E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Platinum-Sensitive, High-Grade Serous or Endometrioid Epithelial Ovarian, Primary Peritoneal or Fallopian Tube Cancer |
Pazienti platino-sensibili con carcinoma ovarico recidivato, sierioso di alto grado o ovarico, carcinoma endometrioide, primario del peritoneo o delle tube di falloppio |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Ovarian, Primary Peritoneal or Fallopian Tube Cancer |
Carcinoma ovarico, primario del peritoneo o delle tube di falloppio |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10061269 |
E.1.2 | Term | Malignant peritoneal neoplasm |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10061328 |
E.1.2 | Term | Ovarian epithelial cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10016180 |
E.1.2 | Term | Fallopian tube cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate progression-free survival (PFS) by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST), as assessed by the investigator, in molecularly-defined homologous recombination deficiency (HRD) subgroups
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Valutare il tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediante i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi Versione 1.1 (RECIST), come valutato dallo sperimentatore, in sottogruppi molecolarmente definiti che presentano un deficit di ricombinazione omologa (HRD) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate PFS by RECIST, as assessed by independent radiology review (IRR), in molecularly-defined HRD subgroups
To evaluate patient-reported outcome (PRO) of disease-related symptoms utilizing the disease-related symptoms – physical (DRS–P) subscale of the National Comprehensive Cancer Network-Functional Assessment of Cancer Therapy (NCCN-FACT) FACT-Ovarian Symptom Index 18 (FOSI-18)
To evaluate PRO utilizing the complete FOSI-18
To evaluate survival benefit
To evaluate safety
To determine the population pharmacokinetics (PK) of rucaparib
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Valutare il tasso di PFS secondo i criteri RECIST, come valutato mediante revisione radiologica indipendente (Independent Radiology Review, IRR), in sottogruppi HRD molecolarmente definiti
Valutare l’outcome riferito dalla paziente (Patient-Reported Outcome, PRO) dei sintomi correlati alla malattia utilizzando la sottoscala di valutazione dello stato fisico e dei sintomi correlati alla malattia (disease-related symptoms – physical, DRS-P) del National Comprehensive Cancer Network, la valutazione funzionale della terapia tumorale (National Comprehensive Cancer Network-Functional Assessment of Cancer Therapy, NCCN-FACT), l’indice a 18 item dei sintomi del cancro ovarico (FACT-Ovarian Symptom Index 18, FOSI-18)
Valutare i PRO mediante l’utilizzo dell’indice completo FOSI-18
Valutare il beneficio di sopravvivenza
Valutare la sicurezza
Determinare la farmacocinetica (pharmacokinetics, PK) della popolazione di rucaparib |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have signed an Institutional Review Board/Independent Ethics Committee-approved informed consent form prior to any study-specific evaluation
2. Be ≥ to 18 years of age at the time the informed consent form is signed
3. Have a histologically confirmed diagnosis of high-grade serous or endometrioid epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer
-For mixed histology, >50% of the primary tumor must be confirmed to be high-grade serous or endometrioid
4. Received prior platinum based therapy and have platinum sensitive disease (i.e. documented radiologic disease progression >6 months following the last dose of the penultimate platinum administered)
-Received ≥2 prior platinum-based treatment regimens, including platinum-based regimen that must have been administered immediately prior to maintenance therapy in this trial. In addition, up to 1 non-platinum is permitted.
-There is no upper limit on the number of prior platinum-based regimens that may have been received, but the patient must have been sensitive to the penultimate platinum-based regimen administered.
-If both neoadjuvant and adjuvant treatment were administered pre/post any debulking surgery, this will be considered 1 treatment regimen
-Prior continuous (e.g. bevacizumab) or switch maintenance therapy following any prior treatment regimen is permitted
5. Achieved best response of either complete response (CR) (defined as complete radiologic response by RECIST) or partial response (PR) (defined as partial response by RECIST and/or a Gynecological Cancer Intergroup Guidelines (GCIG) CA-125 response) to the most recent platinum-based regimen administered (4 cycles minimum) and maintained response through completion of chemotherapy
-All responses require that CA-125 be < upper limit of normal (ULN). Response must have been maintained to permit entry into the study.
-All disease assessments performed prior to and during this chemotherapy regimen must be adequately documented in the patient’s medical record
6. Have sufficient archival formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor tissue (1 x 4 µm section for hematoxylin and eosin [H&E] stain and approximately 8 to 12 x 10 µm sections, or equivalent) available for planned analyses.
-The most recently collected tumor tissue should be provided, if available
-Submission of a tumor block is preferred; if sections are provided, these must all be from the same tumor sample.
-Sample must be received at the central laboratory at least 3 weeks prior to planned start of treatment in order to enable stratification for randomization
7. Have CA-125 measurement <ULN
8. Have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 1
9. Have adequate organ function confirmed by the following laboratory values obtained within 14 days of the first dose of study drug:
a. Bone Marrow Function
-Absolute neutrophil count (ANC) ≥1.5 × 109/L
-Platelets >100 × 109/L
-Hemoglobin ≥9 g/dL
b. Hepatic Function
Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤3 × ULN; if liver metastases, then ≤5 × ULN
-Bilirubin ≤1.5 × ULN
c. Renal Function
-Serum creatinine ≤1.5 × ULN or estimated glomerular filtration rate (GFR) ≥45 mL/min using the Cockcroft Gault formula |
1. Sottoscrizione del Modulo di Consenso informato approvato da un Comitato Istituzionale di Revisione/Comitato etico indipendente prima di qualsiasi valutazione specifica dello studio
2. Avere ≥ 18 anni di età al momento della sottoscrizione del modulo di consenso informato
3. Diagnosi confermata istologicamente di carcinoma ovarico epiteliale di alto grado sieroso o endometrioide, delle tube di Falloppio o peritoneale primario
- Per gli esami istologici misti, > 50% del tumore primario deve essere confermato come di alto grado sieroso o endometrioide
4. Avere ricevuto una precedente terapia a base di platino e avere una patologia sensibile al platino (ossia, documentata progressione radiologica della malattia > 6 mesi dopo l’ultima dose della penultima somministrazione di platino)
- Avere ricevuto ≥ 2 precedenti regimi di trattamento a base di platino, tra cui un regime a base di platino che sia stato somministrato immediatamente prima della terapia di mantenimento della presente sperimentazione. È consentito, inoltre, fino a 1 regime di trattamento senza platino.
Non è previsto un limite massimo per il numero di precedenti terapie a base di platino che possono essere state ricevute, ma la paziente deve essere stata sensibile al regime terapeutico a base di platino della penultima somministrazione.
- Se sia il trattamento neoadiuvante che adiuvante sono stati somministrati pre/post qualsiasi intervento chirurgico di debulking, questi saranno considerati 1 regime di trattamento
- È consentita l’assunzione della precedente terapia continuativa (ad es., bevacizumab) o della terapia sostitutiva di mantenimento in seguito a qualsiasi regime di trattamento preliminare
5. Avere raggiunto la migliore risposta CR (definita come risposta radiologica completa secondo i criteri RECIST) o PR (definita come risposta parziale secondo i criteri RECIST e/o una risposta all’antigene tumorale CA-125 secondo i criteri GCIG) al più recente regime a base di platino somministrato (almeno 4 cicli) e risposta mantenuta attraverso il completamento della chemioterapia
- Tutte le risposte richiedono che un CA-125 sia < ULN. Al fine di consentire l’ingresso nello studio, la risposta deve essere mantenuta.
- utte le valutazioni della malattia eseguite prima e durante il regime di chemioterapia devono essere adeguatamente documentate nella cartella clinica della paziente
6. Disporre di sufficiente tessuto tumorale da campioni archiviati fissato in formalina e incluso in paraffina (formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE) (sezione di 1 x 4 µm per la colorazione ematossilina-eosina [H&E] e sezioni di circa 8-12 x 10 µm o equivalente) a disposizione per le analisi previste.
- Il tessuto tumorale raccolto più di recente deve essere fornito, se disponibile
- È preferibile la presentazione di un blocco tumorale; se sono previste sezioni, queste devono essere tutte dello stesso campione tumorale.
- Il campione deve pervenire al laboratorio centrale almeno 3 settimane prima dell’avvio previsto del trattamento, al fine di consentire la stratificazione per randomizzazione
7. Livello di CA-125 misurato < ULN
8. Stato di validità 0 o 1, secondo la scala ECOG
9. Funzione d’organo adeguata confermata dai seguenti valori di laboratorio ottenuti entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio:
a. Funzione del midollo osseo
- Conta assoluta dei neutrofili (Absolute Neutrophil Count, ANC) ≥ 1,5 × 109/l
- Piastrine > 100 × 109/l
- Emoglobina ≥9 g/dl
b. Funzione epatica
- Aspartato aminotransferasi (AST) e Alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 × ULN; in presenza di metastasi epatiche, ≤ 5 × ULN
- Bilirubina ≤1,5 x ULN
c. Funzionalità renale
- Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 45 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft Gault
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of a prior malignancy except:
a. Curatively treated non-melanoma skin cancer
b. Breast cancer treated curatively >3 years ago, or other solid tumor treated curatively >5 years ago, without evidence of recurrence
c. Synchronous endometrioid endometrial cancer (Stage 1A G1/G2)
2. Prior treatment with any poly (adenosine diphosphate [ADP]-ribose) polymerase (PARP) inhibitor, including oral or intravenous rucaparib. Patients who previously received iniparib are eligible.
3. Required drainage of ascites during the final 2 cycles of the last platinum-based regimen and/or during the period between the last dose of chemotherapy of that regimen and randomization to maintenance treatment in this study
4. Symptomatic and/or untreated central nervous system (CNS) metastases. Patients with asymptomatic previously treated CNS metastases are eligible provided they have been clinically stable for at least 4 weeks.
5. Prior gastrectomy or upper bowel removal, or any other gastrointestinal disorder or defect that would interfere with absorption of study drug
6. Known human immunodeficiency virus (HIV) or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-related illness, or history of chronic hepatitis B or C.
7. Pregnant or breast feeding. Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test <3 days prior to first dose of study drug
8. Received treatment with chemotherapy, radiation, hormones, antibody therapy or other immunotherapy, gene therapy, vaccine therapy, angiogenesis inhibitors, or experimental drugs ≤14 days prior to first dose of study drug and/or ongoing adverse effects from such treatment > National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (version 4.0) (NCI CTCAE) Grade 1
9. Received administration of strong CYP1A2 or CYP3A4 inhibitors ≤7 days prior to first dose of study drug or have on-going requirements for these medications (Appendix F)
10. Non-study related minor surgical procedure ≤5 days, or major surgical procedure ≤21 days, prior to first dose of study drug; in all cases, the patient must be sufficiently recovered and stable before treatment administration
11. Presence of any other condition that may increase the risk associated with study participation or interfere with the interpretation of study results, and, in the opinion of the investigator, would make the patient inappropriate for the study
Pregnancy is an exclusion criterion and women of childbearing potential must not be considering getting pregnant during the study.
Patients of reproductive potential must practice an effective method of contraception during treatment and for 6 months following the last study drug dose.
No waivers of these inclusion or exclusion criteria will be granted by the investigator and the sponsor or its designee for any patient enrolled into the study.
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1. Anamnesi di pregresso tumore maligno, ad eccezione:
a. Trattamento curativo del cancro della pelle, diverso dal melanoma
b. Tumore al seno trattato con intento curativo più di 3 anni fa o altro tumore solido trattato con intento curativo più di 5 anni fa, senza evidenza di recidiva
c. Tumore sincrono dell’endometrio endometriale (G1/G2 di stadio 1A)
2. Precedente trattamento con qualsiasi inibitore di PARP, compresi rucaparib orale o endovenoso. Le pazienti che hanno precedentemente ricevuto iniparib sono idonee.
3. È richiesto il drenaggio dell’ascite nel corso degli ultimi 2 cicli dell’ultimo regime a base di platino e/o durante il periodo intercorso tra l’ultima dose di chemioterapia di tale regime e la randomizzazione per il mantenimento del trattamento nel presente studio
4. Metastasi sintomatiche e/o non trattate del sistema nervoso centrale (SNC). Le pazienti con metastasi asintomatiche precedentemente trattate al SNC sono idonee, a condizione che siano risultate clinicamente stabili per almeno 4 settimane.
5. Gastrectomia preventiva o rimozione intestinale superiore, oppure qualsiasi altro disturbo o difetto gastrointestinale che potrebbe interferire con l’assorbimento del farmaco in studio
6. Nota infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata a sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o anamnesi di epatite cronica B o C.
7. Gravidanza o allattamento. Le donne potenzialmente fertili devono presentare un test di gravidanza sul siero negativo < 3 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
8. Avere ricevuto un trattamento a base di chemioterapia, radioterapia, terapia ormonale, terapia anticorpale o altra immunoterapia, terapia genica, terapia di vaccinazione, terapia con inibitori dell’angiogenesi o farmaci sperimentali nei 14 giorni precedenti alla prima dose del farmaco in studio e/o presenza di effetti collaterali in corso correlati a tale trattamento > NCI CTCAE, Grado 1
9. Avere ricevuto la somministrazione di forti inibitori del CYP1A2 o del CYP3A4 nei 7 giorni precedenti alla prima dose del farmaco in studio o avere i requisiti correnti per tali farmaci
10. Intervento di chirurgia minore non correlato allo studio ≤ 5 giorni, o intervento di chirurgia maggiore ≤ 21 giorni, prima della prima dose del farmaco in studio; in tutti i casi, la paziente deve avere raggiunto un’adeguata guarigione ed essere stabile prima della somministrazione del trattamento
11. Presenza di qualsiasi altra patologia che potrebbe aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio e che, secondo l’opinione dello sperimentatore, renderebbe inopportuno l’ingresso della paziente in questo studio
La gravidanza è un criterio di esclusione e le donne in età fertile non devono considerare future gravidanze durante lo studio.
Le pazienti in età fertile devono adottare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e nei 6 mesi successivi all’ultima dose del farmaco in studio.
Non saranno concesse rinunce a questi criteri di inclusione o esclusione da parte dello sperimentatore e dello sponsor o del suo designato a nessuna paziente arruolata nello studio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Disease progression according to RECIST Version 1.1 (v1.1), as assessed by the investigator, or death from any cause (invPFS), in molecularly defined subgroups |
Progressione della malattia, secondo i criteri RECIST Versione 1.1. (v 1.1), come valutato dallo sperimentatore, o il decesso per qualsiasi causa (invPES), in sottogruppi molecolarmente definiti. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Disease assessment/tumor scans at the end of every 3rd cycle of treatment (within 7 days prior to the start of the next cycle) |
Valutazione della malattia/misurazioni del tumore alla fine di ogni terzo ciclo di trattamento (entro 7 giorni prima dell’inizio del ciclo successivo) |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Disease progression according to RECIST v1.1, as assessed by independent radiology review(IRR), or death from any cause (irrPFS), in molecularly defined subgroups
2. Time to a 4-point decrease in the disease-related symptoms – physical (DSR-P subscale) of the FACT-Ovarian Symptom Index 18 (FOSI-18)
3. Time to an 8-point decrease in the total score of the FOSI-18
4. Overall Survival (OS)
5. Incidence of AEs, clinical laboratory abnormalities, and dose modifications
6. Individual model parameter estimates of rucaparib and covariates identification |
1. Progressione della malattia, secondo i criteri RECIST v 1.1, come valutato mediante revisione radiologica indipendente (Independent Radiology Review, IRR), o morte per ogni causa (irrPES) in sottogruppi HRD molecolarmente definiti
2. Tempo alla diminuzione di 4 punti dei sintomi correlati alla malattia - stato fisico (sottoscala DRS-P) del l’indice a 18 item dei sintomi del cancro ovarico (FACT-Ovarian Symptom Index 18, FOSI-18)
3. Tempo alla riduzione di 18 punti nel punteggio totale FOSI-18
4. Sopravvivenza complessiva (OS)
5. Incidenza degli eventi avversi, anormalità cliniche di laboratorio e modifiche della dose
6. Stime dl modello di parametri individuali di reucaparib e identificazione covariate |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Disease assessment/tumor scans at the end of every 3rd cycle of treatment (within 7 days prior to the start of the next cycle)
2. The FOSI-18 and EQ-5D instruments must be completed prior to other scheduled study procedures and dosing (if applicable) at Screening, on Day 1 of each treatment cycle, at treatment discontinuation, and at the 28-day post-treatment discontinuation follow-up visit for all patients
3. As point 2.
4. Every 12 weeks until death, loss to follow-up, withdrawal of consent from study, or closure of the study.
5. AEs that occur after first dose through to 28 days after last dose of study drug will be recorded
6. Day 15 of Cycle 1, on Day 1 of Cycle 2, on Day 15 of Cycle 2, and on Day 1 of Cycle 4 and Cycle 7. |
1. Valutazione della malattia/misurazioni del tumore alla fine di ogni terzo ciclo di trattamento (entro 7 giorni prima dell’inizio del ciclo successivo)
2. FOSI-18 e EQ-5D vanno completati prima delle altre procedure dello studio e del dosaggio (se applicabile) allo screening, il Giorno 1 di ogni ciclo di trattamento, all’interruzione del trattamento e alla visita di follow-up 28 giorni dopo l’interruzione del trattamento per tutti i pazienti
3. Come punto 2.
4. Ogni 12 settimane fino alla morte, perdita al follow-up, revoca del consenso o chiusura dello studio.
5. Saranno registrati gli eventi avversi che si verificano dalla prima dose a 28 giorni dopo l'ultima dose di farmaco in studio
6. Giorno 15 ciclo 1, giorno 1 Ciclo 2, giorno 15 Ciclo 2, e giorno 1 ciclo 4 e ciclo 7 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 47 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Belgium |
Canada |
France |
Germany |
Italy |
New Zealand |
Spain |
Israel |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The study will end after 70% of the patients in the tBRCA subgroup have an observed event of investigator-determined disease progression or death. If the minimum number of tBRCA patients are enrolled, then the study will end following the 126th event of investigator-determined disease progression or death. Similarly, if the maximum number of tBRCA patients are enrolled, then the study will end following the 140th event of investigator-determined disease progression or death. |
Lo studio terminerà dopo che il 70% dei pazienti del sottogruppo tBRCA
avrà un evento definito dallo sperimentatore come progressione di malattia
o morte. Se verrà arruolato il numero minimo di pazienti tBRCA lo studio si concluderà dopo l'evento 126 definito dallo sperimentatore come progressione di malattia
o morte. Se verrà arruolato il numero massimo di
pazienti tBRCA, lo studio si concluderà dopo l'evento 140 definito dallo sperimentatore come progressione di malattia o morte |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |