| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Adult patients with relapsed and/or refractory B-precursor Acute lymphoblastic leukaemia |
| Pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda de precursores B recidivante/refractaria |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Adult patients with Acute lymphoblastic leukaemia - a cancer of the blood and marrow - which did not completely respond to treatment or has relapsed after first responding to therapy |
| Pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda - un cáncer de sangre y médula - que no respondieron completamente al tratamiento o presentan recaída después de recibir el primer tratamiento. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000845 |
| E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10063625 |
| E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukemia recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| evaluate the effect of blinatumomab on overall survival (OS) when compared to standard of care (SOC) chemotherapy |
| Evaluar el efecto de blinatumomab en la supervivencia global (SG) en comparación con el tratamiento estándar (SOC) de quimioterapia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- evaluate hematological response induced by blinatumomab when compared to SOC chemotherapy
- evaluate event free survival induced by blinatumomab when compared to SOC chemotherapy
- evaluate minimal residual disease (MRD) remissions induced by blinatumomab when compared to SOC chemotherapy
- estimate the effect of blinatumomab on patient reported outcomes, global health status/quality of life (QoL) using the EORTC QLQ-C30
- evaluate the incidence of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (alloHSCT) and 100-day mortality following HSCT in blinatumomab treated subjects when compared to SOC chemotherapy
- evaluate the safety of blinatumomab when compared to SOC chemotherapy
Exploratory:
- evaluate blinatumomab exposure-response relationships for efficacy and safety
- assess presence of ALL symptoms as measured by Acute Lymphoblastic Leukemia Symptom Scale (ALLSS)
- assess the potential for mutations in the tumor DNA to predict resistance to blinatumomab treatment |
-Evaluar respuesta hematológica inducida por blinatumomab en comparación con SOC de quimioterapia.
-Evaluar SLA inducida por blinatumomab en comparación con SOC de quimioterapia.
-Evaluar remisiones de ERM inducidas por blinatumomab en comparación con SOC de quimioterapia.
-Estimar efecto de blinatumomab en resultados notificados por el paciente, el estado de salud global/QoL mediante el EORTC QLQ-C30.
-Evaluar incidencia de trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas (TCPHalog) y mortalidad a los 100 días tras TCPH en sujetos con blinatumomab en comparación con SOC de quimioterapia.
-Evaluar seguridad de blinatumomab en comparación con SOC de quimioterapia.
-Evaluar relaciones entre exposición a blinatumomab y respuesta eficacia y seguridad.
-Evaluar la presencia de los síntomas de la LLA medidos por la escala de síntomas de la leucemia linfoblástica aguda (ALLSS).
-mutaciones en el ADN del tumor para predecir la resistencia al tratamiento con blinatumomab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subjects with Philadelphia negative B-precursor ALL, with any of the following:
- refractory to primary induction therapy or refractory to salvage therapy,
- in untreated first relapse with first remission duration <12 months
- in untreated second or greater relapse
- or relapse at any time after allogeneic HSCT
2. Subject has received intensive combination chemotherapy for the treatment of ALL for initial treatment or subsequent salvage therapy.
3. Greater than 5% blasts in the bone marrow
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ? 2
5. Age ? 18 years at the time of informed consent
6. Subject has provided informed consent or subjects legally acceptable representative has provided informed consent when the subject has any kind of condition that, in the opinion of the investigator, may compromise the ability of the subject to give written informed consent. |
- Sujetos con LLA de precursores B con cromosoma Filadelfia negativo y cualquiera de las características siguientes:
1. refractarios al tratamiento de inducción principal o refractarios al tratamiento de rescate
2. en primera recaída no tratada con una duración de la primera remisión de < 12 meses
3. en segunda recaída no tratada o posterior
4.o recidiva en cualquier momento después de un TCPH alogénico.
-El sujeto ha recibido quimioterapia combinada intensiva para el tratamiento de LLA durante el tratamiento inicial o el tratamiento de rescate posterior.
-Más del 5% de blastos en la médula ósea.
-Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ? 2.
- Edad ? 18 años en el momento del consentimiento informado.
-El sujeto ha proporcionado el consentimiento informado o el representante legal autorizado del sujeto ha proporcionado el consentimiento informado cuando el sujeto sufre cualquier tipo de afección que, según la opinión del investigador, puede comprometer su capacidad para proporcionar el consentimiento informado por escrito. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of malignancy other than ALL within 5 years prior to start of protocol-specified therapy with the exception of:
- Malignancy treated with curative intent and with no known active disease present for 5 years before enrollment and felt to be at low risk for recurrence by the treating physician
- Adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease
- Adequately treated cervical carcinoma in situ without evidence of disease
- Adequately treated breast ductal carcinoma in situ without evidence of disease
- Prostatic intraepithelial neoplasia without evidence of prostate cancer.
2. Diagnosis of Burkitt´s Leukemia according to WHO classification
3. History or presence of clinically relevant CNS pathology such as epilepsy, childhood or adult seizure, paresis, aphasia, stroke, severe brain injuries, dementia, Parkinsons disease, cerebellar disease, organic brain syndrome, or psychosis with the exception of history of CNS leukemia that is controlled with intrathecal therapy
4. Active ALL in the CNS (confirmed by CSF analysis) or testes
5. Isolated extramedullary disease
6. Current autoimmune disease or history of autoimmune disease with potential CNS involvement
7. Autologous HSCT within 6 weeks before the start of protocol-specified therapy
8. Allogeneic HSCT within 12 weeks before the start of protocol-specified therapy
9. Any active acute Graft-versus-Host Disease (GvHD), grade 2-4 according to the Glucksberg criteria or active chronic GvHD requiring systemic treatment
10. Any systemic therapy against GvHD within 2 weeks before start of protocol-specified therapy
11. Known exclusion criteria to investigator choice of SOC chemotherapy (as per product insert).
12. Cancer chemotherapy within 2 weeks before start of protocol-specified therapy (intrathecal chemotherapy and dexamethasone are allowed until start of protocol-specified therapy). In addition, any subject whose organ toxicity (excluding hematologic) from prior ALL treatment has not resolved to no more than CTCAE grade 1
13. Radiotherapy within 2 weeks before the start of protocol-specified therapy
14. Immunotherapy (e.g., rituximab) within 4 weeks before start of protocol-specified therapy
15. Subject received prior anti-CD19 therapy
4.2.16 Abnormal screening laboratory values as defined below:
- AST (SGOT) and/or ALT (SGPT) and/or ALP ? 5 x upper limit of normal (ULN)
- Total bilirubin (TBL) ? 1.5 x ULN (unless related to Gilbert´s or Meulengracht disease)
- Creatinine ? 1.5 ULN or Creatinine clearance < 60 ml/min (calculated)
17. Known infection with human immunodeficiency virus (HIV) or chronic infection with hepatitis B virus (HBsAg positive) or hepatitis C virus (anti-HCV positive)
18. Subject is pregnant or breast feeding, or might become pregnant within 3 months after the last dose of protocol-specified therapy
19. Woman of childbearing potential and is not willing to use 2 highly effective methods of contraception while receiving protocol-specified therapy and for an additional 3 months after the last dose of protocol-specified therapy.
20. Male who has a female partner of childbearing potential, and is not willing to use 2 highly effective forms of contraception while receiving protocol-specified therapy and for at least an additional 3 months after the last dose of protocol-specified therapy.
21. Male who has a pregnant partner, and is not willing to use a condom during sexual activity while receiving protocol-specified therapy and for 3 months after the last dose of protocol-specified therapy
22. Currently receiving treatment in another investigational device or drug study or less than 30 days since ending treatment on another investigational device or drug study(s). Thirty days is calculated from Day 1 of protocol-specified therapy.
23. Other investigational procedures while participating in this study are excluded.
24. Subject has known sensitivity to immunoglobulins or any of the products or components to be administered during dosing.
25. Subject previously has randomized into this study or previous treatment with blinatumomab.
26. Subject likely to not be available to complete all protocol-required study visits or procedures, including follow-up visits, and/or to comply with all required study procedures to the best of the subject and Investigator?s knowledge.
27. History or evidence of any other clinically significant disorder, condition or disease (with the exception of those outlined above) that, in the opinion of the Investigator or Amgen physician, if consulted, would pose a risk to subject safety or interfere with the study evaluation, procedures or completion. |
* Antecedentes de otros tumores malignos distintos de la LLA 5 años anteriores al inicio del tto requerido por el protocolo con la excepción de:
- Tumor maligno tratado con intención curativa y sin enfermedad activa confirmada presente durante 5 años previos a la inclusión y que el médico tratante considere de bajo riesgo de recurrencia.
- Cáncer de piel no melanomatoso o lentigo maligno tratados adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
- Carcinoma cervicouterino in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
-Carcinoma ductal de mama in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
-Neoplasia intraepitelial prostática sin evidencia de cáncer de próstata.
*Diagnóstico de leucemia de Burkitt según la clasificación de la OMS.
*Antecedentes o presencia de una patología del SNC clínicamente relevante como epilepsia, convulsiones en la infancia o en la edad adulta, paresia, afasia, infarto cerebral, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad del cerebelo, síndrome orgánico cerebral o psicosis.
Con la excepción de antecedentes de leucemia en el SNC controlada con tratamiento intratecal.
*LLA activa en el SNC o en los testículos.
*Enfermedad extramedular aislada.
*Enfermedad autoinmune actual o antecedentes de enfermedad autoinmune con posible afectación del SNC.
*TCPH autólogo durante las 6 semanas anteriores al inicio del tratamiento especificado en el protocolo.
*TCPH alogénico durante las 12s anteriores al inicio del tto especificado en protocolo.
*Cualquier EICH aguda activa de grado 2-4 según criterios de Glicksberg o EICH crónica activa que requiere tto sistémico.
*Cualquier tto sistémico contra la EICH durante las 2s anteriores al inicio del tto especificado en el protocolo
*Criterios de exclusión conocidos para recibir SOC de quimioterapia elegido por el IP.
*Quimioterapia contra el cáncer durante las 2s anteriores al inicio de tto especificado en protocolo. cualquier sujeto cuya toxicidad orgánica (excluida la hematológica), causada por el tto previo de la LLA, no se ha resuelto hasta no más de grado1 de los CTCAE.
*Radioterapia durante las 2S anteriores al inicio del tto especificado en protocolo.
*Inmunoterapia durante las 4s anteriores al inicio del tto especificado en protocolo.
*sujeto recibió anteriormente tto anti-CD19.
*Valores analíticos anormales en la selección:
- AST y/o ALT y/o FA ? 5 x LSN.
- BiT ? 1,5 x LSN (a no ser que esté relacionada con la enfermedad de Gilbert o Meulengracht).
- Creatinina ? 1,5 LSN o aclaramiento de creatinina < 60 mL/min.
*Infección conocida por virus deVIH o HBsAg positivo o anti-VHC positivo.
*Mujer embarazada o en período de lactancia, o que planee quedarse embarazada en los 3m después de la última dosis del tto especificado en el protocolo.
*Mujer en edad fértil y que no quiera utilizar 2 métodos anticonceptivos altamente eficaces mientras recibe el tratamiento especificado por el protocolo y durante 3 meses adicionales más tras la última dosis del tratamiento especificado en el protocolo.
*Hombre que tiene como pareja a una mujer en edad fértil y que no quiera utilizar 2 métodos anticonceptivos altamente eficaces mientras recibe el tratamiento especificado en el protocolo y como mínimo, durante 3 meses más tras la última dosis del tratamiento especificado en el protocolo.
*Hombre que tiene una pareja embarazada y que no quiere utilizar un preservativo durante el acto sexual mientras recibe el tratamiento especificado en el protocolo y durante 3 meses tras la última dosis del tratamiento especificado en el protocolo.
*Estar recibiendo tratamiento en otro estudio de un fármaco o dispositivo en investigación o haber transcurrido menos de 30 días desde el fin del tratamiento en otro estudio de un fármaco o dispositivo en investigación. Los treinta días se calculan a partir del día 1 del tratamiento especificado en el protocolo.
*Queda excluido cualquier otro procedimiento de investigación mientras se participe en este estudio.
*El sujeto presenta una sensibilidad conocida a las inmunoglobulinas o a alguno de los productos o componentes que se administrarán durante la dosificación.
*El sujeto se ha aleatorizado previamente en este estudio o ha recibido previamente tratamiento con blinatumomab.
*Según informan el sujeto y el investigador, es posible que el sujeto no esté disponible para completar todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo, incluidas las visitas de seguimiento, y/o cumplir todos los procedimientos del estudio.
*Antecedentes o signos de cualquier otro trastorno, afección o enfermedad clínicamente significativa (a excepción de las descritas anteriormente) que, en opinión del investigador o del médico de Amgen, si se consultan, puedan suponer un riesgo para la seguridad del sujeto o interferir en la evaluación, los procedimientos o la finalización del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival |
| supervivencia global |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Assessment when the 330th death is reported or 12 months after the last subject is randomized, whichever occurs first. If 330 deaths have
not been observed 12 months after the last subject is randomized then the primary analysis will occur when at least 300 deaths have been reported in the database (300 deaths provides approximately 80% unconditional power). |
| se observe 330 muertes notificadas ó 12 meses después de haberse aleatorizado al último sujeto, lo que ocurra primero.si no se han observado 330 muertes 12 meses después de que se haya aleatorizado al último sujeto, el análisis principal se realizará cuando, como mínimo, se hayan observado 300 muertes (300 muertes proporciona aproximadamente un 80% de potencia incondicional). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Efficacy Endpoints (in order of hierarchical testing)
1. CR within 12 weeks of treatment initiation
2. CR/CRh*/CRi within 12 weeks of treatment initiation
3. Event Free Survival (EFS)
Secondary Efficacy Endpoints
4. Duration of CR
5. Duration of CR/CRh*/CRi
6. MRD remission (defined as MRD level below 10-4 by PCR or flow cytometry)
7. Time to a 10 point decrease from baseline in global health status and QoL scale using EORTC QLQ-C30, or EFS event
8. AlloHSCT with or without blinatumomab treatment
Secondary Safety Endpoints
9. Incidence of adverse events
10. 100-day mortality after alloHSCT
11. Incidence of anti-blinatumomab antibody formation
12. Changes in select vital sign and laboratory parameters
Exploratory Endpoints
13. Blinatumomab steady state concentration (Css)
14. ALLSS score at measured time points
15. Investigation for mutations in the tumor DNA to predict resistance to blinatumomab treatment |
Variables de eficacia secundarias clave (por orden jerárquico de pruebas)
- RC durante las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento.
- RC/RCh*/RCi durante las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento.
- Supervivencia libre de acontecimientos (SLA).
- Duración de la RC.
- Duración de la RC/RCh*/RCi.
- Remisión de la ERM (definida como el nivel de ERM por debajo de 10-4 determinado mediante RCP o citometría de flujo).
- Tiempo hasta una reducción de 10 puntos desde el nivel basal en el estado de salud global y en la escala de calidad de vida mediante el EORTC QLQ-C30, o un acontecimiento de SLA.
- TCPHalog con o sin tratamiento con blinatumomab.
- Incidencia de acontecimientos adversos.
- Mortalidad a los 100 días tras un TCPHalog.
- Incidencia de formación de anticuerpos anti-blinatumomab.
- Cambios en ciertas constantes vitales y parámetros analíticos.
- Concentración de blinatumomab en estado de equilibrio (Css)
- Puntuación de la ALLSS en puntos temporales medidos.
- Investigación de las mutaciones en el ADN del tumor para predecir la resistencia al tratamiento con blinatumomab. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1+2: after 12 weeks; samples are taken at the end of cycles 1 and 2
3: at the time of relapse, death or EOS
4+5+15: throughout the study; samples are taken at the end of each cycle, at the safety follow-up visit and every 3 months during long-term follow-up
6: at the end of cycles 1 and 2
7+12+14: troughout treatment and at the safety follow-up visit
8+9: throughout the study
10: 100 days after alloHSCT
11: before first dose, after cycle 2 and at the safety follow-up visit
13: day 1 and 15 of cycle 1 |
1+2: después de 12 semanas; las muestras se toman al final del ciclo 1 y 2.
3: en el momento de la recaída, fallecimiento o final de ensayo.
4+5+15: a lo largo del estudio; las muestras se toman al final de cada ciclo, en la visita de seguimiento de seguridad cada 3 meses durante el seguimiento a largo plazo.
6: al final del ciclo 1 y 2.
7+12+14: a lo largo del tratamiento y de la visita de seguimiento de seguridad.
8+9: a lo largo del estudio
10: 100 días después de TCPH
11: antes de la primera dosis, después del ciclo 2 y de la visita de seguimiento de seguridad.
13: día 1 y 15 del ciclo 1. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 71 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Ireland |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Spain |
| Israel |
| Mexico |
| Poland |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of Trial is defined as the time when the last subject is assessed or receives an intervention for the purposes of final data collection for the study. |
| Se define como el momento en que el último sujeto se evalúa o recibe una intervención para la evaluación en el estudio, incluidas las evaluaciones de supervivencia. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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