| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| non-small cell lung cancer (NSCLC) |
| cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-Small Cell Lung Cancer |
| cáncer de pulmón de células no pequeñas |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the antitumor activity of LDK378 versus reference chemotherapy, as measured by PFS determined by a BIRC |
| El objetivo principal es comparar la actividad antitumoral de LDK378 frente a quimioterapia de referencia, medida por la supervivencia sin progresión (PFS) determinada por un Comité de Revisión Independiente Ciego (CRIC). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key secondary:
- To compare OS in patients treated with LDK378 versus reference chemotherapy
Other secondary:
- To assess the antitumor activity of LDK378 versusreference chemotherapy, as measured by ORR, DOR, DCR, and TTR determined by BIRC and by investigators
- To assess the antitumor activity of LDK378 versus reference chemotherapy, as measured by PFS determined by investigators
- To evaluate the safety profile of LDK378 versus reference chemotherapy
- To assess the effect of LDK378 versus reference chemotherapy on PROs, including disease related symptoms, functioning, and health-related quality of life
- To characterize the PK of LDK378 in this patient population |
Evaluar la actividad antitumoral de LDK378 frente a quimioterapia de referencia, medido por la tasa de respuesta global (TRG), duración de respuesta (DOR), tasa de control de la enfermedad (DCR), y tiempo hasta la respuesta (TTR) determinado por el CRIC y por los investigadores
Evaluar la actividad antitumoral de LDK378 frente a quimioterapia de referencia, medido por PFS determinado por los investigadores
Evaluar el perfil de seguridad de LDK378 frente a quimioterapia de referencia
Evaluar el efecto de LDK378 frente a quimioterapia de referencia en los resultados notificados por el paciente (PRO), incluyendo síntomas relacionados con le enfermedad, funcionamiento, y calidad de vida relacionada con la salud
Caracterizar la farmacocinética (PK) de LDK378 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient has a histologically or cytologically confirmed diagnosis of non-small cell lung
cancer (NSCLC) that is anaplastic lymphoma kinase (ALK) positive as assessed by the Abbott FISH Test.
2. Patient has stage IIIB or IV diagnosis and must have received previous treatment with crizotinib and one regimen of platinum doublet, cytotoxic chemotherapy for the treatment of locally advanced or metastatic NSCLC.
3. Patient has at least one measurable lesion as defined by RECIST 1.1. A previously irradiated site lesion may only be counted as a target lesion if there is clear sign of progression since the
irradiation
Other protocol-defined inclusion criteria may apply |
1.Diagnóstico confirmado histológicamente o citológicamente de NSCLC que lleva un reordenamiento de ALK definido como 15% o más de células tumorales positivas evaluadas por la prueba de FISH aprobada por la FDA (Abbott Molecular Inc), utilizando sondas breakapart de Vysis. Si no se dispone de la documentación del reordenamiento de ALK, la prueba para confirmar el reordenamiento de ALK debe ser realizado de acuerdo con el criterio anterior, utilizando una nueva biopsia de tumor obtenida antes de la primera dosis de tratamiento del estudio (LDK378 o quimioterapia) o tumor de archivo obtenido en o desde el momento del diagnóstico antes de la entrada en el estudio. La prueba se realizará en un laboratorio central designado por Novartis
2.NSCLC en Estadio IIIB o IV
3.Pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) clínica y neurológicamente estable que no han necesitado aumentar dosis de esteroides en las 2 semanas previas a la entrada en el estudio para controlar los síntomas del SNC
4.Edad de 18 años o superior en el momento del consentimiento informado
5.Esperanza de vida ? 12 meses.
6. Estado de actividad de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0-2
7.Los pacientes deben haber recibido tratamiento previo con crizotinib para el tratamiento de NSCLC localmente avanzado o metastásico:
-- Será necesario un mínimo de 21 días de tratamiento con crizotinib para calificar como una tanda previa de crizotinib (a menos que se retirada crizotinib debido a enfermedad progresiva (EP) tras una tanda de tratamiento más corta).
8.Los pacientes deben haber recibido un régimen de doblete con platino previo, quimioterapia citotóxica para el tratamiento de NSCLC localmente avanzado o metastásico:
-a.Se permitirá la terapia previa con bevacizumab si formaba parte de un régimen previo basado en platino
-b.Se permitirá la terapia de mantenimiento previa (p.e., bevacizumab) si formaba parte de un régimen previo basado en platino
-c.La quimioterapia citotóxica neoadyuvante o adyuvante contabilizará como un régimen de tratamiento previo, si hubo recaída en los 12 meses siguientes al final de la quimioterapia citotóxica neoadyuvante o adyuvante, respectivamente
-d.Para un régimen de doblete con platino administrado cada 21 días, será necesario un mínimo de dos ciclos para calificar como un régimen de quimioterapia previo (a menos que la quimioterapia fuera interrumpida debido a EP después de un ciclo). Si el doblete con platino fue interrumpido por una razón distinta a progresión de la enfermedad después de solo un ciclo, entonces este régimen no contabiliza como línea previa de quimioterapia
9.Los pacientes deben tener progresión de la enfermedad documentada a la inclusión en el estudio
10.Al menos una lesión medible definida según RECIST 1.1. Una lesión en una zona previamente irradiada solo puede contabilizarse como lesión diana si hay un claro signo de progresión desde la irradiación
11.Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con las terapias anticancerosas previas a grado ? 1 (Criterios de Terminología Común de Acontecimientos Adversos (CTCAE) v 4.03). Excepción a este criterio: pacientes con cualquier grado de alopecia pueden entrar en el estudio
12.Los pacientes deben cumplir los siguientes valores de laboratorio en la visita de selección:
-recuento de leucocitos ? 4 x 109/L
-recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ? 1,5 x 109/L
-plaquetas ? 100 x 109/L
-hemoglobina (Hgb) ? 9 g/dL
-creatinina en suero < 1,5 mg/dL y/o aclaramiento de creatinine
calculado (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault) ? 50 mL/min
-bilirrubina total < 1,5 x límite superior de normalidad (LSN), excepto para pacientes con síndrome de Gilbert, que solo pueden ser incluidos si bilirrubina total < 3,0 x LSN o bilirrubina directa < 1,5 x LSN
-aspartato transaminasa (o aminotransferasa; AST) < 2,5 x LSN, excepto para pacientes con metástasis hepática, que solo se incluyen si AST < 5 x LSN
-alanina transaminasa (o aminotransferasa; ALT) < 2,5 x LSN, excepto para pacientes con metástasis hepática, que solo se incluyen si AST < 5 x LSN
-fosfatasa alcalina (FA) < 5,0 x LSN
13.El paciente debe tener los siguientes valores de laboratorio (? LIN ) límite inferior de normalidad) o corregidos a dentro de los límites de normalidad con suplementos durante la selección:
-Potasio ? LIN
-Magnesio ? LIN
-Fósforo ? LIN
-Calcio total (corregido para albumina en suero) ? LIN
14.El consentimiento informado para el estudio principal debe ser obtenido antes de cualquier procedimiento de la selección. Si el consentimiento no puede ser expresado por escrito, debe ser formalmente documentado y con testigo, idealmente por un testigo creíble independiente
15.Deseo y capacidad para cumplir con las visitas programadas, planes de tratamiento y otros procedimientos del estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient with known hypersensitivity to any of the excipients of LDK378 (microcrystalline cellulose, mannitol, crospovidone, colloidal silicon dioxide and magnesium stearate)
2. Patient with a history of severe hypersensitivity reaction to pemetrexed or docetaxel or any knownexcipients of these drugs.
3. Patient with symptomatic central nervous system (CNS) metastases who is neurologically unstable or has required increasing doses of steroids within the 2 weeks prior to screening
to manage CNS symptoms.
Other protocol-defined exclusion criteria may apply |
1 Pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de LDK378 (celulosa microcristalina, manitol, crospovidona, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio)
2.Pacientes con historia de reacción de hipersensibilidad severa a pemetrexed, si la elección del investigador para la quimioterapia de referencia es pemetrexed
3.Pacientes con historia de reacción de hipersensibilidad severa a docetaxel o a otros fármacos formulados con polisorbato 80, si la elección del investigador para la terapia de referencia es docetaxel
4.Pacientes con metástasis sintomática del SNC que son neurológicamente inestables o ha sido necesario aumentar las dosis de esteroides en las 2 semanas previas a la entrada en el estudio para controlar los síntomas del SNC
5.Historia de meningitis carcinomatosa
6.Más de un régimen previo de quimioterapia citotóxica para el tratamiento de NSCLC localmente avanzado o metastásico
7.Terapia previa con otro agente inhibidor de ALK en investigación o aprobado a excepción de crizotinib (es decir, solo tratamiento previo con crizotinib)
8.Terapia anticancerosa sistémica previa (incluyendo en investigación) aparte de crizotinib y un régimen de quimioterapia citotóxica previo para NSCLC localmente avanzado o metastásico
9.Radioterapia ? 2 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio o pacientes que no se han recuperado de las toxicidades relacionadas con la radioterapia. Está permitida la radioterapia paliativa para lesiones óseas ? 2 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio
10.Cirugía mayor (p.e., intratorácica, intraabdominal o intrapélvica) en las 4 semanas previas (2 semanas para resección de metástasis de cerebro) a iniciar el tratamiento del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dichos procedimientos. La cirugía torácica video-asistida (CTVA) y la mediastinoscopia no se contabilizarán como cirugía mayor, y los pacientes pueden ser incluidos en el estudio ? 2 semanas después del procedimiento
11.Presencia o historia de una enfermedad maligna distinta de NSCLC que ha sido diagnosticada y/o precisó terapia en los últimos 3 años. Excepciones a esta exclusión incluyen las siguientes: cánceres cutáneos de células basales y de células escamosas totalmente resecados, y carcinoma in situ de cualquier tipo totalmente resecado
12.El paciente tiene un enfermedad cardiaca no controlada y/o acontecimiento cardiaco reciente (en los últimos 6 meses) clínicamente significativo
13. Alteración de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de LDK378 (p.e., enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, o síndrome de malabsorción).
14. Pacientes que reciben tratamiento con medicaciones que cumplen uno de los siguientes criterios y que no pueden ser interrumpidas al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento con LDK378 y a lo largo de todo el estudio
15. Pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con warfarina sódica (Coumadin®) p cualquier otro anticoagulante derivado de cumarina.
16. Pacientes que reciben dosis de corticosteroides inestables o crecientes. Si los pacientes están con corticosteroides para deficiencias endocrinas o síntomas asociados con tumores (no-SNC), la dosis debe haber sido estabilizada (o en disminución) desde al menos 5 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
17. Pacientes que reciben tratamiento con algún anticonvulsivante inductor enzimático que no puede ser interrumpido al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, y durante todo el estudio. Los pacientes con anticonvulsivantes inductores enzimáticos son elegibles.
18.Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, en que el embarazo se define como el estado de una mujer tras la concepción y hasta el final del embarazo, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva
19.Mujer en edad fértil, definida como toda mujer psicológicamente capaz de quedarse embarazada, a menos que esté utilizando métodos anticonceptivos altamente eficaces durante la dosificación y durante 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio
20.Hombres sexualmente activos a menos que utilicen un preservativo durante las relaciones sexuales mientras tomen el fármaco y durante 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes hombres no deben engendrar un hijo durante un periodo de 3 meses. Es necesario utilizar un preservativo también para los hombres vasectomizados para evitar la liberación del fármaco a través del líquido seminal.
21.Otras alteraciones médicas o psiquiátricas graves, agudas, o crónicas o anomalías de laboratorio que en opinión del investigador pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio, o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
progression-free survival (PFS) which is defined as the time from the date of randomization to the date of the first radiologically documented disease progression or death due to any
cause. |
| PFS, definida como el tiempo desde la fecha de aleatorización a la fecha de la primera progresión de la enfermedad documentada (evaluada por el CRIC para RECIST 1.1) o fecha de muerte debida a cualquier causa |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary:
Overall Survival (OS) defined as time from date of randomization to date of death due to any
cause
Other secondary:
- Overall Response Rate (ORR) defined as the proportion of patients with a best overall response
- Duration of Response (DOR) defined as the time from date of first documented CR or PR to date of first documented disease progression or death due to underlying cancer defined as complete response (CR) or partial response (PR); (CR+PR)
- Disease Control Rate (DCR) defined as the proportion of patients with best overall response of CR, PR, or stable disease (SD)
- Time to Response (TTR) defined as the time from date of randomization to date of first
documented response (CR or PR)
Other secondary endpoints as per full protocol may apply |
SG, definida como tiempo desde la fecha de aleatorización a fecha de muerte debida a cualquier causa
TRG, definida como la proporción de pacientes con una mejor respuesta global definida como respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP); (RC+RP)
DOR, definida como el tiempo desde la fecha de la primera RC o RP documentada hasta la fecha de primera progresión de la enfermedad documentada o muerte debida a cáncer subyacente
DCR, definido como la proporción de pacientes con mejor respuesta global de RC, RP, o enfermedad estable (EE)
TTR, definida como el tiempo desde la fecha de aleatorización a la primera fecha de respuesta documentada (RC o RP)
PFS evaluada por el investigador
Acontecimientos adversos (AAs), ECGs y anomalías de laboratorio
Puntuaciones del paciente en los cuestionarios EORTC QLQ-C30/LC13, LCSS, y EQ-5D
Perfiles de concentración plasmática-tiempo de LDK378 y parámetros de PK individuales apropiados en base al modelo de población para PK |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For key secondary:
Month 18
For other secondary:
Month 18 |
Para clave secundaria:
Mes 18
Para otras claves secundarias:
Mes 18 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 53 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Colombia |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Netherlands |
| Norway |
| Peru |
| Singapore |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will end once the final OS analysis is performed (at the earliest of 196 deaths observed or statistical significance is reached for OS analysis, see Section 10.5.1 of the full protocol) |
| El estudio finalizará una vez realizado el análisis de SG final (como muy pronto cuando se hayan observado 196 muertes o el análisis de SG alcance la SG, ver Sección 10.5.1) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
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