durante un período de un mes tras la finalización de dicho tratamiento, para cáncer de mama localmente avanzado o metastásico.
6.Las pacientes deben presentar:
?Enfermedad medible*: Por lo menos una lesión que pueda medirse con exactitud en al menos una dimensión ? 20 mm con técnicas convencionales de diagnóstico por la imagen o ? 10 mm con TC espiral o RM o
?Lesiones óseas: líticas o mixtas (líticas + escleróticas) en ausencia de enfermedad medible según se define anteriormente.
7.Estado funcional del ECOG de 0-1.
*Excepción para pacientes de la fase Ib: no se precisa enfermedad medible |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Her2-overexpressing patients by local laboratory testing (IHC 3+ staining or in situ hybridization positive).
- Patients who received more than one chemotherapy line for advanced breast cancer.
- Previous treatment with CDK4/6 inhibitors, exemestane or mTOR inhibitors*.
- History of active or symptomatic brain or other CNS metastases.
- Impaired cardiac function or clinically significant cardiac diseases, including
any of the following:
- Left ventricular ejection fraction (LVEF) < 45% or less than the institution lower limit of normal as determined by multiple gated acquisition scan (MUGA) or echocardiogram (ECHO)
- Congenital long QT syndrome or family history of unexpected sudden cardiac death
- QT corrected with Fredericia?s (QTcF) >470 ms for females on screening ECG
- Any other clinically significant heart disease such as angina pectoris, resting bradycardia, left bundle branch block, ventricular tachyarrhythmia, unstable atrial fibrillation, Right bundle branch block with left anterior hemiblock (bifascicular block), acute myocardial infarction or any heart disease that requires the use of a cardiac pacemaker or implantable cardioverter defibrillator ? 3 months prior to starting study drug.
- Patients who are currently receiving treatment with agents that are known to cause QTc prolongation in humans.
- Patients who are currently receiving treatment (within five days prior to randomization) with agents that are metabolized predominantly through CYP3A4 and that have a narrow therapeutic window. Agents that are known strong inducers or inhibitors CYP3A4 are prohibited
Exceptions for Phase Ib patients:
a. Patients who received more than two prior lines of chemotherapy are eligible b. Patients who received CDK4/6 inhibitors, exemestane or mTOR inhibitors are eligible |
1.Pacientes con sobreexpresión de Her2 evaluada mediante laboratorio local (tinción por IHC 3+ o hibridación in situ positiva).
2.Pacientes que hayan recibido más de una línea de quimioterapia para cáncer de mama avanzado.
3.Tratamiento previo con inhibidores de CDK4/6, exemestano o inhibidores de mTOR*.
4.Antecedentes de metástasis cerebrales o de otras metástasis del SNC activas o sintomáticas.
5.Alteración de la función cardíaca o cardiopatías clínicamente significativas, incluida alguna de las siguientes:
?Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 45% o por debajo del límite inferior de normalidad del hospital según se determinó mediante ventriculografía nuclear (MUGA) o ecocardiograma (ECO).
?Síndrome de QT largo congénito o antecedentes familiares de muerte cardíaca súbita
?QT corregido con la fórmula de Fredericia (QTcF) > 470 mseg en mujeres en el ECG de selección
?Cualquier otra cardiopatía clínicamente significativa como angina de pecho, bradicardia en reposo, bloqueo de la rama izquierda de haz de His, taquiarritmia ventricular, fibrilación auricular inestable, bloqueo de la rama derecha del haz de His con hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular), infarto agudo de miocardio o cualquier otra cardiopatía que precise del uso de un marcapasos cardíaco o desfibrilador cardíaco implantable ? 3 meses antes de iniciar la medicación del estudio.
6.Pacientes que actualmente estén recibiendo tratamiento con fármacos que se conoce que provocan prolongación del QTc en humanos (remítase al Apéndice 4).
7.Pacientes que actualmente estén recibiendo tratamiento (durante los 5 días previos a la aleatorización) con fármacos que son metabolizados principalmente por CYP3A4 y que tienen un estrecho índice terapéutico. Se prohíben los fármacos que se conoce que son potentes inductores o inhibidores de CYP3A4 (remítase al Apéndice 4).
*Excepciones para pacientes de la fase Ib:
a.Serán elegibles las pacientes que hayan recibido más de dos líneas de quimioterapia previa
b.Serán elegibles las pacientes que hayan recibido inhibidores de CDK4/6, exemestano o inhibidores de mTOR |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Incidence of dose limiting toxicity (DLT)- Phase Ib
2. Progression Free Survival (PFS)- Phase II |
Fase Ib: incidencia de toxicidades limitantes de dosis (TLDs) en el ciclo 1 (ciclo de 28 días)
Fase II: supervivencia libre de progresión (SLP) conforme a la evaluación del investigador según criterios RECIST v1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Day 1- Day 28 of Cycle 1 (28 day cycle)
2. Approximately 26 months after FPFV |
1. Día 1 - Día 28 del Ciclo 1 (ciclo de 28 días)
2. Aproximadamente 26 meses después FPFV |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Incidence of adverse drug reactions
2. Incidence of serious adverse events
3. Plasma concentration-time profiles - Phase Ib/II
4. Overall Response Rate (ORR)- Phase Ib and Phase II
5. Duration Of Response (DOR) - Phase Ib, Phase II
6. Overall survival (OS) - Phase II
7. Plasma concentration -time profiles: AUCtau, Cmin, Cmax, Tmax, Racc - Phase Ib/II
8. Disease Control Rate (DCR) - Phase Ib, Phase II |
1.Incidencia y severidad de reacciones adversas a medicamentos (AA) y reacciones adversas graves a medicamentos (AAG), incluyendo valores clínicos de laboratorio, constantes vitales y ECGs, interrupciones de dosis, reducciones de dosis e intensidad de la dosis
2.Perfiles de concentraciones plasmáticas de LEE011, everolimus y exemestano, parámetros PK incluidos pero sin limitarse a AUCtau, Ctrough, Cmax, Tmax, índice de acumulación (Racc)
3.Tasa de respuesta global (TRG), tasa de control de la enfermedad (TCE), duración de la respuesta (DR) conforme a la evaluación del investigador según criterios RECIST v1.1
Sólo fase II: Supervivencia global (SG)
4.Correlaciones entre mediciones de actividad antitumoral descritas anteriormente y mutaciones génicas, reorganizaciones y amplificación (por ejemplo, PTEN, Rb, PIK3CA, CDKN2, CCND1, y CDK4) y un grupo de genes relacionados con el cáncer. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-2. Every cycle (1 cycle = 28 days) until study evlauation completion visit
3 and 7. 6 cycles of treatment (28-day cycles)
4-6 and 8. Approximately 26 months after FPFV |
1-2. Todos los ciclos (1 ciclo = 28 días) hasta el estudio de evaluación visita finalización
3 y 7. 6 ciclos de tratamiento (ciclos de 28 días)
4-6 y 8. Aproximadamente 26 meses después FPFV |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Netherlands |
| Australia |
| Germany |
| Hong Kong |
| Spain |
| Singapore |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of study (Last Patient Last Visit [LPLV]) will be upon completion of the follow up period for the last patient treated in the study. This will be either upon SEC of the last patient treated or once the last patient in the Phase II portion of the study has expired or all patients have completed SEC and have been followed for at least 18 months after their first dose of study treatment, have been lost to follow-up, or withdrew consent, whichever occurs first. |
| El final del estudio (Última visita de la última paciente [UVUP]) tendrá lugar cuando finalice el período de seguimiento de la última paciente tratada en el estudio. Esto tendrá lugar a la finalización de la evaluación del estudio (FEE) de la última paciente tratada o una vez fallecida la última paciente en la parte de la fase II del estudio o cuando todas las pacientes hayan completado la FEE y se les haya realizado un seguimiento de por los menos 18 meses después de su primera dosis |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
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