Clinical Trial Results:
A dose-finding phase Ib study followed by a randomized, double-blind
phase II study of carboplatin and paclitaxel with or without buparlisib in
patients with previously untreated metastatic non-small cell lung cancer
(NSCLC) of squamous histology
Summary
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EudraCT number |
2012-005541-21 |
Trial protocol |
IT DE FR ES GB CZ BE HU |
Global end of trial date |
18 Jun 2014
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
13 Jul 2016
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First version publication date |
05 Aug 2015
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CBKM120D2204
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01820325 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111,
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111,
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
18 Jun 2014
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
18 Jun 2014
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To determine the MTD/RP2D of buparlisib when administered orally in
combination with every-3-week carboplatin and paclitaxel to adult
patients with previously untreated Stage IIIb (with malignant pleural or
pericardial effusion) or Stage IV NSCLC of
squamous histology
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
09 Sep 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 2
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Worldwide total number of subjects |
6
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EEA total number of subjects |
3
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
2
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From 65 to 84 years |
4
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of approximately 12 to 18 evaluable patients were to be enrolled in the Phase Ib part of the study. Cohorts of 3 to 6 evaluable patients were to be enrolled in the dose-escalation part and at least six patients treated at the expected MTD level. | ||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Eight patients were screened and 6 received treatment. | ||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Treatment and FollowUp Post Treatment (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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80mg buparlisib INT+200+6 | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Buparlisib 80mg, intermittent (5 days on/2 days off) and paclitaxel administered once every 3 weeks as a single 3-hour (+/- 15 minutes) infusion of 200 mg/m2 body surface area (BSA) and carboplatin administered once every 3 weeks at an AUC=6 (using the Calvert formula) on Day 1 of a 21 day cycle. This intermittent dosing schedule was implemented with Amendment 1. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Buparlisib
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Investigational medicinal product code |
BKM120
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Buparlisib was provided as 10 mg and 50 mg hard gelatin capsules, packaged in bottles.
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Investigational medicinal product name |
Paclitaxel
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Paclitaxel was commercially available in 5 mL, 16.7 mL, and 50 mL multidose vials. If available, generic paclitaxel was used.
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Investigational medicinal product name |
Carboplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Carboplatin was commercially available in 5 mL, 15 mL, 45 mL, and 60 mL aqueous solution multidose vials. If available, generic carboplatin was used.
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Arm title
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80mg buparlisib OD+200+6 | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Buparlisib 80mg daily and paclitaxel administered once every 3 weeks as a single 3-hour (+/- 15 minutes) infusion of 200 mg/m2 body surface area (BSA) and carboplatin administered once every 3 weeks at an AUC=6 (using the Calvert formula). | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Buparlisib
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Investigational medicinal product code |
BKM120
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Buparlisib was provided as 10 mg and 50 mg hard gelatin capsules, packaged in bottles.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
80mg buparlisib INT+200+6
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Reporting group description |
Buparlisib 80mg, intermittent (5 days on/2 days off) and paclitaxel administered once every 3 weeks as a single 3-hour (+/- 15 minutes) infusion of 200 mg/m2 body surface area (BSA) and carboplatin administered once every 3 weeks at an AUC=6 (using the Calvert formula) on Day 1 of a 21 day cycle. This intermittent dosing schedule was implemented with Amendment 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
80mg buparlisib OD+200+6
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Reporting group description |
Buparlisib 80mg daily and paclitaxel administered once every 3 weeks as a single 3-hour (+/- 15 minutes) infusion of 200 mg/m2 body surface area (BSA) and carboplatin administered once every 3 weeks at an AUC=6 (using the Calvert formula). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
80mg buparlisib INT+200+6
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Reporting group description |
Buparlisib 80mg, intermittent (5 days on/2 days off) and paclitaxel administered once every 3 weeks as a single 3-hour (+/- 15 minutes) infusion of 200 mg/m2 body surface area (BSA) and carboplatin administered once every 3 weeks at an AUC=6 (using the Calvert formula) on Day 1 of a 21 day cycle. This intermittent dosing schedule was implemented with Amendment 1. | ||
Reporting group title |
80mg buparlisib OD+200+6
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Reporting group description |
Buparlisib 80mg daily and paclitaxel administered once every 3 weeks as a single 3-hour (+/- 15 minutes) infusion of 200 mg/m2 body surface area (BSA) and carboplatin administered once every 3 weeks at an AUC=6 (using the Calvert formula). |
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End point title |
Determination of Maximum Tolerated Dose and Phase II Dose [1] | |||||||||
End point description |
Maximum Tolerated Dose (MTD) or Recommended Phase II Dose (RP2D) determination of the combination treatment was to be based upon the estimation of the probability of dose-limiting toxicity (DLT) in Cycle 1 for patients in the dose-determining set. The study was terminated early by the Sponsor, before analyzing the primary objective to determine the MTD and/or RP2D.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to 6 cycles (21 day)
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: The study was terminated prior to determination of the primary objective of the MTD/RP2D. |
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Notes [2] - Study was terminated and analysis not done. [3] - Study was terminated and analysis was not done. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose limiting toxicities at the time of DETC01 [4] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
A patient with multiple occurrences of DLTs under one treatment is counted only once in the AE category for that treatment. A patient with multiple DLTs within a primary system organ classes in Dose limiting toxicities at the time of DETC01counted only once in the total row.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to 21 days after the first dose of study treatment.
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Notes [4] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No analysis done. |
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Notes [5] - Three patients experienced dose limiting toxicities. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse Events are collected from First Patient First Visit (FPFV) until Last Patient Last Visit (LPLV). All Adverse events are reported in this record from First Patient First Treatment until Last Patient Last Visit.
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
BKM120 80 mg INT + PTX200 + CRB6
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Reporting group description |
BKM120 80 mg INT + PTX200 + CRB6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
BKM120 80 mg OD + PTX200 + CRB6
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Reporting group description |
BKM120 80 mg OD + PTX200 + CRB6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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23 Jan 2014 |
Amendment 1.
A longer term assessment of safety and antitumor activity for the evaluation of
MTD/RP2D was proposed and an Interim Analysis was to be conducted when all patients had completed 18 weeks of followup or had discontinued earlier.
An intermittent dosing schedule of buparlisib (days 1-5 out of 7 days) in combination with
carboplatin and paclitaxel every three weeks was introduced.
PFS rate at 18 weeks from the start of treatment was added as a secondary endpoint in the
Phase Ib part of the study.
PK sampling was introduced in the Phase Ib part of the study.
The use of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) support during Cycle 1 in
Phase Ib as per ASCO guidelines (Smith 2006) and local standard of care was introduced
and recommended. The assessment of the ECOG performance scale was modified from a summary of the
shift from baseline result to worst post-baseline result to an assessment of time to definitive deterioration of the ECOG performance.
The staging classification for inclusion criteria was aligned according to the latest version
UICC/AJCC version 7. The safety management guidelines of some of the most common drug related adverse
events like hepatic toxicity, hyperglycemia and skin toxicity (maculopapular/acneiform rash, pruritus) were updated to align with the guidelines implemented at buparlisib clinical program level and in the new IB edition. The timeframe required for buparlisib interruption was modified from 21 to 28 days to
allow a longer interval for rash recovery. The amount of tumor tissue required at Baseline for the analyanalysis of PI3K-related biomarkers was reduced. The upper limit for AST/ALT in patients without liver metastasis was increased to allow 1.5xULN for study inclusion. The requirement of performing pelvic magnetresonance imaging/computed tomography scan was changed from mandatory to clinically indicated. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
This study was early terminated by Novartis because of a challenging safety profile and rapidly evolving investigational landscape in this indication. The decision to end the trial was made during the Phase 1b portion of the trial. |