Clinical Trial Results:
A phase III multicenter, randomized study of oral LDK378 versus standard chemotherapy in previously untreated adult patients with ALK rearranged (ALK-positive), stage IIIB or IV, non-squamous non-small cell lung cancer
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Summary
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EudraCT number |
2013-000319-26 |
Trial protocol |
SE AT IT NL DE ES GB FR GR HU IE PL DK NO PT |
Global end of trial date |
07 Jan 2024
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
29 Dec 2024
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First version publication date |
29 Dec 2024
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CLDK378A2301
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01828099 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
Novartis Campus, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, Novartis.email@Novartis.com
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, Novartis.email@Novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
07 Jan 2024
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
07 Jan 2024
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective of this trial was to compare the antitumor activity of ceritinib versus chemotherapy, as measured by progression free survival (PFS) determined by a Blinded Independent Review Committee (BIRC).
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
09 Jul 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
India: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Lebanon: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Türkiye: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 48
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 45
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 8
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Worldwide total number of subjects |
376
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EEA total number of subjects |
157
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
295
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From 65 to 84 years |
81
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Patients were enrolled in 134 centers across 27 countries. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Participants had to satisfy all the inclusion criteria none of the exclusion criteria prior to randomization. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Treatment Period (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Ceritinib | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Ceritinib administered continuously through oral dosing at a dosage of 750 mg once daily in fasted state | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ceritinib
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Investigational medicinal product code |
LDK378
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Ceritinib was supplied as 150 mg hard gelatin capsules and was administered orally, fasting, once daily at a dose of 750 mg on a continuous dosing schedule (5 x 150 mg capsules).
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Arm title
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Chemotherapy | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Pemetrexed plus cisplatin or carboplatin (based on Investigator’s choice) for 4 cycles (Induction) followed by pemetrexed as single agent (Maintenance) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Cisplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Cisplatin was administered by slow intravenous infusion at a dose of 75 mg/m2 every 21 days.
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Investigational medicinal product name |
Carboplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Carboplatin was administered as intravenous infusion (AUC 5-6) on Day 1 of every cycle
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Investigational medicinal product name |
Pemetrexed
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Pemetrexed was administered at a dose of 500 mg/m2 as an intravenous infusion on Day 1 of each 21-day cycle
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Ceritinib
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Reporting group description |
Ceritinib administered continuously through oral dosing at a dosage of 750 mg once daily in fasted state | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Chemotherapy
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Reporting group description |
Pemetrexed plus cisplatin or carboplatin (based on Investigator’s choice) for 4 cycles (Induction) followed by pemetrexed as single agent (Maintenance) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Ceritinib
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Reporting group description |
Ceritinib administered continuously through oral dosing at a dosage of 750 mg once daily in fasted state | ||
Reporting group title |
Chemotherapy
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Reporting group description |
Pemetrexed plus cisplatin or carboplatin (based on Investigator’s choice) for 4 cycles (Induction) followed by pemetrexed as single agent (Maintenance) | ||
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End point title |
Progression Free Survival (PFS) by Blinded Independent Review Committee (BIRC) | ||||||||||||
End point description |
PFS is defined as the time from the date of randomization to the date of the first radiologically documented disease progression (as assessed by BIRC per RECIST 1.1) or death due to any cause. A patient who had not progressed or died at the date of the analysis cut-off or had received another anticancer therapy had their PFS censored at the time of the last adequate tumor evaluation before the earlier of the cut-off date or the anticancer therapy date. The distribution of PFS was estimated using the Kaplan-Meier (KM) method.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From the date of randomization to the date of first radiologically documented disease progression or death due to any cause, up to approximately 34 months
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis | ||||||||||||
Comparison groups |
Ceritinib v Chemotherapy
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Number of subjects included in analysis |
376
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.55
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.42 | ||||||||||||
upper limit |
0.73 | ||||||||||||
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
OS defined as time from date of randomization to date of death due to any cause.
If the patient was alive at the date of the analysis cut-off or lost to follow-up, then OS was censored at the last contact date prior to data cut-off date. The distribution of OS was estimated using the KM method.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From date of randomization to date of death due to any cause, up to approximately 120 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Overall Response Rate (ORR) by investigator assessment | ||||||||||||
End point description |
ORR is defined as the percentage of patients with a best overall response defined as complete response (CR) or or partial response (PR) measured by investigator assessment per RECIST 1.1.
CR=Disappearance of all non-nodal target lesions. In addition, any pathological lymph nodes assigned as target lesions must have a reduction in short axis to < 10 mm; PR= At least a 30% decrease in the sum of diameter of all target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 120 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Overall Response Rate (ORR) by BIRC assessment | ||||||||||||
End point description |
ORR is defined as the percentage of patients with a best overall response defined as complete response (CR) or or partial response (PR) measured by BIRC per RECIST 1.1. CR=Disappearance of all non-nodal target lesions. In addition, any pathological lymph nodes assigned as target lesions must have a reduction in short axis to < 10 mm; PR= At least a 30% decrease in the sum of diameter of all target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 34 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Duration of Response (DOR) by BIRC assessment | ||||||||||||
End point description |
DOR is defined as the time from date of first documented CR or PR to date of first documented disease progression (measured by BIRC assessment per RECIST 1.1) or death due to any cause. CR: Disappearance of all lesions with lymph nodes measuring < 10 mm. PR: At least a 30% decrease in the sum of diameter of all target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters.
If a patient had not had an event, DOR was censored at the date of last adequate tumor assessment. Patients who had never achieved a best overall response of CR or PR were excluded from the analysis. The distribution function of DOR was estimated using the KM method.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first documented response to first documented disease progression or death, assessed up to approximately 34 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Duration of Response (DOR) by investigator assessment | ||||||||||||
End point description |
DOR is defined as the time from date of first documented CR or PR to date of first documented disease progression (measured by investigator assessment per RECIST 1.1) or death due to any cause.
CR: Disappearance of all lesions with lymph nodes measuring < 10 mm. PR: At least a 30% decrease in the sum of diameter of all target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters.
If a patient had not had an event, DOR was censored at the date of last adequate tumor assessment. Patients who had never achieved a best overall response of CR or PR were excluded from the analysis. The distribution function of DOR was estimated using the KM method.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first documented response to first documented disease progression or death, assessed up to approximately 120 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Disease Control Rate (DCR) by BIRC assessment | ||||||||||||
End point description |
DCR is defined as the percentage of patients with best overall response of CR, PR, or stable disease (SD) measured by BIRC assessment per RECIST 1.1.
CR: Disappearance of all lesions with lymph nodes measuring < 10 mm. PR: At least a 30% decrease in the sum of diameter of all target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters. SD: Neither sufficient shrinkage to qualify for PR or CR nor an increase in lesions which would qualify for progressive disease.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 34 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Disease Control Rate (DCR) by investigator assessment | ||||||||||||
End point description |
DCR is defined as the percentage of patients with best overall response of CR, PR, or stable disease (SD) measured by investigator assessment per RECIST 1.1.
CR: Disappearance of all lesions with lymph nodes measuring < 10 mm. PR: At least a 30% decrease in the sum of diameter of all target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters. SD: Neither sufficient shrinkage to qualify for PR or CR nor an increase in lesions which would qualify for progressive disease.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 120 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Overall intracranial response rate (OIRR) | ||||||||||||
End point description |
OIRR is defined as the ORR based on lesions in brain (target, non-target lesions and new lesions, if applicable) and calculated as the percentage of patients with a best overall confirmed response of CR or PR in the brain per modified RECIST 1.1 as assessed by BIRC neuroradiologist.
CR: Disappearance of all lesions with lymph nodes measuring < 10 mm. PR: At least a 30% decrease in the sum of diameter of all target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 34 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
PFS by investigator assessment | ||||||||||||
End point description |
PFS is defined as the time from the date of randomization to the date of the first radiologically documented disease progression (as assessed by investigator assessment per RECIST 1.1) or death due to any cause.
A patient who had not progressed or died at the date of the analysis cut-off or had received another anticancer therapy had their PFS censored at the time of the last adequate tumor evaluation before the earlier of the cut-off date or the anticancer therapy date. The distribution of PFS was estimated using the KM method.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of randomization to the date of first radiologically documented disease progression or death due to any cause, up to approximately 120 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to response (TTR) by investigator assessment | ||||||||||||
End point description |
TTR is defined as the time from date of randomization to date of first documented response (CR or PR) measured by investigator assessment per RECIST 1.1.
CR: Disappearance of all lesions with lymph nodes measuring < 10 mm. PR: At least a 30% decrease in the sum of diameter of all target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters.
Patients who had not achieved a confirmed CR or PR were censored at the last adequate tumor assessment date when they had not had a PFS event or at maximum follow-up when they had had a PFS event
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization to date of first documented response, up to approximately 120 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to response (TTR) by BIRC assessment | ||||||||||||
End point description |
TTR is defined as the time from date of randomization to date of first documented response (CR or PR) measured by BIRC assessment per RECIST 1.1.
CR: Disappearance of all lesions with lymph nodes measuring < 10 mm. PR: At least a 30% decrease in the sum of diameter of all target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters.
Patients who had not achieved a confirmed CR or PR were censored at the last adequate tumor assessment date when they had not had a PFS event or at maximum follow-up when they had had a PFS event.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization to date of first documented response, up to approximately 34 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Intracranial disease control rate (IDCR) | ||||||||||||
End point description |
IDCR is defined as the DCR based on lesions in brain (target, non-target lesions and new lesions, if applicable) and calculated as the percentage of patients with a best overall response of CR or PR or SD (or non-CR/nonPD) in the brain per modified RECIST 1.1 as assessed by BIRC neuro-radiologist.
CR: Disappearance of all lesions with lymph nodes measuring < 10 mm. PR: At least a 30% decrease in the sum of diameter of all target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters. SD: Neither sufficient shrinkage to qualify for PR or CR nor an increase in lesions which would qualify for progressive disease
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 34 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Duration of intracranial response (DOIR) | ||||||||||||
End point description |
DOIR is defined as the DOR based on lesions in brain (target, non-target lesions and new lesions, if applicable) and calculated from the time of first documented response of CR or PR to the date of the first documented disease progression in the brain or death due to any cause per modified RECIST 1.1 as assessed by BIRC neuro-radiologist.
CR: Disappearance of all lesions with lymph nodes measuring < 10 mm. PR: At least a 30% decrease in the sum of diameter of all target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first documented response to first documented disease progression in the brain or death, assessed up to approximately 34 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to definitive 10 point deterioration in the composite endpoint of pain, cough or dyspnea in the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life (EORTC QLQ)- Lung cancer (LC) 13 questionnaire | ||||||||||||
End point description |
The EORTC QLQ-LC13 complemented the QLQ-C30 and measured disease symptoms and treatment-related adverse effects. The lung cancer module incorporated one multi-item scale to assess dyspnea and 9 single items assessing pain, coughing, sore mouth, dysphagia, peripheral neuropathy, alopecia, and hemoptysis. All of the domain scores ranged from 0 to 100. A high score indicated a high level of symptoms.
Time to definitive symptom deterioration for the composite endpoint was defined as the time from the date of randomization to the earliest date when the patient's score showed a 10 point or higher increase from baseline in any of the symptoms (pain, cough or dyspnea) as per EORTC QLQ-LC13 (with no later change below this threshold i.e., <10 points was observed or if this increase was observed at the last assessment for the patient) or death due to any cause.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening, treatment phase (Cycles 2, 3 then every 2nd cycle until Month 33; after Month 33, every 9 or 12 weeks, end of treatment); follow-up phase (Every 6 weeks until Month 33; after Month 33 every 9 or 12 weeks) up to approximately 120 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to definitive deterioration in the composite endpoint of pain, cough or dyspnea in the lung cancer symptom scale (LCSS) | ||||||||||||
End point description |
The LCSS patient scale used a 24-hour recall period and contained nine items: six measuring major symptoms for lung cancer (appetite loss, fatigue, cough, dyspnea, hemoptysis, pain), and three summary items related to total symptom distress, normal activity status, and overall quality of life. The LCSS used a 100mm visual analog scale (VAS) to measure the intensity of patient responses, with zero corresponding to the lowest rating (best status) and 100 representing the highest rating (worst status).
Time to definitive deterioration for the composite endpoint was defined as the time from the date of randomization to the earliest date when the patient's score showed a 10 point or higher increase from baseline in any of the LCSS scores related to pain in the chest, cough, or dyspnea (with no later change below this threshold i.e., <10 points was observed or if this increase was observed at the last assessment for the patient) or death due to any cause.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening, treatment phase (Cycles 2, 3 then every 2nd cycle until Month 33; after Month 33, every 9 or 12 weeks, end of treatment); follow-up phase (Every 6 weeks until Month 33; after Month 33 every 9 or 12 weeks) up to approximately 120 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Least Squares Mean Scores on the EORTC-QLQ C30 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The EORTC QLQ-C30 contained 30 items and was of both multi-item scales and single-item measures, including 5 functional scales (physical, role, emotional, cognitive, and social functioning), 3 symptom scales (fatigue, nausea/vomiting, and pain), 6 single items (dyspnea, insomnia, appetite loss, constipation, diarrhea, and financial difficulties), and a global health status (GHS)/quality of life (QoL) scale. Items were assessed on a 4- or 7-level Likert scale, ranging from 1=“very poor” to 7= “excellent” for GHS items and 1= “not at all” to 4= “very much” for all other items. The scores of the scales were averaged from the scores of the component items, transformed, and analyzed on a 0 - 100 scale. A high score represented a higher response level. The scores were analyzed using repeated measurement model for longitudinal data, including terms for visit, treatment, treatment by time interaction, strata and baseline score. Overall mean and standard error were obtained
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening, treatment phase (Cycles 2, 3 then every 2nd cycle until Month 33; after Month 33, every 9 or 12 weeks, end of treatment); follow-up phase (Every 6 weeks until Month 33; after Month 33 every 9 or 12 weeks) up to approximately 120 months
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Least Squares Mean Scores on the EORTC QLQ- LC13 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The EORTC QLQ-LC13 was used in conjunction with the EORTC QLQ-C30 and provided information on an additional 13 items specifically related to lung cancer. The lung cancer module incorporated one multi-item scale to assess dyspnea, and 9 single items assessing pain, coughing, sore mouth, dysphagia, peripheral neuropathy, alopecia, and hemoptysis. Items were scored on a 4-point Likert scale ranging from 1="not at all" to 4="very much”. For the multi-item scale, the scores were averaged from the scores of the component items, transformed, and then analyzed on a 0 - 100 scale. For the single item scale, raw scores were transformed and analyzed on a 0-100 scale. A high score indicated a high level of symptoms
The scores were analyzed using repeated measurement model for longitudinal data, including terms for visit, treatment, treatment by time interaction, strata and baseline score. Overall mean and standard error were obtained.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening, treatment phase (Cycles 2, 3 then every 2nd cycle until Month 33; after Month 33, every 9 or 12 weeks, end of treatment); follow-up phase (Every 6 weeks until Month 33; after Month 33 every 9 or 12 weeks) up to approximately 120 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Least Squares Mean Scores on the Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The LCSS consisted of 9 individual items; 6 measured lung cancer symptoms (appetite, fatigue, cough, dyspnea, hemoptysis, and pain); the remaining 3 items measured general lung cancer symptom distress, interference with daily activities and overall QoL. Each item was scored on a 100-millimeter Visual Analogue Scale (VAS), with scores ranging from 0 to 100 (0 = best outcome).
Total score was calculated as the average of the aggregate score of all 9 items. Scores ranged from 0 to 100, with higher total scores indicating a greater overall impact of symptoms on the patient's QoL. The Symptom Burden Index (SBI) was calculated as the average of the six symptom items. It also ranged from 0 to 100, with higher scores indicating greater symptom burden.
Scores were analyzed using repeated measurement model for longitudinal data, including terms for visit, treatment, treatment by time interaction, strata and baseline score. Overall mean and standard error were obtained.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening, treatment phase (Cycles 2, 3 then every 2nd cycle until Month 33; after Month 33, every 9 or 12 weeks, end of treatment); follow-up phase (Every 6 weeks until Month 33; after Month 33 every 9 or 12 weeks) up to approximately 120 months
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Least Squares Mean Scores on the EQ-5D-5L index | ||||||||||||
End point description |
The EQ-5D-5L descriptive system provides a profile of the participant's health state in 5 dimensions (mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort, and anxiety/depression). For each of these dimensions, the participant self-assigned a score: from 1 (no problems) to 5 (extreme problems). The 5 digit health states obtained for each dimension was converted into a single mean index value based on the EQ-5D crosswalk value set for the UK using the time trade-off method. This index ranges from -0.594 (worst health) to 1.0 (best health).
The scores were analyzed using repeated measurement model for longitudinal data, including terms for visit, treatment, treatment by time interaction, strata and baseline score. Overall mean and standard error were obtained.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening, treatment phase (Cycles 2, 3 then every 2nd cycle until Month 33; after Month 33, every 9 or 12 weeks, end of treatment); follow-up phase (Every 6 weeks until Month 33; after Month 33 every 9 or 12 weeks) up to approximately 120 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Tmax of LDK378 [1] | ||||||||||||
End point description |
The time to reach peak or maximum concentration (Tmax) was assessed. Actual recorded sampling times were considered for the calculations
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1 Day 1 and Cycle 2 Day 1 at pre-dose, 1, 2, 4, 6, 8 and 24 hours post-dose. Cycle=21 days
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| Notes [1] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only applicable for one arm (patients with LDK378 administration) |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Cmax of LDK378 [2] | ||||||||||||
End point description |
The observed maximum plasma concentration following administration
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1 Day 1 and Cycle 2 Day 1 at pre-dose, 1, 2, 4, 6, 8 and 24 hours post-dose. Cycle=21 days
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| Notes [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only applicable for one arm (patients with LDK378 administration) |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Least Squares Mean Scores on the EQ-5D-5L visual analogue score (VAS) | ||||||||||||
End point description |
The EQ-5D-5L questionnaire is a standardized measure of health status. The EQ-5D-5L descriptive system comprises of the 5 following dimensions: mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort and anxiety/depression. Along with the five dimensions of health, the EQ-5D-5L includes a VAS where respondents rate their overall health status on a scale from 0 to 100, where 0 represents the worst possible health state and 100 represents the best possible health state. A positive change from baseline indicates improvement.
The scores were analyzed using repeated measurement model for longitudinal data, including terms for visit, treatment, treatment by time interaction, strata and baseline score. Overall mean and standard error were obtained.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening, treatment phase (Cycles 2, 3 then every 2nd cycle until Month 33; after Month 33, every 9 or 12 weeks, end of treatment); follow-up phase (Every 6 weeks until Month 33; after Month 33 every 9 or 12 weeks) up to approximately 120 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Tlast of LDK378 [3] | ||||||||||||
End point description |
The time to last quantifiable concentration. Actual recorded sampling times were considered for the calculations
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1 Day 1 and Cycle 2 Day 1 at pre-dose, 1, 2, 4, 6, 8 and 24 hours post-dose. Cycle=21 days
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| Notes [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only applicable for one arm (patients with LDK378 administration) |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
AUC0-24 of LDK378 [4] | ||||||||||||
End point description |
The area under the plasma concentration-time curve calculated from time zero to 24 hours
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1 Day 1 and Cycle 2 Day 1 at pre-dose, 1, 2, 4, 6, 8 and 24 hours post-dose. Cycle=21 days
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| Notes [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only applicable for one arm (patients with LDK378 administration) |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
All collected deaths | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Pre-treatment: From randomization to start of treatment.
On-Treatment: From start of treatment to 30 days post-treatment or start of crossover treatment.
Extension treatment: From start of crossover treatment to 30 days post-crossover treatment.
Post-treatment: From 31 days after last dose of treatment (including crossover treatment) to the end of study.
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
Pre-treatment: up to 28 days; On-Treatment: up to approx. 120 months; Extension treatment: up to approx. 108 months; Post-treatment: up to approx. 120 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From randomization to 30 days post-treatment or start of crossover treatment, up to approx. 120 months. For participants who crossed over, AEs were collected from start of crossover treatment to 30 days post-crossover treatment, up to approx. 108 months
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported, under the serious adverse events field, “number of deaths resulting from adverse events,” all those deaths resulting from serious adverse events that are deemed to be causally related to treatment, by the investigator.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
26.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Ceritinib
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Reporting group description |
Ceritinib administered continuously through oral dosing at a dosage of 750 mg once daily in fasted state | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Chemotherapy to Ceritinib
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Reporting group description |
patients who crossed over from chemotherapy to ceritinib treatment (administered continuously through oral dosing at a dosage of 750 mg once daily in fasted state) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Chemotherapy
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Reporting group description |
Pemetrexed plus cisplatin or carboplatin (based on Investigator’s choice) for 4 cycles (Induction) followed by pemetrexed as single agent (Maintenance) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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27 Aug 2013 |
At the time of release of this amendment six patients were screened for enrollment and no
patient had been treated. The amendment reflected the availability of new safety data, amended
the eligible study population, and clarified sections of the protocol where additional guidance
was required:
Limited the study population to stage IIIB patients who were not candidates for definitive
multimodality therapy or stage IV, non-squamous NSCLC harboring a confirmed ALK
rearrangement.
Included only patients with potassium, magnesium, phosphorus and calcium (corrected
for serum albumin) within normal limits.
Added inclusion criteria of willingness and ability to comply with scheduled visits,
treatment plans, laboratory tests and other study procedures.
Added exclusion criteria to specify that for female patients treated with chemotherapy,
highly effective contraception was to be used during the study and for at least 6 months
after stopping treatment or as per the local label.
Added exclusion criteria to specify that for male patients randomized to the chemotherapy
arm they should not father a child for at least 6 months after the last dose of treatment or
as per the local label.
Added exclusion criteria of history of known interstitial fibrosis or interstitial lung disease,
including radiation pneumonitis.
Provided guidance on pneumonitis and dose modifications for patients who present with
pneumonitis during study treatment. |
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29 May 2015 |
At the time of release of this amendment, 420 patients were screened for enrollment and 376
had been randomized. The amendment reflected the availability of updated safety information
and clarified sections of the protocol where additional guidance was required:
. Added guidance for dose modification of ceritinib for bradycardia, neutropenia, elevated
liver function tests, pneumonitis, hyperglycemia, and QT prolongation
. Added additional dose modification and follow up monitoring language for patients who
experienced pancreatitis
. Allowed radiotherapy and surgical resection as local palliative therapy of metastases for
patients who developed progressive disease but were still deriving clinical benefit from
ceritinib therapy as determined by the Investigator. |
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11 Dec 2015 |
the treatment phase. Of the 376 patients who entered the treatment phase, 75 patients entered
the survival follow up phase, 16 entered the post-treatment follow up phase, and 62 entered the
extension treatment phase.
This amendment provided follow up evaluations for hepatic toxicities and work-up guidelines for
potential Drug Induced Liver Injury (DILI) cases in order to optimize the patient safety, and
clarified sections of the protocol where additional guidance was required:
. Dose guidance modification for QTc to provide clarification on monitoring procedure.
. The secondary objectives and related endpoints were updated to include assessment of
the anti-tumor activity of ceritinib versus chemotherapy in the brain, as measured by OIRR, IDCR and DOIR, as assessed by BIRC neuro-radiologist per modified RECIST 1.1
to allow selecting up to five measurable brain lesions as target lesions.
. Updated End of Study definition.
. Updated to clarify that patients in the chemotherapy arm in the treatment phase and
patients in the post-treatment follow-up phase were allowed to cross-over to receive
ceritinib therapy after BIRC-confirmed PD. |
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20 Dec 2017 |
At the time of release of this amendment, 376 patients have been randomized, 78 patients
were in the study treatment phase and 92 patients entered the extension treatment phase.
The following changes were implemented in this amendment:
. BIRC was discontinued as the primary objective of the trial was achieved during primary
analysis.
. Treatment decisions and patient management will be based on local investigator
assessment (i.e. continuation or discontinuation of study treatment in case of disease
progression)
. Tumor assessment frequency was updated to every 12 weeks.
. PRO questionnaires frequency was updated to every 12 weeks in alignment with the
schedule/visit for tumor assessments.
. Tumor assessments and PROs were not continue if a new anti-cancer therapy was started
in the Post Treatment Follow-Up Phase. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 9999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. Please use https://www.novctrd.com for complete trial results. | |||
