| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic colorectal cancer |
| Cáncer Colorrectal Metastásico |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Colorectal cancer |
| Cancer colorectal |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10010035 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of single-agent regorafenib in terms of progression-free survival at 6 months. |
| Evaluar la eficacia de regorafenib como supervivencia libre de progresión a los 6 meses. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the safety and tolerability of regorafenib.
- To assess objective response rate,
- To assess disease control rate,
- To assess response duration,
- To assess time to response,
- To assess time to disease progression,
- To assess time to treatment failure,
- To assess duration of stable disease,
- To assess progression free survival,
- To assess overall survival. |
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de regorafenib.
- Evaluar la tasa de respuesta objetiva,
- Evaluar la tasa de control de la enfermedad,
- Evaluar la duración de la respuesta,
- Evaluar el tiempo hasta la respuesta,
- Evaluar el tiempo hasta la progresión de la enfermedad,
- Evaluar el tiempo hasta el fracaso del tratamiento,
- Evaluar la duración de la enfermedad estable,
- Evaluar la supervivencia libre de progresión,
- Evaluar la supervivencia global. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Biological study to determine potential predictive factors of efficacy |
| Estudio biológico para la determinación de posibles factores predictores de eficacia |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signing of the informed consent form.
2. The patient must be able to understand the information and state expressly his or her desire to take part in the study.
3. Age > 18 years.
4. Patients with histologically or cytologically documented adenocarcinoma of the colon or rectum who have not been previously treated systemically for advanced disease. Patients can have received fluoropyrimidine-based adjuvant therapy if the last dose was taken at least 6 months prior to study entry.
5. Patients who are frail and/or unfit for polychemotherapy owing to the presence of one or more of the following criteria:
a. Patients with dependence in activities of daily living owing to the presence of comorbidities other than those resulting from the deterioration caused by the neoplastic disease.
b. Presence in the patient's medical history of three or more of the following comorbidities, even if they are under control with proper treatment:
- Congestive heart failure
- Other chronic cardiovascular diseases
- Chronic obstructive pulmonary disease
- Cerebrovascular disease
- Peripheral neuropathy
- Chronic kidney failure (creatinine clearance >30 mL/min)
- Hypertension
- Diabetes mellitus
- Systemic vasculitis
- Severe arthritis
c. Presence of geriatric syndromes such as age > 85 years, faecal or urinary incontinence, spontaneous bone fractures, mild and moderate dementia, or patients who fall repeatedly.
6. Existence of at least one measurable unidimensional lesion using CT or MRI based on the RECIST criteria, version 1.1
7. Overall Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance less than or equal to 2
8. Patient's commitment to compliance with the oral medication throughout the duration of the study
9. Life expectancy of at least 3 months
10. Adequate bone marrow, renal and hepatic function, defined as:
a. Neutrophils >1500/mm3
b. Platelets >100,000/mm3
c. Haemoglobin ≥ 9,0 g/dL
d. Creatinine clearance > 30 ml/min
e. Bilirubin levels < 2.5 x ULN
f. AST and ALT levels < 3 x ULN (if liver metastases < 5 x ULN) |
1. Firma del consentimiento informado
2. El paciente debe ser capaz de comprender la información y manifestar expreso deseo de querer participar en el estudio
3. Edad >18 años
4. Documentación histológica o citológica de adenocarcinoma de colon o de recto que no haya recibido tratamiento sistémico previo para su enfermedad avanzada. Los pacientes pueden haber recibido tratamiento adyuvante basado en fluoropirimidinas en caso de que la última dosis haya sido recibida al menos 6 meses antes de la entrada en el estudio.
5. Pacientes frágiles y/o no candidatos a recibir poliquimioterapia debido a la presencia de uno o más de los siguientes criterios:
a. Dependencia para las actividades de la vida diaria debido a la presencia de comorbilidades diferentes a las del deterioro propio por la enfermedad neoplásica
b. Presencia en los antecedentes clínicos del paciente de tres o más de las siguientes comorbilidades, aunque se encuentren bajo control por correcto tratamiento;
-Insuficiencia cardiaca congestiva
-Otras enfermedades cardiovasculares crónicas
-Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
-Enfermedad cerebrovascular
-Neuropatía periférica
-Insuficiencia renal crónica (aclaramiento de creatinina >30 mL/min)
-Hipertensión arterial
-Diabetes mellitus
-Vasculitis sistémica
-Artritis severa
c. Presencia de síndromes geriátricos como: edad > 85 años, incontinencia fecal o urinaria, fracturas espontáneas óseas, demencia de grado leve y moderado o pacientes que presenten caídas de repetición.
6. Existencia de al menos una lesión unidimensional medible por TAC o RNM de acuerdo a los criterios RECIST versión 1.1
7. Estado General Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de grado 2 ó menor
8. Compromiso del paciente para el cumplimiento de la medicación oral a lo largo de la duración del estudio
9. Esperanza de vida de al menos 3 meses
10. Adecuada función medular, renal y hepática definida como:
a. Neutrófilos >1.500/mm3
b. Plaquetas > 100.000/mm3
c. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
d. Aclaramiento de creatinina >30 mL/min
e. Niveles de bilirrubina < 2,5 x LSN
f. Niveles de ALT o AST <3 x LSN (si metástasis hepáticas < 5 x LSN) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with regorafenib.
2. Assignment prior to the treatment during this study. Patients who are permanently withdrawn from participation in the study treatment will not be allowed to return to it.
3. Prior or concurrent presence of another neoplastic disease that is different in terms of tumour site and histology of the colorectal cancer in the 5 years prior to the inclusion of the patient in the study, except in situ cervical cancer, superficial bladder carcinoma [Ta (non-invasive), Tis (carcinoma in situ) and T1 (tumour invades lamina propria)] and non-melanoma skin tumours.
4. Presence or history of brain metastases or meningeal tumours.
5. Major surgery, open biopsy or traumatic injury within 28 days prior to the start of patient treatment with the study medication.
6. Extended-field radiotherapy within 4 weeks prior to randomisation or limited-field radiotherapy in the previous 2 weeks. Patients must have recovered from all treatment-related toxicities.
7. Pregnant or breast-feeding women. Women of childbearing age must use adequate contraception. Women of childbearing age must have a negative pregnancy test within 7 days prior to starting with the study medication.
8. Women of childbearing age and men who wish to take part in the study must agree to use adequate contraception from the signing of the informed consent until at least 3 months after stopping the study medication. The investigator or the person designated by him or her will ensure and advise as to the contraceptive methods that should be used.
Appropriate contraceptive methods include abstinence, oral contraceptives, transdermal patches and injections of sustained-release progestin (starting at least 4 weeks before administration of the IMP), double-barrier method: condom or female condom (diaphragm or cervical/vaginal condom) plus spermicide, intrauterine device (IUD), intrauterine system, implant or vaginal ring (in place at least 4 weeks before administration of the IMP) or male partner sterilisation (vasectomy with documentation of azoospermia) prior to inclusion of the woman in the trial if he is the woman's only sexual partner.
9. Active congestive heart failure class 2 or higher on the NYHA scale (New York Heart Association).
10. Unstable angina (angina symptoms at rest), new-onset angina (having appeared in the past 3 months) or acute myocardial infarction that has occurred in the 6 months prior to starting with the study medication.
11. Cardiac arrhythmias that require anti-arrhythmic therapy (only beta blockers and digoxin would be allowed as concomitant medication for these patients).
12. Uncontrolled hypertension (systolic blood pressure > 150 mmHg or diastolic blood pressure > 90 mmHg) despite proper medical management.
13. Patients with phaeochromocytoma.
14. Pleural effusion or ascites that cause breathing difficulties (dyspnoea of grade ? 2 of the CTC).
15. Venous or arterial thromboembolism or embolic events such as cerebrovascular accidents (including transient ischaemic attacks), deep vein thrombosis or pulmonary thromboembolism that have occurred in the 6 months prior to starting with the study medication.
16. Active infection > grade 2 based on the NCI CTC, v. 4.0.
17. Human immunodeficiency virus (HIV) infection.
18. Active hepatitis B or C, or hepatitis B or C infection that requires treatment with antiviral drugs.
19. Patients with severe mental disorders that require medication.
20. History of organ transplants.
21. Patients with evidence or history of bleeding diathesis. Any bleeding or bleeding event > CTCAE grade 3 in the 4 weeks prior to starting with the study medication.
22. Presence of unhealed wounds, ulcers or bone fractures.
23. Kidney failure requiring haemodialysis or peritoneal dialysis.
24. Dehydration based on NCI CTC criteria, version 4, of > 1.
25. Substance abuse or a history of medical, social or psychological conditions that may interfere with study participation or compliance with the efficacy and safety assessments planned in the study.
26. Known hypersensitivity to regorafenib or any of its excipients.
27. Presence of any disease or medical condition that might interfere with patient safety or may compromise treatment compliance with it.
28. Interstitial lung disease with signs and symptoms present at the time of signing the informed consent.
29. Patients who are unable to swallow oral medication.
30. Persistent proteinuria > grade 3 based on the NCI CTC, version 4.0 (> 3.5 g/24 hours).
31. Intestinal malabsorption syndrome.
32. Close personal relationship with the research staff, such as family members of the investigator or dependents (e.g. employees or students of the research centre).
33. Unresolved toxicity grade > 1 based on the NCI CTC, version 4.0 (except alopecia), related to any previous therapy or procedure. |
1. Tratamiento previo con regorafenib
2. Asignación previa al tratamiento durante este estudio.
3. Presencia previa o concurrente de otra enfermedad neoplásica que sea distinta en cuanto al lugar del tumor y la histología del cáncer colorrectal en los 5 años previos a la inclusión del paciente en el estudio excepto cáncer de cérvix in situ, carcinoma superficial de vejiga [Ta (no invasivos), Tis (carcinoma in situ) y T1 (tumor que invade la lámina propia)] y tumores cutáneos no ?melanoma
4. Presencia o antecedentes de metástasis cerebrales o de tumores meníngeos.
5. Cirugía mayor, biopsia abierta o herida traumática ocurrida en los 28 días previos al comienzo del tratamiento.
6. Radioterapia de campo extendido en las 4 semanas previas a la aleatorización o radioterapia de campo limitado en las 2 semanas previas.
7. Pacientes embarazadas o lactantes. Las mujeres con potencial de embarazo deben emplear métodos anticonceptivos adecuados. Las mujeres con potencial de embarazo deben presentar un test de embarazo negativo.
8. Las mujeres en edad de posibilidad de embarazo y los hombres que deseen participar en el estudio deben estar de acuerdo en utilizar métodos anticonceptivos adecuados.
Los métodos anticonceptivos adecuados comprenden abstinencia, anticonceptivos orales, parches transdérmicos e inyecciones de liberación prolongada de un progestágeno (comenzando al menos 4 semanas antes de la administración del IMP), método de doble barrera: condón o preservativo femenino (diafragma o condón cervical/vaginal) más un espermicida, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino, implante o anillo vaginal (colocado al menos 4 semanas antes de la administración del IMP) o esterilización de la pareja masculina (vasectomía con documentación de azoospermia) antes de la inclusión de la mujer en el ensayo si es la única pareja sexual de esa mujer.
9. Insuficiencia cardiaca congestiva activa de grado superior a 2 según la escala de la NYHA (New York Heart Association)
10. Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de reciente comienzo (que haya aparecido en los últimos 3 meses) o infarto agudo de miocardio que haya tenido lugar en los 6 meses previos al inicio del comienzo de la medicación del estudio.
11. Arritmias cardiacas que requieran tratamiento antiarrítmico (sólo betabloqueantes y digoxina estarían permitidos como medicación concomitante de estos pacientes)
12. Hipertensión arterial no controlada (presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg) a pesar de un correcto manejo médico
13. Pacientes con feocromocitoma
14. Derrame pleural o ascitis que provoca dificultades respirotarias (grado de disnea ?2 de los CTC).
15. Tromboembolismo venoso o arterial o eventos embólicos como accidentes cerebrovasculares (incluyendo episodios isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar que hayan tenido lugar en los últimos 6 meses antes de comenzar la medicación del estudio.
16. Infección activa > grado 2 de acuerdo a la NCI-CTC v 4.0
17. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
18. Hepatitis B o C activa, o hepatitis B o C crónica que requiera tratamiento con antivirales.
19. Pacientes con alteraciones mentales severas que requieran medicación
20. Antecedentes de trasplantes de órganos.
21. Pacientes con evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica. Cualquier hemorragia o evento de sangrado de > CTCAE de grado 3 en las 4 semanas previas al comienzo de la medicación del estudio
22. Presencia de heridas no cicatrizadas, úlceras o fracturas óseas
23. Insuficiencia renal que requiera hemodiálisis o diálisis peritoneal.
24. Deshidratación de acuerdo a los criterios NCI-CTC versión 4 > 1
25. Abuso de sustancias o antecedentes de condiciones médicas, sociales o psicológicas que puedan interferir en la participación en el estudio o en el cumplimiento de las evaluaciones de eficacia y de seguridad previstos en el estudio
26. Hipersensibilidad conocida a regorafenib o a cualquiera de sus excipientes
27. Presencia de cualquier enfermedad o condición médica que pueda dificultar la seguridad del paciente o que pueda comprometer el cumplimiento terapéutico del mismo.
28. Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas presentes en el momento de la firma del consentimiento informado
29. Pacientes con incapacidad para tragar medicación oral
30. Proteinuria persistente de > grado 3 según la NCI-CTC versión 4.0 (>3,5 gr/24 horas)
31. Síndrome de malabsorción intestinal
32. Relación personal cercana con el personal investigador tales como familiares del investigador o personas dependientes (p.e. empleados o estudiantes del centro investigador)
33. Toxicidad no resuelta de grado > 1 según la NCI-CTC versión 4.0 (exceptuando alopecia) atribuida a cualquier terapia previa o procedimiento. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 6 months progression free survival |
| Supervivencia Libre de Progresión a 6 meses |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy:
1- Objective response rate
2- Disease control rate
3- Time to response
4- Time to progression
5- Progression-free survival
6- Time to treatment failure
7- Response duration
8- Duration of stable disease
9- Progression free survival
10- Overall survival
Safety:
1- Incidence and severity of AEs (NCI CTC, version 4.0)
2- Changes in laboratory values
3- Change in vital signs
4- Incidence of dose-adjustments and compliance
5- Incidence of concomitant medication
6- Changes in ECOG performance status over time from baseline. |
Eficacia:
1- Tasa de respuesta objetiva
2- Tasa de control de la enfermedad
3- Tiempo hasta la respuesta
4- Tiempo hasta la progresión
5- Supervivencia Libre de Progresión
6- Tiempo hasta el fracaso del tratamiento
7- Duración de la respuesta
8- Duración de la enfermedad estable
9- Supervivencia libre de progresión
10- Supervivencia global
Seguridad:
1- Incidencia y gravedad de los AE (NCI CTC versión 4.0)
2- Cambios en los valores de laboratorio.
3- Cambio en las constantes vitales
4- Incidencia de ajustes de dosis y cumplimiento
5- Incidencia de medicación concomitante
6- Cambios en el estado funcional ECOG con el tiempo desde la situación basal. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Eficacy:
1- end of treatment
2- end of treatment
3- first documented response
4- end of treatment
5- end of treatment
6- end of treatment
7- end of treatment
8- end of treatment
9- progression disease
10- death
Safety:
1- end of treatment
2- end of treatment
3- end of treatment
4- end of treatment
5- end of treatment
6- end of treatment |
Eficacia:
1- fin de tratamiento
2- fin de tratamiento
3- primera respuesta documentada
4- fin de tratamiento
5- fin de tratamiento
6- fin de tratamiento
7- fin de tratamiento
8- fin de tratamiento
9- progresión de la enfermedad
10- fallecimiento
Seguridad:
1- fin de tratamiento
2- fin de tratamiento
3- fin de tratamiento
4- fin de tratamiento
5- fin de tratamiento
6- fin de tratamiento |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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