| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| ER, PgR, and HER2 negative (triple negative) metastatic breast cancer |
| Cáncer de mama metastásico triple negativo (CMMTN), definido como el que es negativo para receptores de estrógenos (RE), receptores de progesterona (RPg) y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| breast cancer that has spread to other parts of the body and does not respond to hormonal or anti-HER2 therapy ('triple negative disease') |
| Cáncer de mama que se ha extendido a otras partes del cuerpo y no responde a la terapia hormonal o anti-HER2 (enfermedad triple negativo) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10006289 |
| E.1.2 | Term | Benign and malignant breast neoplasms |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004872 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10055113 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- Phase 2: evaluate the benefit and risk profiles of the two nab-paclitaxel experimental arms and identify the nab-paclitaxel combination that will be used in the Phase 3.
- Phase 3: compare the progression-free survival (PFS) of nab-paclitaxel plus either gemcitabine or carboplatin to gemcitabine/carboplatin in subjects with TNMBC, as assessed by independent blinded radiologist(s) using RECIST 1.1 guidelines. |
-Fase 2: Evaluar los perfiles de beneficios y riesgos de los dos grupos experimentales de nabpaclitaxel e identificar la combinación de nab-paclitaxel que se utilizará en la parte de fase 3 del estudio.
-Fase 3:Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) con nab-paclitaxel más gemcitabina o carboplatino con la obtenida con gemcitabina/carboplatino como tratamiento de primera línea en pacientes con CMMTN, según lo evaluado por un radiólogo
independiente y enmascarado con arreglo a los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), v 1.1 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Phase 2:
- safety
- investigator-determined progression free survival (PFS)
- investigator-determined overall response rate (ORR)
- Overall survival (OS)
Phase 3:
- Compare safety and tolerability of each treatment regimen
- Compare Overall Response Rate (ORR), determined by independent blinded radiologist(s)
- Compare Overall Survival (OS)
- Compare Disease Control Rate (CR, PR and SD >= 16 weeks)
- Compare Duration of Response |
-Fase 2:
-Seguridad
- Supervivencia sin progresión (SSP) determinada por el investigador
- Tasa de respuesta global (TRG) determinada por el investigador
- Supervivencia global (SG)
Fase 3:
- Comparar la seguridad y la tolerabilidad.
- Comparar la tasa de respuesta global (TRG), determinada por un radiólogo
independiente y enmascarado.
- Comparar la supervivencia global (SG).
- Comparar la tasa de control de la enfermedad (respuesta completa, respuesta parcial y
enfermedad estable >= 16 semanas).
- Comparar la duración de la respuesta. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
A subject will be eligible for inclusion in this study only if all of the following criteria are met:
1. Female subjects, age >= 18 years at the time informed consent is signed
2. Pathologically confirmed metastatic adenocarcinoma of the breast
a. Paraffin fixed primary or metastatic site tumor sample (most recently obtained) is required for central laboratory biomarker evaluation
3. Pathologically confirmed as triple negative, source documented, defined as both of the following
a. Estrogen Receptor (ER) and Progesterone Receptor (PgR) negative: < 1% of tumor cell nuclei are immunoreactive in the presence of evidence that the sample can express ER or PgR (positive intrinsic controls) (Hammond, 2010)
b. HER2 negative (Wolff, 2007):
i. Immunohistochemistry (IHC) 0 or 1+, or
ii. IHC 2+ and confirmed negative by Flourescence In Situ Hybridization (FISH), (FISH HER2/CEP17 ratio < 1.8), or
iii. Average HER2 gene copy number of < 4 signals/nucleus for test systems without and internal control probe
4. Subjects must have received prior adjuvant or neoadjuvant anthracycline therapy; or anthracycline treatment must be clinically contraindicated.
5. Subjects with measurable disease, defined by RECIST 1.1 guidelines
6. No prior cytotoxic chemotherapy for metastatic breast cancer. Prior immunotherapy and/or monoclonal antibody therapy are acceptable. Prior treatments must have been discontinued at least 30 days prior to start of study treatment and all related toxicities must have resolved to <= Grade 1.
7. Prior neoadjuvant or adjuvant chemotherapy, if given, must have been completed at least 30 days before start of study treatment with all related toxicities resolved, and documented evidence of disease progression per RECIST 1.1 guidelines is required
8. Prior radiotherapy must have completed at least 2 weeks before randomization, with full recovery. The measurable disease (target lesions) must be completely outside the radiation portal or there must be unequivocal radiologic or clinical exam proof of progressive disease within the radiation portal
9. At least 30 days from major surgery before the start of study treatment, with full recovery
10. ECOG performance status 0?1
11. Subject has the following blood counts at screening:
- ANC >= 1500/mm2 ;
- platelets >= 100,000/mm2 ;
- Hemoglobin >= 9 g/dL
12. Subject has the following blood chemistry levels at screening:
- AST (SGOT), ALT (SGPT) <= 2.5 x upper limit of normal range (ULN); if hepatic metastases present <= 5.0 x ULN
- total bilirubin <= ULN (subjects with Gilbert's syndrome can have bilirubin of up to 1.5 x ULN)
- alkaline phosphatase <= 2.5 x ULN (unless bone metastases are present in the absence of liver metastasis)
- creatinine clearance > 60 mL/min (by Cockroft-Gault)
13. Females of child-bearing potential [defined as a sexually mature woman who (1) have not undergone hysterectomy (the surgical removal of the uterus) or bilateral oophorectomy (the surgical removal of both ovaries) or (2) have not been naturally postmenopausal for at least 24 consecutive months (i.e., has had menses at any time during the preceding 24 consecutive months)] must:
- Agree to the use of two physician-approved contraceptive methods (oral, injectable, or implantable hormonal contraceptive; tubal ligation; intra-uterine device; barrier contraceptive with spermicide; or vasectomized partner) while on study medication;
and for 28 days following the last dose of study medication; and
- Negative serum pregnancy test result at screening (performed by central lab) confirmed by local negative urine pregnancy dipstick within 72 hours prior to the first dose of IP); pregnancy test with sensitivity of at least 25 mIU/mL
14. Females must abstain from breastfeeding during study participation and 28 days after IP discontinuation
15. Understand and voluntarily sign an informed consent document prior to any study related assessments/procedures are conducted
16. Able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements |
1. Mujeres, edad mínima de 18 años en el momento en que se firme el consentimiento informado.
2. Adenocarcinoma metastásico de mama confirmado anatomopatológicamente.
a. Se exigirá una muestra del tumor primario o de un foco metastásico fijada en parafina (la obtenida más recientemente) para una evaluación de biomarcadores en el laboratorio central.
3. Confirmación anatomopatológica de cáncer triple negativo, con documentación original, definido como las dos características siguientes:
a. Receptores de estrógenos (RE) y receptores de progesterona (RPg) negativos: < 1 % de núcleos de células tumorales inmunorreactivos en presencia de pruebas de que la muestra puede expresar RE o RPg (controles intrínsecos positivos) (Hammond, 2010).
b. HER2 negativo (Wolff, 2007):
i. Inmunohistoquímica (IHQ) de 0 ó 1+, o bien
ii. IHQ de 2+ y confirmación de negativo mediante hibridación in situ con fluorescencia (FISH) (cociente HER2/CEP17 en FISH < 1,8), o bien
iii. Promedio del número de copias del gen HER2 < 4 señales/núcleo en sistemas de análisis sin una sonda de control interno.
4. Las pacientes tendrán que haber recibido tratamiento adyuvante o neoadyuvante con antraciclinas con anterioridad o el tratamiento con antraciclinas deberá encontrarse clínicamente contraindicado.
5. Pacientes con enfermedad mensurable, definida según los criterios RECIST 1.1.
6. Ausencia de quimioterapia citotóxica previa para el cáncer de mama metastásico. La inmunoterapia y el tratamiento con anticuerpos monoclonales previos son aceptables. Los tratamientos previos tendrán que haberse suspendido al menos 30 días antes del inicio del tratamiento del estudio y toda la toxicidad relacionada tendrá que haber disminuido hasta un grado <= 1.
7. La quimioterapia neoadyuvante o adyuvante previa, si se administra, tendrá que haberse finalizado al menos 30 días antes del inicio del tratamiento del estudio, con resolución de toda la toxicidad relacionada y pruebas documentadas de progresión de la enfermedad según los criterios RECIST 1.1.
8. La radioterapia tendrá que haberse finalizado al menos 2 semanas antes de la aleatorización, con recuperación plena. La enfermedad mensurable (lesiones diana) deberá estar totalmente fuera del campo de irradiación o tendrá que haber pruebas
inequívocas (radiológicas o de exploración clínica) de progresión de la enfermedad en el campo de irradiación.
9. Transcurso de un mínimo de 30 días desde una intervención de cirugía mayor antes del comienzo del tratamiento del estudio, con recuperación plena.
10. Estado funcional del ECOG de 0-1.
11. La paciente presenta los siguientes valores del hemograma en el momento de selección:
- RAN >= 1500/mm2.
- Recuento de plaquetas >= 100.000/mm2.
- Hemoglobina >= 9 g/dl.
12. La paciente presenta los siguientes valores de bioquímica sanguínea en el momento de selección:
- AST (SGOT), ALT (SGPT) <= 2,5 veces el límite superior del intervalo normal (LSN); en caso de metástasis hepáticas, <= 5,0 veces el LSN.
- Bilirrubina total <= LSN (las pacientes con síndrome de Gilbert podrán tener una bilirrubina de hasta 1,5 veces el LSN).
- Fosfatasa alcalina <= 2,5 veces el LSN (a menos que haya metástasis óseas en ausencia de metástasis hepáticas).
- Aclaramiento de creatinina > 60 ml/min (según la fórmula de Cockcroft y Gault).
13. Las mujeres en edad fértil [definidas como las sexualmente maduras que: 1) no se hayan sometido a una histerectomía (extirpación quirúrgica del útero) ni una ovariectomía bilateral (extirpación quirúrgica de ambos ovarios) o 2) no hayan presentado un estado posmenopáusico natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, han tenido la menstruación en algún momento durante los 24 meses previos consecutivos)] deberán:
- Comprometerse a utilizar dos métodos anticonceptivos aprobados por un médico (anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantables, ligadura de trompas, dispositivo intrauterino, anticonceptivo de barrera con espermicida o vasectomía de la pareja) mientras reciban la medicación del estudio y durante los 28 días siguientes a la última dosis de la medicación del estudio.
- Tener una prueba de embarazo en suero negativa en el momento de selección (realizada en el laboratorio central), confirmada mediante una prueba de embarazo en orina con tira reactiva negativa (realizada en el laboratorio local) en las 72 horas
previas a la primera dosis del PEI; prueba de embarazo con una sensibilidad mínima de 25 mUI/ml.
14. Las mujeres no podrán amamantar durante su participación en el estudio ni en los 28 días siguientes a la suspensión del PEI.
15. Comprensión y firma voluntaria del documento de consentimiento informado antes de que se realice ninguna evaluación o procedimiento relacionado con el estudio.
16. Capacidad de cumplir el calendario de visitas del estudio y los demás requisitos del protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Male subjects with breast cancer.
2. Concurrent chemotherapy or any other anti-tumor therapy for breast cancer. Prior immunotherapy & monoclonal antibody therapy are acceptable.
3. Concurrent or prior anticoagulation therapy within 7 days of first dose of study treatment
4. History of, or known current evidence of brain metastasis, including leptomenigeal involvement.
5. Subjects with bone as the only site of metastatic disease
6. Serious intercurrent medical or psychiatric illness, including serious active infection
7. History of class II-IV congestive heart failure or myocardial infarction within 6 months of beginning study treatment
8. History of other primary malignancy in the last 5 years. Subjects with prior history of in situ cancer or basal or localized squamous cell skin cancer are eligible. Subjects with other malignancies are eligible if they were cured by surgery alone or surgery plus radiotherapy and have been continuously disease-free for at least 5 years
9. Subjects with a history of interstitial lung disease, history of slowly progressive dyspnea and unproductive cough, sarcoidosis, silicosis, idopathic pulmonary fibrosis, pulmonary hypersensitivity pneumonitis or multiple allergies
10. Peripheral neuropathy Grade >= 2 by NCI CTCAE v4.0
11. Subjects who have received an investigational product within the previous 4 weeks prior to study randomization
12. Subject is currently enrolled, or will enroll in a different clinical study in which investigational therapeutic procedures are performed or investigational therapies are administered while participating in this study
13. Pregnant or nursing women
14. Subjects with prior hypersensitivity to nab-paclitaxel, gemcitabine, carboplatin or any other platin, or nucleoside analogue agents
15. Any significant medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from participating in the study
16. Any condition including the presence of laboratory abnormalities, which places the subject at unacceptable risk if she were to participate in the study
17. Any condition that confounds the ability to interpret data from the study
18. History of seropositive human immunodeficiency virus (HIV) or subjects who are receiving immunosuppressive or myelosuppressive medications that would, in the opinion of the investigator, increase the risk of serious neutropenic complications
19. Initiation of bisphosphonate for bone metastasis therapy while on study. Subjects receiving bisphosphonate therapy initiated >= 1 day prior to starting IP are eligible. |
1. Varones con cáncer de mama.
2. Quimioterapia o cualquier otro tratamiento antitumoral concomitante para el cáncer de mama. La inmunoterapia y el tratamiento con anticuerpos monoclonales previos son aceptables.
3. Tratamiento anticoagulante concomitante o previo en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
4. Antecedentes o datos presentes conocidos de metástasis cerebrales, incluida afectación leptomeníngea.
5. Pacientes con el hueso como único foco de enfermedad metastásica.
6. Enfermedad médica o psiquiátrica intercurrente grave, incluida una infección activa grave.
7. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva en clase II-IV o de infarto de miocardio en los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio.
8. Antecedentes de otra neoplasia maligna en los últimos 5 años. Podrán participar las pacientes con antecedentes de cáncer in situ o cáncer basocelular o espinocelular localizado de piel. Podrán participar las pacientes con otras neoplasias malignas si se han curado mediante cirugía sola o cirugía más radioterapia y se han mantenido sin enfermedad durante al menos 5 años seguidos.
9. Pacientes con antecedentes de neumopatía intersticial, antecedentes de disnea lentamente progresiva y tos no productiva, sarcoidosis, silicosis, fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis por hipersensibilidad pulmonar o múltiples alergias.
10. Neuropatía periférica de grado >= 2 según los CTCAE del NCI v4.0.
11. Pacientes que han recibido un producto en investigación en las 4 semanas previas a la aleatorización en el estudio.
12. Pacientes que están participando o que participarán en otro estudio clínico en el que se aplicarán procedimientos terapéuticos en investigación o se administrarán tratamientos en investigación durante su participación.
13. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
14. Pacientes con hipersensibilidad previa a nab-paclitaxel, gemcitabina, carboplatino o cualquier otro platino o análogos de nucleósidos.
15. Cualquier enfermedad, anomalía analítica o trastorno psiquiátrico importante que impida participar en el estudio a la paciente.
16. Toda situación, incluida la presencia de anomalías analíticas, que entrañe un riesgo inaceptable para la paciente en caso de participar en el estudio.
17. Cualquier situación que altere la capacidad de interpretar los datos del estudio.
18. Antecedentes de seropositividad para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o pacientes que están recibiendo inmunodepresores o mielodepresores que, en opinión del investigador, aumentarían el riesgo de sufrir complicaciones neutropénicas graves.
19. Inicio de un tratamiento con bisfosfonatos por metástasis óseas durante el estudio. Podrán participar las pacientes que reciban un tratamiento con bisfosfonatos iniciado al menos un día antes de empezar a administrar el PEI. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase II: Progression-Free Survival (PFS) based on investigator assessment of response using RECIST 1.1 guidelines.
Phase III: Progression-Free Survival (PFS) based on an independent blinded radiologist(s) assessment using RECIST 1.1 guidelines. |
Fase II: Supervivencia sin progresión (SSP) determinada por el investigador con arreglo a los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1
Fase III: Supervivencia sin progresión (SSP) según lo evaluado por un radiólogo independiente y enmascarado con arreglo a los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- in phase II: when approximately 144 PFS events have ocurred
- in phase III: when 330 PFS events or 217 deaths have ocurred, whichever is later |
- En Fase II: Cuando hayan ocurrido aproximadamente 144 eventos de SSP
- En Fase III: Cuando hayan ocurrido 330 eventos de SSP o 217 muertes, lo que ocurra más tarde |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- phase II:
? Efficacy: Overall Response Rate (ORR), investigator-determined, using RECIST 1.1 guidelines; percentage of subjects who initiated Cycle 6; overall Survival
? Safety: Incidence/Grade of TEAEs, serious adverse events (SAEs), laboratory abnormalities; incidence of subjects experiencing dose modifications (dose interruptions and
reductions); percentage of subjects who discontinued for adverse event
- Phase III:
key secondary endpoints: ORR with a confirmed complete or partial response; OS;
others: efficacy (investigator assessment of PFS; disease control rate; duration of response in subjects with objective CR or PR), safety (incidence of TEAEs, SAEs, laboratory abnormalities) |
-Fase II:
Eficacia: Tasa de respuesta global (TRG), respuesta evaluada por el investigador, usando criterios RECIST v1.1; Porcentaje de pacientes que inicien el ciclo 6; Supervivencia global
Seguridad: Incidencia/grado acontecimientos adversos de aparición durante el tratamiento (AAAT), acontecimientos adversos graves (AAG), anormalidades de laboratorio; incidencia de pacientes con modificaciones de la dosis (interrupciones o reducciones); Porcentaje de pacientes que se retiren por acontecimientos adversos
Fase III:
Objetivos secundarios clave: Tasa de respuesta global (TRG) con respuesta completa o parcial confirmada; SG
Otros: eficacia (TRG evaluada por el investigador; tasa de control de la enfermedad; duración de la respuesta en pacientes con objetivo de respuesta completa o parcial), seguridad (incidencia de AAAT, AAG, anormalidades de laboratorio) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
phase II: efficacy and safety at cut-off date of follow-up period
phase III: efficacy and safety at cut-off date of follow-up period; final analysis of overall survival after approximately 309 deaths |
Fase II: eficacia y seguridad a fecha de cierre del período de seguimiento
Fase III: eficacia y seguridad a fecha de cierre del período de seguimiento; análisis final de supervivencia global después de aproximadamente 309 muertes |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| carboplatin + gemcitabine |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 83 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Brazil |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Japan |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| after approximately 309 deaths required to conduct the final overall survival assessment |
| Después de aproximadamente 309 muertes necesarias para llevar a cabo la evaluación final de la supervivencia global |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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