Clinical Trial Results:
A Phase III, Randomized, Placebo-Controlled, Parallel-Group, Double-Blind Clinical Trial to Study the Efficacy and Safety of MK-8931 (SCH 900931) in Subjects with Amnestic Mild Cognitive Impairment Due to Alzheimer’s Disease (Prodromal AD)
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Summary
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EudraCT number |
2012-005542-38 |
Trial protocol |
NO ES AT IT DE GB FI NL BE HU PL |
Global end of trial date |
17 Apr 2018
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
01 May 2019
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First version publication date |
01 May 2019
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Other versions |
v2 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
8931-019
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01953601 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Merck Protocol Number: MK-8931-019 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Merck Sharp & Dohme Corp.
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Sponsor organisation address |
2000 Galloping Hill Road, Kenilworth, NJ, United States, 07033
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Public contact |
Clinical Trials Disclosure, Merck Sharp & Dohme Corp., ClinicalTrialsDisclosure@merck.com
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Scientific contact |
Clinical Trials Disclosure, Merck Sharp & Dohme Corp., ClinicalTrialsDisclosure@merck.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
17 Apr 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
17 Apr 2018
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
This study consists of two parts, Part 1 and Part 2. Part 1 assesses the efficacy and safety of verubecestat (MK-8931) compared with placebo administered for 104 weeks in the treatment of amnestic mild cognitive impairment (aMCI) due to Alzheimer's Disease (AD), also known as prodromal AD. Participants are randomized to receive placebo, or 12 mg or 40 mg verubecestat, once daily. The primary study hypothesis for Part 1 is that ≥1 verubecestat dose is superior to placebo with respect to the change from baseline in the Clinical Dementia Rating scale-Sum of Boxes (CDR-SB) score at 104 weeks. Participants completing Part 1 may choose to participate in Part 2, which is a long term double-blind extension to assess efficacy and safety of verubecestat administered for up to an additional 260 weeks. In Part 2, all participants receive either 12 mg or 40 mg verubecestat, once daily.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in conformance with Good Clinical Practice standards and applicable country and/or local statutes and regulations regarding ethical committee review, informed consent, and the protection of human subjects participating in biomedical research.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
05 Nov 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 106
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 44
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 98
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 176
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 64
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 13
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 99
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 81
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 572
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Worldwide total number of subjects |
1454
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EEA total number of subjects |
438
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
243
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From 65 to 84 years |
1190
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85 years and over |
21
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Recruitment
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Recruitment details |
N=1454 participants with prodromal Alzheimer's Disease (AD) were randomized, with N=1451 receiving study treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
This trial was conducted in 2 parts: a Base Study (Part 1), followed by an Extension Study (Part 2). Participants completing Part 1 had the option to continue to Part 2. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Part 1 (Base Study)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Assessor, Subject | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Arm A. Verubecestat 12 mg (Part 1); 12 mg (Part 2) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
[Part 1] Verubecestat 12 mg once daily for 104 weeks in Part 1 (Base Study). [Part 2] Participants completing Part 1 and continuing to Part 2 (Extension Study) receive Verubecestat 12 mg once daily for an additional 260 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Verubecestat 12 mg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
MK-8931
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Verubecestat 12 mg oral tablet, given once daily.
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Arm title
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Arm B. Verubecestat 40 mg (Part 1); 40 mg (Part 2) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
[Part 1] Verubecestat 40 mg once daily for 104 weeks in Part 1 (Base Study). [Part 2] Participants completing Part 1 and continuing to Part 2 (Extension Study) receive Verubecestat 40 mg once daily for an additional 260 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Verubecestat 40 mg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
MK-8931
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Verubecestat 40 mg oral tablet, given once daily.
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Arm title
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Arm C. Placebo (Part 1); Verubecestat 40 mg (Part 2) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
[Part 1] Placebo once daily for 104 weeks in Part 1 (Base Study). [Part 2] Participants completing Part 1 and continuing to Part 2 (Extension Study) receive Verubecestat 40 mg once daily for an additional 260 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo matching verubecestat, given once daily as an oral tablet.
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Period 2
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Period 2 title |
Part 2 (Extension Study)
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Arm A. Verubecestat 12 mg (Part 1); 12 mg (Part 2) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
[Part 1] Verubecestat 12 mg once daily for 104 weeks in Part 1 (Base Study). [Part 2] Participants completing Part 1 and continuing to Part 2 (Extension Study) receive verubecestat 12 mg once daily for an additional 260 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Verubecestat 12 mg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
MK-8931
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Verubecestat 12 mg oral tablet, given once daily.
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Arm title
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Arm B. Verubecestat 40 mg (Part 1); 40 mg (Part 2) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
[Part 1] Verubecestat 40 mg once daily for 104 weeks in Part 1 (Base Study). [Part 2] Participants completing Part 1 and continuing to Part 2 (Extension Study) receive verubecestat 40 mg once daily for an additional 260 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Verubecestat 40 mg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
MK-8931
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Verubecestat 40 mg oral tablet, given once daily.
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Arm title
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Arm C. Placebo (Part 1); Verubecestat 40 mg (Part 2) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
[Part 1] Placebo once daily for 104 weeks in Part 1 (Base Study). [Part 2] Participants completing Part 1 and continuing to Part 2 (Extension Study) receive verubecestat 40 mg once daily for an additional 260 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Verubecestat 40 mg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
MK-8931
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Verubecestat 40 mg oral tablet, given once daily.
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| Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Number completing Part 1, volunteering for Part 2 |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Arm A. Verubecestat 12 mg (Part 1); 12 mg (Part 2)
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Reporting group description |
[Part 1] Verubecestat 12 mg once daily for 104 weeks in Part 1 (Base Study). [Part 2] Participants completing Part 1 and continuing to Part 2 (Extension Study) receive Verubecestat 12 mg once daily for an additional 260 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B. Verubecestat 40 mg (Part 1); 40 mg (Part 2)
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Reporting group description |
[Part 1] Verubecestat 40 mg once daily for 104 weeks in Part 1 (Base Study). [Part 2] Participants completing Part 1 and continuing to Part 2 (Extension Study) receive Verubecestat 40 mg once daily for an additional 260 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm C. Placebo (Part 1); Verubecestat 40 mg (Part 2)
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Reporting group description |
[Part 1] Placebo once daily for 104 weeks in Part 1 (Base Study). [Part 2] Participants completing Part 1 and continuing to Part 2 (Extension Study) receive Verubecestat 40 mg once daily for an additional 260 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Arm A. Verubecestat 12 mg (Part 1); 12 mg (Part 2)
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Reporting group description |
[Part 1] Verubecestat 12 mg once daily for 104 weeks in Part 1 (Base Study). [Part 2] Participants completing Part 1 and continuing to Part 2 (Extension Study) receive Verubecestat 12 mg once daily for an additional 260 weeks. | ||
Reporting group title |
Arm B. Verubecestat 40 mg (Part 1); 40 mg (Part 2)
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Reporting group description |
[Part 1] Verubecestat 40 mg once daily for 104 weeks in Part 1 (Base Study). [Part 2] Participants completing Part 1 and continuing to Part 2 (Extension Study) receive Verubecestat 40 mg once daily for an additional 260 weeks. | ||
Reporting group title |
Arm C. Placebo (Part 1); Verubecestat 40 mg (Part 2)
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Reporting group description |
[Part 1] Placebo once daily for 104 weeks in Part 1 (Base Study). [Part 2] Participants completing Part 1 and continuing to Part 2 (Extension Study) receive Verubecestat 40 mg once daily for an additional 260 weeks. | ||
Reporting group title |
Arm A. Verubecestat 12 mg (Part 1); 12 mg (Part 2)
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Reporting group description |
[Part 1] Verubecestat 12 mg once daily for 104 weeks in Part 1 (Base Study). [Part 2] Participants completing Part 1 and continuing to Part 2 (Extension Study) receive verubecestat 12 mg once daily for an additional 260 weeks. | ||
Reporting group title |
Arm B. Verubecestat 40 mg (Part 1); 40 mg (Part 2)
|
||
Reporting group description |
[Part 1] Verubecestat 40 mg once daily for 104 weeks in Part 1 (Base Study). [Part 2] Participants completing Part 1 and continuing to Part 2 (Extension Study) receive verubecestat 40 mg once daily for an additional 260 weeks. | ||
Reporting group title |
Arm C. Placebo (Part 1); Verubecestat 40 mg (Part 2)
|
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Reporting group description |
[Part 1] Placebo once daily for 104 weeks in Part 1 (Base Study). [Part 2] Participants completing Part 1 and continuing to Part 2 (Extension Study) receive verubecestat 40 mg once daily for an additional 260 weeks. | ||
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End point title |
Part 1 (Base Study). Least Squares Mean (LSM) Change from Baseline in Clinical Dementia Rating Sum of Boxes (CDR-SB) Score at Week 104 | ||||||||||||||||
End point description |
LSM change from baseline at week 104 was assessed for CDR-SB score, a clinical rating of global cognitive function, comprised of 6 domains: memory; orientation; judgment and problem solving; community affairs; home and hobbies; and personal care. For each domain, the degree of impairment is assessed by a semi-structured interview of the participant as well as the participant’s caregiver. For each domain, potential scores range from 0 (no impairment) to 3 (severe impairment). Individual domain scores are summed to a total CDR-SB score (range: 0-18). Higher scores indicate more severe cognitive impairment. Further, increases in cognitive impairment would be reflected by increases in CDR-SB score. Analysis Population: Includes all participants receiving ≥1 dose of study treatment in Part 1 who: 1) had both a pre-dose baseline and ≥1 within-analysis-window, post-dose CDR-SB observation; and 2) tested positive for cortical amyloid load by PET.
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||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Baseline and Week 104 in Part 1
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Statistical analysis title |
Difference in Least Squares Mean (LSM) | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference in LSM = Arm A - Arm C
|
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Comparison groups |
Arm A. Verubecestat 12 mg (Part 1); 12 mg (Part 2) v Arm C. Placebo (Part 1); Verubecestat 40 mg (Part 2)
|
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Number of subjects included in analysis |
934
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
[1] | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.6734 | ||||||||||||||||
Method |
Longitudinal ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Least Squares Mean (LSM) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.1
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
97.51% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.3 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.4 | ||||||||||||||||
| Notes [1] - Analysis model includes categorical factors of geographic region, time, treatment, gender, APOE genotype, baseline use of Vitamin E, baseline use of AChEI, and the interaction of time by treatment, with baseline value, the interaction of baseline value and time, the baseline value of MMSE and the baseline value of age included as continuous covariates. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference in Least Squares Means (LSM) | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference in LSM = Arm B - Arm C
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Comparison groups |
Arm B. Verubecestat 40 mg (Part 1); 40 mg (Part 2) v Arm C. Placebo (Part 1); Verubecestat 40 mg (Part 2)
|
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Number of subjects included in analysis |
927
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
[2] | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0141 | ||||||||||||||||
Method |
Longitudinal ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Least Squares Means (LSM) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.4
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
97.51% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.8 | ||||||||||||||||
| Notes [2] - Analysis model includes categorical factors of geographic region, time, treatment, gender, APOE genotype, baseline use of Vitamin E, baseline use of AChEI, and the interaction of time by treatment, with baseline value, the interaction of baseline value and time, the baseline value of MMSE and the baseline value of age included as continuous covariates |
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End point title |
Part 2 (Extension Study). Mean Change from Baseline in Clinical Dementia Rating Sum of Boxes (CDR-SB) Score at Week 130 [3] | ||||||||||||||||
End point description |
Mean change from baseline at week 130 was assessed for CDR-SB score, a clinical rating of global cognitive function, comprised of 6 domains: memory; orientation; judgment and problem solving; community affairs; home and hobbies; and personal care. For each domain, degree of impairment is assessed by a semi-structured interview of the participant as well as their caregiver. For each domain, scores range from 0 (no impairment) to 3 (severe impairment). Individual domain scores are summed to a total CDR-SB score (range: 0-18). Higher scores indicate more severe cognitive impairment. Further, increases in cognitive impairment would be reflected by increases in CDR-SB score. Per protocol, baseline refers to the Part 1 baseline measurement. Analysis Population: All participants continuing to Part 2, with: 1) both a pre-dose baseline and ≥1 within-analysis-window, post-dose CDR-SB observation; 2) a positive test for cortical amyloid load by PET; and 3) a CDR-SB observation at week 130.
|
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Baseline and Week 130 (i.e., Week 26 of Part 2)
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| Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analysis not performed due to early trial termination. |
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|
|||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Part 1 (Base Study). Percentage of Participants Who Experienced ≥1 Adverse Event (AE) | ||||||||||||||||
End point description |
The percentage of participants experiencing an AE in Part 1 was assessed. An AE is defined as any untoward medical occurrence in a patient or clinical investigation subject administered a pharmaceutical product and which does not necessarily have to have a causal relationship with this treatment. An AE can therefore be any unfavorable and unintended sign, symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal product, whether or not considered related to this medicinal product. Any worsening of a preexisting condition that is temporally associated with the use of the Sponsor’s product is also an AE. Analysis Population: All randomized participants in Part 1, receiving ≥1 dose of study treatment.
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||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to Week 106 (up to 2 weeks following cessation of study treatment in Part 1)
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Statistical analysis title |
Difference in % vs Placebo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference in % = Arm A - Arm C
|
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Comparison groups |
Arm A. Verubecestat 12 mg (Part 1); 12 mg (Part 2) v Arm C. Placebo (Part 1); Verubecestat 40 mg (Part 2)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
967
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in % vs Placebo | ||||||||||||||||
Point estimate |
4.32
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.4 | ||||||||||||||||
upper limit |
8.31 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference in % vs Placebo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference in % = Arm B - Arm C
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm B. Verubecestat 40 mg (Part 1); 40 mg (Part 2) v Arm C. Placebo (Part 1); Verubecestat 40 mg (Part 2)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
968
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in % vs Placebo | ||||||||||||||||
Point estimate |
5.17
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
1.33 | ||||||||||||||||
upper limit |
9.09 | ||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Part 1 (Base Study). Percentage of Participants Who Discontinued From Study Drug Due to an Adverse Event (AE) | ||||||||||||||||
End point description |
The percentage of participants who discontinued from study drug due to an AE in Part 1 was assessed. An AE is defined as any untoward medical occurrence in a patient or clinical investigation subject administered a pharmaceutical product and which does not necessarily have to have a causal relationship with this treatment. An AE can therefore be any unfavorable and unintended sign, symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal product, whether or not considered related to this medicinal product. Any worsening of a preexisting condition that is temporally associated with the use of the Sponsor’s product is also an AE. Analysis Population: All randomized participants in Part 1, receiving ≥1 dose of study treatment.
|
||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to Week 104 in Part 1
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference in % vs Placebo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference in % = Arm B - Arm C
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm B. Verubecestat 40 mg (Part 1); 40 mg (Part 2) v Arm C. Placebo (Part 1); Verubecestat 40 mg (Part 2)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
968
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in % vs Placebo | ||||||||||||||||
Point estimate |
5.58
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
2.35 | ||||||||||||||||
upper limit |
8.99 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference in % vs Placebo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference in % = Arm A - Arm C
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm A. Verubecestat 12 mg (Part 1); 12 mg (Part 2) v Arm C. Placebo (Part 1); Verubecestat 40 mg (Part 2)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
967
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in % vs Placebo | ||||||||||||||||
Point estimate |
2.08
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.84 | ||||||||||||||||
upper limit |
5.1 | ||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Part 2 (Extension Study). Percentage of Participants Who Experienced ≥1 Adverse Event (AE) | ||||||||||||||||
End point description |
The percentage of participants experiencing an AE in Part 2 was assessed. An AE is defined as any untoward medical occurrence in a patient or clinical investigation subject administered a pharmaceutical product and which does not necessarily have to have a causal relationship with this treatment. An AE can therefore be any unfavorable and unintended sign, symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal product, whether or not considered related to this medicinal product. Any worsening of a preexisting condition that is temporally associated with the use of the Sponsor’s product is also an AE. Analysis Population: All randomized participants continuing to Part 2, receiving ≥1 dose of trial treatment in Part 2. For included participants, the data reflect AEs occurring in Part 2 only.
|
||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
From Week 104 (start of treatment in Part 2) up to Week 210 (up to 2 weeks following cessation of study treatment in Part 2)
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference in % vs Placebo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference in % = Arm A - Arm C
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm A. Verubecestat 12 mg (Part 1); 12 mg (Part 2) v Arm C. Placebo (Part 1); Verubecestat 40 mg (Part 2)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in % vs Placebo | ||||||||||||||||
Point estimate |
-6.79
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-16.16 | ||||||||||||||||
upper limit |
2.68 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference in % vs Placebo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference in % = Arm B - Arm C
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm B. Verubecestat 40 mg (Part 1); 40 mg (Part 2) v Arm C. Placebo (Part 1); Verubecestat 40 mg (Part 2)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
395
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in % vs Placebo | ||||||||||||||||
Point estimate |
-10.68
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-20.16 | ||||||||||||||||
upper limit |
-1.04 | ||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Part 2 (Extension Study). Percentage of Participants Who Discontinued From Study Drug Due to an Adverse Event (AE) | ||||||||||||||||
End point description |
The percentage of participants who discontinued from study drug due to an AE in Part 2 was assessed. An AE is defined as any untoward medical occurrence in a patient or clinical investigation subject administered a pharmaceutical product and which does not necessarily have to have a causal relationship with this treatment. An AE can therefore be any unfavorable and unintended sign, symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal product, whether or not considered related to this medicinal product. Any worsening of a preexisting condition that is temporally associated with the use of the Sponsor’s product is also an AE. Analysis Population: All randomized participants continuing to Part 2, receiving ≥1 dose of trial treatment in Part 2. For included participants, the data reflect discontinuations occurring in Part 2 only.
|
||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
From Week 104 (start of treatment in Part 2) up to Week 208 (i.e., up to Week 104 in Part 2)
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference in % vs Placebo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference in % = Arm A - Arm C
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm A. Verubecestat 12 mg (Part 1); 12 mg (Part 2) v Arm C. Placebo (Part 1); Verubecestat 40 mg (Part 2)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in % vs Placebo | ||||||||||||||||
Point estimate |
-2.42
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-6.03 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.61 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference in % vs Placebo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference in % = Arm B - Arm C
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm B. Verubecestat 40 mg (Part 1); 40 mg (Part 2) v Arm C. Placebo (Part 1); Verubecestat 40 mg (Part 2)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
395
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in % vs Placebo | ||||||||||||||||
Point estimate |
-2.38
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-6.01 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.71 | ||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Part 1 (Base Study). Event-Rate per 100 Participant Years for Progression to a Clinical Diagnosis of Probable AD Dementia | ||||||||||||||||
End point description |
The event-rate per 100 participant-years for progression to a clinical diagnosis of probable AD dementia was calculated. Adjudication of a potential case was triggered if either: 1) in the investigator’s own expert judgment, they think the participant may have progressed to dementia and/or 2) the participant’s CDR-SB score is ≥2 points higher compared to baseline. Cases of progression to probable AD dementia confirmed by an external adjudication committee were counted as events in the analysis. The event-rate was calculated as the number of events divided by total follow-up time (participant-years) x 100; unit of measure is event-rate / 100 participant-years. Analysis Population: Includes all participants receiving ≥1 dose of study treatment in Part 1 who tested positive for cortical amyloid load by PET.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to Week 104 in Part 1
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Hazard Ratio (HR) | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
HR = Arm A / Arm C
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm A. Verubecestat 12 mg (Part 1); 12 mg (Part 2) v Arm C. Placebo (Part 1); Verubecestat 40 mg (Part 2)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
961
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
[4] | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0222 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.301
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
97.51% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
1.005 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.684 | ||||||||||||||||
| Notes [4] - Based on Cox regression model with Efron′ s method of tie handling with treatment, background AD treatment (use, no use), sex, APOE4 status (carrier, non-carrier) and baseline use of Vitamin E as categorical covariates and age and baseline MMSE value as continuous covariates. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Hazard Ratio (HR) | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
HR = Arm B / Arm C
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm B. Verubecestat 40 mg (Part 1); 40 mg (Part 2) v Arm C. Placebo (Part 1); Verubecestat 40 mg (Part 2)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
962
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
[5] | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.005 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.382
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
97.51% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
1.067 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.79 | ||||||||||||||||
| Notes [5] - Based on Cox regression model with Efron′ s method of tie handling with treatment, background AD treatment (use, no use), sex, APOE4 status (carrier, non-carrier) and baseline use of Vitamin E as categorical covariates and age and baseline MMSE value as continuous covariates. |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Part 1 (Base Study). Estimated Least Squares Mean Difference between the Last (Week 104) and First (Week 13) Post-dose CDR-SB Assessment | ||||||||||||||||
End point description |
LSM difference between weeks 104 and 13 was estimated for CDR-SB score, a clinical rating of global cognitive function, comprised of 6 domains: memory; orientation; judgment / problem solving; community affairs; home / hobbies; and personal care. For each domain, degree of impairment is scored by a semi-structured interview of the participant and the participant’s caregiver (domain score range: 0 [no impairment] to 3 [severe impairment]). Domain scores sum to a total CDR-SB score (range: 0-18); higher scores indicate more severe cognitive impairment. Further, increased cognitive impairment is reflected by higher CDR-SB scores; larger differences between week 104 and week 13 scores indicates accelerated AD progression. Analysis Population: Includes all participants receiving ≥1 dose of study treatment in Part 1 who: 1) had both a pre-dose baseline and ≥1 within-analysis-window, post-dose CDR-SB observation; and 2) tested positive for cortical amyloid load by PET.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 13 and Week 104 in Part 1
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference in Least Squares Mean (LSM) | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference in LSM = Arm A - Arm C
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm A. Verubecestat 12 mg (Part 1); 12 mg (Part 2) v Arm C. Placebo (Part 1); Verubecestat 40 mg (Part 2)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
934
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
[6] | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.9109 | ||||||||||||||||
Method |
Longitudinal ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Least Squares Mean (LSM) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
97.51% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.3 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.4 | ||||||||||||||||
| Notes [6] - Analysis model includes categorical factors of geographic region, time, treatment, gender, APOE genotype, baseline use of Vitamin E, baseline use of AChEI, and the interaction of time by treatment, with baseline value, the interaction of baseline value and time, the baseline value of MMSE and the baseline value of age included as continuous covariates. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference in Least Squares Mean (LSM) | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference in LSM = Arm B - Arm C
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm B. Verubecestat 40 mg (Part 1); 40 mg (Part 2) v Arm C. Placebo (Part 1); Verubecestat 40 mg (Part 2)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
927
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
[7] | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0824 | ||||||||||||||||
Method |
Longitudinal ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Least Squares Mean (LSM) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.3
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
97.51% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.1 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.7 | ||||||||||||||||
| Notes [7] - Analysis model includes categorical factors of geographic region, time, treatment, gender, APOE genotype, baseline use of Vitamin E, baseline use of AChEI, and the interaction of time by treatment, with baseline value, the interaction of baseline value and time, the baseline value of MMSE and the baseline value of age included as continuous covariates. |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Part 1 (Base Study). Least Squares Mean Change from Baseline in the 3-Domain Composite Cognition Score (CCS-3D) at Week 104 | ||||||||||||||||
End point description |
CCS-3D is composed of individual cognitive tests, grouped into 3 domains: 1) episodic memory; 2) executive function; and 3) attention/processing speed. For each cognitive test, a z-score (Z) is calculated at each time point [Z = (observed value - study population mean at baseline) / study population standard deviation at baseline]. These individual Zs are first combined into domain-specific Zs, and then into a composite Z, (i.e. CCS-3D). Theoretically, 99.9% of CCS-3D will be ± 3; more positive CCS-3D indicate greater cognitive impairment relative to the total study population at baseline. Further, negative changes in CCS-3D over time indicate improved cognition relative to the total study population at baseline. Analysis Population: Includes all participants receiving ≥1 dose of study treatment who: 1) had both a pre-dose baseline and ≥1 within-analysis-window, post-dose CCS-3D observation; and 2) tested positive for cortical amyloid load by PET.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 104 in Part 1
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference in Least Squares Mean (LSM) | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference in LSM = Arm A - Arm C
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm A. Verubecestat 12 mg (Part 1); 12 mg (Part 2) v Arm C. Placebo (Part 1); Verubecestat 40 mg (Part 2)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
881
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
[8] | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.951 | ||||||||||||||||
Method |
Longitudinal ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Least Squares Mean (LSM) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
97.51% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.2 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.2 | ||||||||||||||||
| Notes [8] - Analysis model includes categorical factors of geographic region, time, treatment, gender, APOE genotype, baseline use of Vitamin E, baseline use of AChEI, and the interaction of time by treatment, with baseline value, the interaction of baseline value and time, the baseline value of MMSE and the baseline value of age included as continuous covariates. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference in Least Squares Mean (LSM) | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference in LSM = Arm B - Arm C
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm B. Verubecestat 40 mg (Part 1); 40 mg (Part 2) v Arm C. Placebo (Part 1); Verubecestat 40 mg (Part 2)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
864
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
[9] | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.9392 | ||||||||||||||||
Method |
Longitudinal ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Least Squares Mean (LSM) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
97.51% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.2 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.2 | ||||||||||||||||
| Notes [9] - Analysis model includes categorical factors of geographic region, time, treatment, gender, APOE genotype, baseline use of Vitamin E, baseline use of AChEI, and the interaction of time by treatment, with baseline value, the interaction of baseline value and time, the baseline value of MMSE and the baseline value of age included as continuous covariates. |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Part 1 (Base Study). Least Squares Mean Percent Change from Baseline in Total Hippocampal Volume (THV) at Week 104 | ||||||||||||||||
End point description |
Least squares mean percent change from baseline at week 104 was calculated for THV as measured by volumetric magnetic resonance imaging (vMRI). Negative percent changes from baseline indicate decreases in THV (i.e. increased hippocampal atrophy). Analysis Population: Includes all participants receiving ≥1 dose of study treatment who: 1) had both a pre-dose baseline and ≥1 within-analysis-window, post-dose THV observation; and 2) tested positive for cortical amyloid load by PET.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 104 in Part 1
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference in Least Squares Mean (LSM) | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference in LSM = Arm A - Arm C
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm A. Verubecestat 12 mg (Part 1); 12 mg (Part 2) v Arm C. Placebo (Part 1); Verubecestat 40 mg (Part 2)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
359
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
[10] | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.1133 | ||||||||||||||||
Method |
Longitudinal ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Least Squares Mean (LSM) | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.4
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
97.51% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-1 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.2 | ||||||||||||||||
| Notes [10] - Analysis model includes categorical factors of geographic region, time, treatment, gender, APOE genotype, baseline use of Vitamin E, baseline use of AChEI, and the interaction of time by treatment, with baseline value, the interaction of baseline value and time, the baseline value of MMSE and the baseline value of age included as continuous covariates. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference in Least Squares Mean (LSM) | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference in LSM = Arm B - Arm C
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm B. Verubecestat 40 mg (Part 1); 40 mg (Part 2) v Arm C. Placebo (Part 1); Verubecestat 40 mg (Part 2)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
372
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
[11] | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.031 | ||||||||||||||||
Method |
Longitudinal ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Least Squares Mean (LSM) | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.6
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
97.51% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-1.2 | ||||||||||||||||
upper limit |
0 | ||||||||||||||||
| Notes [11] - Analysis model includes categorical factors of geographic region, time, treatment, gender, APOE genotype, baseline use of Vitamin E, baseline use of AChEI, and the interaction of time by treatment, with baseline value, the interaction of baseline value and time, the baseline value of MMSE and the baseline value of age included as continuous covariates. |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Part 1 (Base Study). Least Squares Mean Change from Baseline in Composite Cortical Amyloid Standard Uptake Value Ratio (SUVR) Assessed with Amyloid Tracer [18F]Flutemetamol using Positron Emission Tomography (PET) Imaging at Week 104 | ||||||||||||||||
End point description |
[18F]Flutemetamol PET SUVR measures brain cortical amyloid load. The PET tracer [18F]Flutemetamol was given intravenously (IV). After 90 minutes, participants were scanned for 20 minutes. Using the PET scan images, SUVRs, the ratio of tracer signal in a specific region compared to a reference region (RR; subcortical white matter) are calculated for brain regions of interest (ROIs). SUVRs from a selected set of brain regions are averaged to compute a composite SUVR. Higher composite SUVR values indicate increased amyloid load in selected brain regions, with negative changes in composite cortical SUVR over time indicating decreases in brain amyloid load. Analysis Population: Includes all participants receiving ≥1 dose of study treatment who: 1) had both a pre-dose baseline and ≥1 within-analysis-window, post-dose SUVR observation; and 2) tested positive for cortical amyloid load by PET.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 104 in Part 1
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference in Least Squares Mean (LSM) | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference in LSM = Arm A - Arm C
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm A. Verubecestat 12 mg (Part 1); 12 mg (Part 2) v Arm C. Placebo (Part 1); Verubecestat 40 mg (Part 2)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
128
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
[12] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||
Method |
Longitudinal ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Least Squares Mean (LSM) | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.05
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
97.51% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.06 | ||||||||||||||||
upper limit |
-0.04 | ||||||||||||||||
| Notes [12] - Analysis model includes categorical factors of geographic region, time, treatment, gender, APOE genotype, baseline use of Vitamin E, baseline use of AChEI, and the interaction of time by treatment, with baseline value, the interaction of baseline value and time, the baseline value of MMSE and the baseline value of age included as continuous covariates. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference in Least Squares Mean (LSM) | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference in LSM = Arm B - Arm C
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Comparison groups |
Arm B. Verubecestat 40 mg (Part 1); 40 mg (Part 2) v Arm C. Placebo (Part 1); Verubecestat 40 mg (Part 2)
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Number of subjects included in analysis |
124
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
[13] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||
Method |
Longitudinal ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Least Squares Mean (LSM) | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.06
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Confidence interval |
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level |
97.51% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-0.07 | ||||||||||||||||
upper limit |
-0.05 | ||||||||||||||||
| Notes [13] - Analysis model includes categorical factors of geographic region, time, treatment, gender, APOE genotype, baseline use of Vitamin E, baseline use of AChEI, and the interaction of time by treatment, with baseline value, the interaction of baseline value and time, the baseline value of MMSE and the baseline value of age included as continuous covariates. |
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End point title |
Part 1 (Base Study). Least Squares Mean Change from Baseline in Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Inventory (Mild Cognitive Impairment version) (ADCS-ADL MCI) Score at Week 104 | ||||||||||||||||
End point description |
Least squares mean change from baseline at week 104 was assessed for the ADCS-ADL MCI score. The ADCS-ADL MCI is an 18-item assessment of recent, observed performance of activities of daily living administered to participants’ trial partners in an interview format. For the 18 items, scores range from 0 (no independence) to (depending on the item) either 2 (5 items), 3 (9 items), or 4 (4 items), with higher scores indicating greater independence in activity performance. Scores from individual items sum to a total ADCS-ADL score (range: 0-53). Lower scores indicate less independence in activity performance and, as a result, greater AD severity. Further, increases in AD severity over time would be reflected by decreases in ADCS-ADL score. Analysis Population: Includes all participants receiving ≥1 dose of study treatment who: 1) had both a pre-dose baseline and ≥1 within-analysis-window, post-dose ADCS-ADL MCI observation; and 2) tested positive for cortical amyloid load by PET.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and Week 104 in Part 1
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Statistical analysis title |
Difference in Least Squares Mean (LSM) | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference in LSM = Arm B - Arm C
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Comparison groups |
Arm B. Verubecestat 40 mg (Part 1); 40 mg (Part 2) v Arm C. Placebo (Part 1); Verubecestat 40 mg (Part 2)
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Number of subjects included in analysis |
934
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
[14] | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.011 | ||||||||||||||||
Method |
Longitudinal ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Least Squares Mean (LSM) | ||||||||||||||||
Point estimate |
-1.7
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
97.51% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-3.2 | ||||||||||||||||
upper limit |
-0.2 | ||||||||||||||||
| Notes [14] - Analysis model includes categorical factors of geographic region, time, treatment, gender, APOE genotype, baseline use of Vitamin E, baseline use of AChEI, and the interaction of time by treatment, with baseline value, the interaction of baseline value and time, the baseline value of MMSE and the baseline value of age included as continuous covariates. |
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Statistical analysis title |
Difference in Least Squares Mean (LSM) | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference in LSM = Arm A - Arm C
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Comparison groups |
Arm A. Verubecestat 12 mg (Part 1); 12 mg (Part 2) v Arm C. Placebo (Part 1); Verubecestat 40 mg (Part 2)
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Number of subjects included in analysis |
941
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
[15] | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.096 | ||||||||||||||||
Method |
Longitudinal ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Least Squares Mean (LSM) | ||||||||||||||||
Point estimate |
-1
|
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Confidence interval |
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level |
97.51% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-2.4 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.4 | ||||||||||||||||
| Notes [15] - Analysis model includes categorical factors of geographic region, time, treatment, gender, APOE genotype, baseline use of Vitamin E, baseline use of AChEI, and the interaction of time by treatment, with baseline value, the interaction of baseline value and time, the baseline value of MMSE and the baseline value of age included as continuous covariates. |
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End point title |
Part 1 (Base Study). Least Squares Mean Percent Change from Baseline in Cerebrospinal Fluid (CSF) Total Tau Concentration at Week 104 | ||||||||||||||||
End point description |
Least squares mean percent change from baseline at week 104 was calculated for Total Tau concentration in CSF, a measure of brain tau pathology. Per protocol, CSF Total Tau concentration was analyzed as part of a substudy in Part 1, with testing occurring only at select trial sites. Analysis Population: Includes all participants receiving ≥1 dose of study treatment who: 1) had both a pre-dose baseline and ≥1 within-analysis-window, post-dose observation for CSF Total Tau concentration; and 2) tested positive for cortical amyloid load by PET. CSF Total Tau concentration was analyzed at select trial sites as a Part 1 substudy.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and Week 104 in Part 1
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
[Part 1]: Up to Week 106 of Part 1 (up to 2 weeks following cessation of study treatment in Part 1); [Part 2]: From Week 104 (start of treatment in Part 2) up to Week 210 (up to 2 weeks following cessation of study treatment in Part 2).
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Adverse event reporting additional description |
[Part 1] all randomized participants receiving ≥1 dose of treatment. [Part 2] all participants continuing to Part 2, receiving ≥1 dose of treatment in Part 2. For Part 2 arms, only AEs occurring in Part 2 are reported. For serious AEs determined to be causally related to treatment, this reflects assessment of a blinded investigator during trial.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
21.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Arm A. Verubecestat 12 mg (Part 1)
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Reporting group description |
[Part 1] Verubecestat 12 mg once daily for 104 weeks in Part 1 (Base Study). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B. Verubecestat 40 mg (Part 1)
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Reporting group description |
[Part 1] Verubecestat 40 mg once daily for 104 weeks in Part 1 (Base Study). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm C. Placebo (Part 1)
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Reporting group description |
[Part 1] Placebo once daily for 104 weeks in Part 1 (Base Study). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm A. Verubecestat 12 mg (Part 2)
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Reporting group description |
[Part 2] Participants completing Part 1 and continuing to Part 2 (Extension Study) receive verubecestat 12 mg once daily for an additional 260 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B. Verubecestat 40 mg (Part 2)
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Reporting group description |
[Part 2] Participants completing Part 1 and continuing to Part 2 (Extension Study) receive verubecestat 40 mg once daily for an additional 260 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm C. Verubecestat 40 mg (Part 2)
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Reporting group description |
[Part 2] Participants completing Part 1 and continuing to Part 2 (Extension Study) receive verubecestat 40 mg once daily for an additional 260 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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27 Nov 2014 |
Amendment 05: Primary reasons for amendment were to: 1) include routine skin monitoring; 2) update details related to the Screening PET scan; 3) update details related to monitoring by magnetic resonance imaging (MRI); and 4) discontinue iris monitoring and procedures assessing intraocular pressure. |
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15 Jun 2015 |
Amendment 06: Primary reasons for amendment were to: 1) discontinue ophthalmologic monitoring; 2) revise discontinuation criteria; and 3) revise events of clinical interest. |
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07 Aug 2015 |
Amendment 07: Primary reason for amendment was to add a long-term safety and efficacy extension to the initial 104-week trial. |
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02 Mar 2017 |
Amendment 11: Primary reasons for amendment were to: 1) reinstate collection of plasma pharmacokinetic (PK) samples; 2) clarify unblinding protocol; 3) make optional the conduct of the futility interim analysis; 4) reduce sample size; and 5) add an exploratory tau PET imaging sub study. |
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02 Mar 2017 |
Amendment 12: Primary reasons for amendment were to: 1) clarify unblinding protocol; and 2) update projected enrollment. This amendment applied specifically to the long-term extension. |
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12 Jan 2018 |
Amendment 15: Primary reason for amendment was to update eligibility criteria for the long-term extension. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
| None reported | |||||||
