Clinical Trial Results:
A phase Ib trial of LEE011 in combination with everolimus (RAD001) and exemestane in the treatment of postmenopausal women with hormone receptor positive, HER2 negative locally advanced or metastatic breast cancer
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Summary
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EudraCT number |
2012-005461-13 |
Trial protocol |
ES DE IT GB FR |
Global end of trial date |
16 Apr 2020
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
22 Apr 2021
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First version publication date |
22 Apr 2021
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CLEE011X2106
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01857193 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111,
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, Novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
16 Apr 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
16 Apr 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Dose escalation:
- To estimate the maximum tolerated dose (MTD(s)) and/or recommended Phase 2 dose (RP2D) of LEE011 (ribociclib) in combination with everolimus and exemestane in patients with estrogen receptor-positive (ER-positive) human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-negative) advanced breast cancer.*
Expansion:
- To characterize the safety and tolerability of the triplet combination of LEE011 (ribociclib) + everolimus + exemestane in patients naive or refractory to cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) inhibitor based therapy.
Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. Please use https://www.novctrd.com/CtrdWeb/home.nov for complete trial results.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
06 Sep 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 97
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Worldwide total number of subjects |
132
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EEA total number of subjects |
31
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
98
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From 65 to 84 years |
34
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants were enrolled in 13 centers across 5 countries: USA (8), Spain (2), France (1), Belgium (1), Hong Kong (1) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Participants were divided into two phases: dose escalation and dose expansion. Each phase was further divided into three groups (two triplets and one doublet) depending on the varied dose levels. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Not applicable as this was an open-label study
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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LEE011(200 mg)+eve(2.5 mg)+exe (25mg) (fasting) esc naive | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Triplet combination of LEE011 200 mg + everolimus (RAD001) 2.5 mg + exemestane 25 mg was administered in fasting to the naive to CDK4/6 inhibitors group | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
LEE011 (Ribociclib) + Everolimus + Exemestane
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
ribociclib (200 mg once daily 3 weeks on/1 week off), a reduced dose of everolimus (2.5 mg once daily) and exemestane (25 mg once daily)
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Arm title
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LEE011(200 mg)+eve(2.5 mg)+exe (25mg) (FED) esc refractory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Triplet combination of LEE011 200 mg + everolimus (RAD001) 2.5 mg + exemestane 25 mg was administered with food to the refractory to CDK4/6 inhibitor based therapy group | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
LEE011 (Ribociclib) + Everolimus + Exemestane
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
ribociclib (200 mg once daily 3 weeks on/1 week off), a reduced dose of everolimus (2.5 mg once daily) and exemestane (25 mg once daily)
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Arm title
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LEE011(600 mg)+exe(25 mg) esc refractory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Doublet combination, LEE011 600 mg + exemestane 25 mg was administered with food to the refractory to CDK4/6 inhibitor based therapy group | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
LEE011 (Ribociclib) + Exemestane
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
ribociclib (600 mg once daily 3 weeks on/1 week off) and exemestane (25 mg once daily)
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Arm title
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LEE011(300 mg)+eve(2.5 mg)+exe (25mg) exp naive | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Following RP2D declaration for the triplet combination, LEE011 300 mg + everolimus 2.5 mg + exemestane 25 mg was administered with food to the naive to CDK4/6 inhibitors group | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
LEE011 (Ribociclib) + Everolimus + Exemestane
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
ribociclib (300 mg once daily 3 weeks on/1 week off), a reduced dose of everolimus (2.5 mg once daily) and exemestane (25 mg once daily)
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Arm title
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LEE011(300 mg)+eve(2.5 mg)+exe (25mg) exp refractory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Following RP2D declaration for the triplet combination, LEE011 300 mg + everolimus 2.5 mg + exemestane 25 mg was administered with food to the refractory to CDK4/6 inhibitor based therapy group | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
LEE011 (Ribociclib) + Everolimus + Exemestane
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
ribociclib (300 mg once daily 3 weeks on/1 week off), a reduced dose of everolimus (2.5 mg once daily) and exemestane (25 mg once daily)
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Arm title
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LEE011(600 mg)+exe(25 mg) exp refractory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Following RP2D declaration for the doublet combination, LEE011 600 mg + exemestane 25 mg was administered with food to the refractory to CDK4/6 inhibitor based therapy group (except patients with disease refractory to prior LEE011) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
LEE011 (Ribociclib) + Exemestane
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
ribociclib (600 mg once daily 3 weeks on/1 week off) and exemestane (25 mg once daily)
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
LEE011(200 mg)+eve(2.5 mg)+exe (25mg) (fasting) esc naive
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Reporting group description |
Triplet combination of LEE011 200 mg + everolimus (RAD001) 2.5 mg + exemestane 25 mg was administered in fasting to the naive to CDK4/6 inhibitors group | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
LEE011(200 mg)+eve(2.5 mg)+exe (25mg) (FED) esc refractory
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Reporting group description |
Triplet combination of LEE011 200 mg + everolimus (RAD001) 2.5 mg + exemestane 25 mg was administered with food to the refractory to CDK4/6 inhibitor based therapy group | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
LEE011(600 mg)+exe(25 mg) esc refractory
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Reporting group description |
Doublet combination, LEE011 600 mg + exemestane 25 mg was administered with food to the refractory to CDK4/6 inhibitor based therapy group | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
LEE011(300 mg)+eve(2.5 mg)+exe (25mg) exp naive
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Reporting group description |
Following RP2D declaration for the triplet combination, LEE011 300 mg + everolimus 2.5 mg + exemestane 25 mg was administered with food to the naive to CDK4/6 inhibitors group | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
LEE011(300 mg)+eve(2.5 mg)+exe (25mg) exp refractory
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Reporting group description |
Following RP2D declaration for the triplet combination, LEE011 300 mg + everolimus 2.5 mg + exemestane 25 mg was administered with food to the refractory to CDK4/6 inhibitor based therapy group | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
LEE011(600 mg)+exe(25 mg) exp refractory
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Reporting group description |
Following RP2D declaration for the doublet combination, LEE011 600 mg + exemestane 25 mg was administered with food to the refractory to CDK4/6 inhibitor based therapy group (except patients with disease refractory to prior LEE011) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
LEE011(200 mg)+eve(2.5 mg)+exe (25mg) (fasting) esc naive
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Reporting group description |
Triplet combination of LEE011 200 mg + everolimus (RAD001) 2.5 mg + exemestane 25 mg was administered in fasting to the naive to CDK4/6 inhibitors group | ||
Reporting group title |
LEE011(200 mg)+eve(2.5 mg)+exe (25mg) (FED) esc refractory
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Reporting group description |
Triplet combination of LEE011 200 mg + everolimus (RAD001) 2.5 mg + exemestane 25 mg was administered with food to the refractory to CDK4/6 inhibitor based therapy group | ||
Reporting group title |
LEE011(600 mg)+exe(25 mg) esc refractory
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Reporting group description |
Doublet combination, LEE011 600 mg + exemestane 25 mg was administered with food to the refractory to CDK4/6 inhibitor based therapy group | ||
Reporting group title |
LEE011(300 mg)+eve(2.5 mg)+exe (25mg) exp naive
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Reporting group description |
Following RP2D declaration for the triplet combination, LEE011 300 mg + everolimus 2.5 mg + exemestane 25 mg was administered with food to the naive to CDK4/6 inhibitors group | ||
Reporting group title |
LEE011(300 mg)+eve(2.5 mg)+exe (25mg) exp refractory
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Reporting group description |
Following RP2D declaration for the triplet combination, LEE011 300 mg + everolimus 2.5 mg + exemestane 25 mg was administered with food to the refractory to CDK4/6 inhibitor based therapy group | ||
Reporting group title |
LEE011(600 mg)+exe(25 mg) exp refractory
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Reporting group description |
Following RP2D declaration for the doublet combination, LEE011 600 mg + exemestane 25 mg was administered with food to the refractory to CDK4/6 inhibitor based therapy group (except patients with disease refractory to prior LEE011) | ||
Subject analysis set title |
Doublet Escalation: LEE011 (600 mg) exe (25 mg) (Fasting)
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Doublet combination of LEE011 (600 mg) + exemestane (25 mg) (Fasting)
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Subject analysis set title |
LEE011 (200 mg) + eve (2.5 mg) + exe (25 mg) (fasting)
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Triplet combination of LEE011 (200 mg) + everolimus (RAD001, 2.5 mg) + exemestane (25 mg) (fasting)
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Subject analysis set title |
LEE011 (200 mg) + eve (2.5 mg) + exe (25 mg) (fed)
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Triplet combination of LEE011 (200 mg) + everolimus (RAD001, 2.5 mg) + exemestane (25 mg) (fed)
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Subject analysis set title |
LEE011 (250 mg) + eve (2.5 mg) + exe (25 mg) (fasting)
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Triplet combination of LEE011 (250 mg) + everolimus (RAD001, 2.5 mg) + exemestane (25 mg) (fasting)
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Subject analysis set title |
LEE011 (250 mg) + eve (2.5 mg) + exe (25 mg) (fed)
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Triplet combination of LEE011 (250 mg) + everolimus (RAD001, 2.5 mg) + exemestane (25 mg) (fed)
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Subject analysis set title |
LEE011 (300 mg) + eve (2.5 mg) + exe (25mg) (fasting)
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Triplet combination of LEE011 (300 mg) + everolimus (RAD001, 2.5 mg) + exemestane (25 mg) (fasting)
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Subject analysis set title |
LEE011 (300 mg) + eve (2.5 mg) + exe (25mg) (fed)
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Triplet combination of LEE011 (300 mg) + everolimus (RAD001, 2.5 mg) + exemestane (25 mg) (fed)
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Subject analysis set title |
LEE011 (350 mg) + eve (1 mg) + exe (25mg) (fasting)
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Triplet combination of LEE011 (350 mg) + everolimus (RAD001, 1 mg) + exemestane (25 mg) (fasting)
|
||
Subject analysis set title |
LEE011 (350 mg) + eve (2.5 mg) + exe (25mg) (fed)
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Triplet combination of LEE011 (350 mg) + everolimus (RAD001, 2.5 mg) + exemestane (25 mg) (fed)
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Subject analysis set title |
LEE011 (200 mg) + eve (5 mg) + exe (25 mg) (fed)
|
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Triplet combination of LEE011 (200 mg) + everolimus (RAD001, 5 mg) + exemestane (25 mg) (fed)
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Subject analysis set title |
Triplet Escalation ALL
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Triplet Escalation ALL (FED and fasting)
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End point title |
Dose Escalation: Incidence of Dose Limiting Toxicity (DLT) [1] | ||||||||||||
End point description |
DLT is defined as treatment-related toxicity (classified according Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4) occurring during the first 28 treatment days and meeting specific protocol-predefined criteria.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
28 days from dosing or cycle 1
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical analyses have been specified for this primary end point. |
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|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Dose Expansion: Number of participants with Adverse Events (AEs) and Serious Adverse Events (SAEs) [2] [3] | ||||||||||||||||||||
End point description |
Adverse events were collected for approximately 4.5 years for dose expansion including the 30 days safety follow-up period.
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End point type |
Primary
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||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 4.5 years after FPFV
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| Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical analyses have been specified for this primary end point. [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: No statistical analyses have been specified for this primary end point. |
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|
|||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Dose Escalation: Number of participants with Adverse Events (AEs) and Serious Adverse Events (SAEs) [4] | ||||||||||||||||||||
End point description |
Adverse events were collected for approximately 6.5 years for dose escalation including the 30 days safety follow-up period.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Approximately 6.5 years after FPFV
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| Notes [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: No statistical analyses have been specified for this primary end point. |
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|
|||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Dose Escalation and Expansion: Overall Response Rate (ORR) | |||||||||||||||||||||
End point description |
Overall Response Rate (ORR) is defined as the proportion of participants with a best overall response of complete response or partial response.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Approximately 6.5 years for Dose Escalation and 4.5 years for Dose Espansion after FPFV
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
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End point title |
Dose Escalation and Expansion: Disease Control Rate (DCR) | |||||||||||||||||||||
End point description |
Disease Control Rate (DCR) is the proportion of patients with a best overall response of Complete Response or Partial Response or Stable Disease.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Approximately 6.5 years for Dose Escalation and 4.5 years for Dose expansion after FPFV
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
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End point title |
Dose Escalation and Expansion: Clinical Benefit Rate (CBR) | |||||||||||||||||||||
End point description |
Clinical Benefit Rate (CBR) is the Complete Response, Partial Response, or Stable Disease lasting 24 weeks or longer
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Approximately 6.5 years for Dose Escalation and 4.5 years for Dose Espansion after FPFV
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
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End point title |
Dose Expansion: Duration of Response (DOR) [5] | ||||||||||||
End point description |
Duration of Response (DOR) is calculated as the time from the date of first documented response (complete response (CR) or partial response (PR)) to the first documented date of progression or death due to underlying cancer. The DOR is not applicable as none of the patients in the expansion treatment groups (triplet treatment naive, triplet treatment refractory and doublet treatment refractory) had a CR or PR
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Approximately 4.5 years after FPFV
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| Notes [5] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: No statistical analyses have been specified for this primary end point. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Dose Expansion: Progression Free Survival (PFS) [6] | ||||||||||||||||
End point description |
Progression Free Survival (PFS) is defined as the time from date of randomization/start of treatment to the date of event defined as the first documented progression or death due to any cause. If a patient has not had an event, progression-free survival is censored at the date of last adequate tumor assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Approximately 4.5 years after FPFV
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| Notes [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: No statistical analyses have been specified for this primary end point. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Dose Escalation: Pharmacokinetics (PK) parameter: AUC0-24h at Day 1 of Cycle 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
AUC0-24h is the area under the drug concentration-time curve during a dosing interval (mass x time x volume-1).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
6 Cycles of treatment (28 day cycles): Cycle 1 Day 1
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Dose Escalation: Pharmacokinetics (PK) parameter: AUC0-24h at Day 15 of Cycle 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
AUC0-24h is the area under the drug concentration-time curve during a dosing interval (mass x time x volume-1).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
6 Cycles of treatment (28 day cycles): Cycle 1 Day 1
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Dose Escalation: Pharmacokinetics (PK) parameter: Cmax at Day 1 of Cycle 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Cmax is the maximum observed drug concentration after drug administration (mass x volume-1).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
6 Cycles of treatment (28 day cycles): Cycle 1 Day 1
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Dose Escalation: Pharmacokinetics (PK) parameter: Cmax at Day 15 of Cycle 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Cmax is the maximum observed drug concentration after drug administration (mass x volume-1).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
6 Cycles of treatment (28 day cycles): Cycle 1 Day 15
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Dose Escalation: Pharmacokinetics (PK) parameter: Tmax at Day 1 of Cycle 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Tmax is the time to reach maximum plasma/blood/serum drug concentration (time).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
6 Cycles of treatment (28 day cycles): Cycle 1 Day 1
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Dose Escalation: Pharmacokinetics (PK) parameter: Tmax at Day 15 of Cycle 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Tmax is the time to reach maximum plasma/blood/serum drug concentration (time).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
6 Cycles of treatment (28 day cycles): Cycle 1 Day 15
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Dose Escalation: Pharmacokinetics (PK) parameter: Racc at Day 15 of Cycle 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Racc is the accumulation ratio calculated as AUCtau,ss / AUCtau,sd
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
6 Cycles of treatment (28 day cycles): Cycle 1 Day 15
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were collected for approximately 6.5 years for dose escalation and 4.5 years for dose expansion including the 30 days safety follow-up period.
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Adverse event reporting additional description |
Any undesirable sign(s), symptom(s), or medical condition(s) that occurred after patient’s signed informed consent up to roughly 6.5 years for dose escalation and 4.5 years for dose expansion including the 30 days safety follow-up period.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
LEE011(200 mg)+eve(2.5 mg)+exe (25mg) (fasting) esc naive
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Reporting group description |
Triplet combination of LEE011 200 mg + everolimus (RAD001) 2.5 mg + exemestane 25 mg was administered in fasting to the naive to CDK4/6 inhibitors group | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
LEE011(200 mg)+eve(2.5 mg)+exe (25mg) (FED) esc refractory
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Reporting group description |
Triplet combination of LEE011 200 mg + everolimus (RAD001) 2.5 mg + exemestane 25 mg was administered with food to the refractory to CDK4/6 inhibitor based therapy group | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Triplet: ESCALATION ALL
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Reporting group description |
Triplet: ESCALATION ALL | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
LEE011(300 mg)+eve(2.5 mg)+exe (25mg) exp naive
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Reporting group description |
Following RP2D declaration for the triplet combination, LEE011 300 mg + everolimus 2.5 mg + exemestane 25 mg was administered with food to the naive to CDK4/6 inhibitors group | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
LEE011(300 mg)+eve(2.5 mg)+exe (25mg) exp refractory
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Reporting group description |
Following RP2D declaration for the triplet combination, LEE011 300 mg + everolimus 2.5 mg + exemestane 25 mg was administered with food to the refractory to CDK4/6 inhibitor based therapy group | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
LEE011(600 mg)+exe(25 mg) esc refractory
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Reporting group description |
Doublet combination, LEE011 600 mg + exemestane 25 mg was administered with food to the refractory to CDK4/6 inhibitor based therapy group | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
LEE011(600 mg)+exe(25 mg) exp refractory
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Reporting group description |
Following RP2D declaration for the doublet combination, LEE011 600 mg + exemestane 25 mg was administered with food to the refractory to CDK4/6 inhibitor based therapy group (except patients with disease refractory to prior LEE011) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
All subjects
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Reporting group description |
All subjects | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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20 Dec 2013 |
Addition of a cohort of patients during dose escalation to allow a preliminary exploration of the PK and safety of ribociclib when given with food in combination with everolimus and exemestane.
Optional biopsies for both pharmacodynamics and for the study of mechanisms of tumor resistance. Extensive examination of the genetic alterations of the tumors treated in the pivotal study of everolimus and exemestane indicated that CDK4/6 activity could be responsible for resistance to hormonal plus mTOR treatment in a number of patients. In order to test this hypothesis as well as to correlate efficacy and resistance with inhibition of the CDK4/6 and mTOR pathways, optional paired biopsies and a biopsy at the time of disease progression were to be performed, if accessible and medically feasible. The ontreatment biopsies measure suppression of the mTOR and CDK 4/6 pathways.
Addition of guidelines regarding management of hepatitis B and C infections. Reactivation of hepatitis B (HBV) had been observed in patients with cancer receiving chemotherapy. Sporadic cases of hepatitis B reactivation were also seen in this setting with everolimus. Use of antiviral treatments during anti-cancer therapy had shown
to reduce the risk of hepatitis B virus reactivation and associated morbidity and mortality. |
||
26 Oct 2015 |
The study design was changed to replace the randomized Phase II part with an expansion part in approximately 45 patients. Additional changes to the protocol include recommendations for dose modification, safety monitoring, concomitant medications, PK sampling, biomarker assessments, inclusion/exclusion criteria. Everolimus exposure increased 2- to 4-fold in the presence of ribociclib. In the expansion triplet combination groups, dose modification guidelines were updated. D Since prolongation of the QT interval is one of the potential toxicities for ribociclib, the eligibility criteria related to cardiac function were modified. Updates were made to the dose adjustment guidelines for QTcF prolongation, hepatobiliary toxicities, hyperglycemia, nausea, emesis and diarrhea, in order to enhance and clarify safety monitoring of patients. D however, for the expansion part of the study both ER-positive and/or PR-positive (HR-positive) breast cancer patients were included in order to be aligned with the overall development strategy for ribociclib. D No clinically significant thyroid adverse events have been reported in ribociclib clinical trials so far. The risk to thyroid gland was removed from the reference safety information for the compound. D Potential risk of hepatic toxicity was observed in patients treated with ribociclib. Updates to monitoring and dose adjustment guidelines for hepatobiliary toxicities including ALT, AST, and TBIL were added. D Additional blood collections for exploratory liver biomarkers to further characterize potential drug-induced liver injury and for circulating tumor DNA to explore molecular alterations were added. D The lists of prohibited concomitant medications were updated. D Survival follow-up was not needed since the Phase II part of the study was being removed with this amendment. |
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04 Jan 2017 |
The RP2D for the triplet combination was determined to be ribociclib 300 mg (once daily, 3
weeks on/1 week off in a 4 week cycle) + everolimus 2.5 mg (once daily) + exemestane 25 mg
(once daily) taken with food. Enrollment to the first two expansion groups of the triplet
combination (Group 1: CDK4/6i naive patients; Group 2: CDK4/6i refractory patients) had
been completed with 16 patients treated in Group 1 and 17 in Group 2 on RP2D.
The RP2D for the doublet combination had been confirmed to be ribociclib 600 mg (once daily,
3 weeks on/1 week off in a 4 week cycle) + exemestane 25 mg (once daily) taken without food.
Enrollment to the expansion group of the doublet combination (Group 3: CDK4/6i refractory
patients excluding patients treated with prior ribociclib) had been completed with 2 patients
treated in Group 3 on RP2D.
The purpose of this amendment was to close further enrollment to the expansion Group 3
(doublet combination) due to the Sponsor’s decision based on another ongoing study
CLEE011XUS18T addressing the same question of the role of CDK4/6 inhibition after failure
of prior CDK4/6 inhibitor treatment. This decision was not due to safety reasons. On
14-Oct-2016, an Investigator letter was released to inform Investigators about the closure of
enrollment to Group 3. Patients who had been allocated by 21-Oct-2016 were allowed to be
screened and enrolled. All patients enrolled in the study were to continue on treatment and
post-treatment follow-up until they experienced disease progression or withdrew for other
reasons outlined in the protocol. This amendment outlined the reduction in scope of the
expansion part of the study and the decrease in the number of patients to be enrolled in Group 3.
With this amendment, potential interim analyses had been added to allow early analysis of the
data as needed for health authority submission purposes. |
||
06 Aug 2018 |
The dose adjustment and management recommendations for QTcF prolongation weer
updated. Analyses of preclinical and clinical data with ribociclib demonstrated that
ribociclib prolongs the QT interval in a concentration-dependent manner. Moreover, based
on the ribociclib exposure-ΔQTcF relationship and the clinical experience in studies
CLEE011A2301, CLEE011F2301 and CLEE011E2301, ribociclib dose reduction is an
effective strategy for managing ribociclib therapy in patients experiencing QTcF
prolongation. Therefore, in order to reduce the risk of subsequent QTcF prolongation in
patients experiencing a QTcF between 481-500 msec, ribociclib dosing was to be reduced
by 1 dose level with the first occurrence of QTcF ≥ 481 msec.
The prohibited concomitant medications were updated according to the Oncology Clinical
Pharmacology guidance, drug-drug interaction and co-medication considerations (v07,
release date: Jan 2018). Updated the withdrawal of consent language to align with the new Global Data Protection
Requirements.
Reduced the frequency of tumor evaluations as ongoing patients had been on-treatment for
more than 18 months. For dose escalation part, tumor evaluations were to be performed
within ± 7 days of Day 1 of Cycles 3, 5, and 7. Subsequent evaluations were to be performed
within ± 7 days of Day 1 of every fourth Cycle untill 36 months, then as clinically indicated
or sooner if there is clinical evidence of disease progression. For the dose expansion part,
tumor evaluations were to be performed every 8 weeks (within ± 7 days of Day 1 of Cycles
3, 5, 7, 9, 11 and so on) during the first 18 months. Subsequent evaluations were to be
performed every 12 weeks (within ±7 days) until 36 months, then as clinically indicated or
sooner if there was clinical evidence of disease progression. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. Please use https://www.novctrd.com/CtrdWeb/home.nov for complete trial results. | |||
