| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple myeloma |
| Mieloma multiple |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple myeloma |
| Mieloma multiple |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to determine the efficacy of 2 treatment regimens of daratumumab, as measured by the overall response rate (ORR) (complete response [CR] + partial response [PR]),
in subjects with multiple myeloma who have received at least 3 prior lines of therapy including a PI and an IMiD or whose disease is double refractory to both a PI and an IMiD. |
| El objetivo principal es determinar la eficacia de 2 regímenes de tratamiento con daratumumab, medida como la tasa de respuesta global (OOR, por sus siglas en ingles) (respuesta completa [CR] + respuesta parcial [PR]) en sujetos con mieloma múltiple que han recibido al menos 3 líneas de tratamiento previas, incluidos un inhibidor del proteosoma (IP) y un inmunomodulador (IMID) o cuya enfermedad es doble refractaria a IPs e IMIDs. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To assess the safety and tolerability of daratumumab.
? To assess the pharmacokinetics of Phase 2 drug product and Phase 3 drug product.
? To evaluate duration of and time to response to daratumumab.
? To determine the clinical benefit (CR+PR+MR) rate following treatment with daratumumab.
? To evaluate clinical outcomes including time to disease progression (TTP), PFS, and OS.
? To assess the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and generation of antibodies to daratumumab (immunogenicity).
? To explore biomarkers predictive of response to daratumumab. |
?Valorar la seguridad y la tolerabilidad de daratumumab.
?Valorar la farmacocinética del fármaco de fase 2 y del fármaco de fase 3.
?Evaluar la duración de la respuesta al daratumumab y el tiempo hasta su aparición.
?Determinar la tasa de efecto clínico beneficioso (RC+RP+RM) después del tratamiento con daratumumab.
?Evaluar resultados clínicos, como el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TP), la SSP y la SG.
?Valorar la farmacocinética, la farmacodinámica y la generación de anticuerpos contra el daratumumab (inmunogenicidad).
?Explorar los biomarcadores predictivos de la respuesta al daratumumab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Principal Inclusion Criteria in Lay Language (for a complete list of
inclusion criteria refer to the protocol):
- Documented multiple myeloma according to protocol-defined criteria
- Evidence of disease progression based on International Myeloma Working Group criteria
- Evidence of response to at least 1 prior treatment regimen and received an alkylating agent either alone or in combination with other myeloma treatments - Received at least 3 prior lines of therapy including a proteasome inhibitor (PI) and an
immunomodulatory drug (IMiD) in any order during the course of treatment or patients whose disease is double refractory to a PI and an IMiD - Eastern Cooperative Oncology Group performance status score of 0, 1, or 2 - Agrees to protocol-defined use of effective contraception
- A woman of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test at screening
- Laboratory values and electrocardiogram within protocol-defined parameters at screening |
1.El sujeto deberá tener al menos 18 años de edad.
2. El sujeto deberá tener mieloma múltiple comprobado, definido por los siguientes criterios, y signos de progresión de la enfermedad según los criterios del IMWG:
•Células plasmáticas monoclonales en la médula ósea 10% o presencia de un plasmocitoma demostrado mediante biopsia.
•Enfermedad medible, definida por cualquiera de los siguientes:
Concentración de paraproteína monoclonal (proteína M) en suero 1,0 g/dl o concentración de proteína M en orina 200 mg/24 horas, o
Mieloma múltiple de IgA: Concentración de paraproteína M en suero igual o superior a 0,5 g/dl o concentración de proteína M en orina 200 mg/24 horas
Mieloma múltiple de cadenas ligeras: Cadenas ligeras libres de inmunoglobulina 10 mg/dl y relación anormal entre las cadenas ligeras kappa y lambda de inmunoglobulinas en suero.
3.El sujeto deberá:
•tener signos de respuesta (es decir, haber logrado una reducción ≥25% de la proteína M durante ≥6 semanas [RM]) al menos a 1 de las pautas de tratamiento previas.
•Haber recibido un agente alquilante (≥2 ciclos o 2 meses), solo o combinado con otros tratamientos del mieloma. Un ciclo de un alquilante para TACM solo o combinado es aceptable. En las directrices de la Comprehensive National Cancer Network (NCCN) se facilita una lista de fármacos alquilantes (2013 NCCN18).
4.Sujetos que hayan recibido al menos 3 líneas de tratamiento previas (ver la definición al final de los criterios de inclusión) que incluyan un inhibidor del proteosoma (≥2 ciclos o 2 meses de tratamiento) y un IMID (≥2 ciclos o 2 meses de tratamiento) en cualquier orden durante el tratamiento (excepto los sujetos que interrumpieron cualquiera de estos tratamientos debido a una reacción alérgica grave en los primeros 2 ciclos/meses).
O
Sujetos cuya enfermedad sea doble refractaria a IPs e IMIDs. Para pacientes que hayan recibido más de un tipo de IP, su enfermedad debe ser refractaria al más reciente. Del mismo modo, para aquellos que hayan recibido más de un IMID su enfermedad debe ser refractaria al más reciente.
5.El sujeto deberá tener una puntuación del estado funcional del ECOG de 0, 1 ó 2 (véase el apéndice 2).
6.Las mujeres en edad fértil deberán estar utilizado un método anticonceptivo muy eficaz compatible con la normativa local sobre el uso de métodos anticonceptivos para los sujetos que participan en estudios clínicos: por ejemplo, uso establecido de anticonceptivos orales, inyectables o implantados; colocación de un dispositivo o sistema intrauterino; métodos de barrera: preservativo con espermicida en espuma/gel/película/crema/supositorio o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/vaginal) con espermicida en espuma/gel/película/crema/supositorio; esterilización de la pareja masculina (la pareja vasectomizada debe ser el único compañero sexual de esa mujer); abstinencia real (cuando esté en consonancia con el modo de vida preferido y habitual del sujeto) durante y después del estudio (6 meses después de la última dosis de daratumumab en las mujeres).
7.Un varón sexualmente activo con una mujer en edad fértil que no se haya sometido a una vasectomía deberá comprometerse a utilizar un método anticonceptivo de barrera, como preservativo con espermicida en espuma, gel, película, crema o supositorio o pareja con capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/vaginal) con espermicida en espuma, gel, película, crema o supositorio, y ningún varón deberá donar semen durante el estudio ni en los 6 meses siguientes a la administración de la última dosis del fármaco del estudio.
8.Una mujer en edad fértil deberá dar un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero u orina realizada en la selección.
9.Todos los sujetos (o sus representantes legales) deberán firmar un impreso de consentimiento informado (ICI) que indique que entienden el objetivo del estudio y los procedimientos que exige y que están dispuestos a participar en él. Los sujetos deberán estar dispuestos a cumplir las prohibiciones y las limitaciones especificadas en este protocolo, citadas en el impreso de consentimiento informado (ICI), y ser capaces de hacerlo.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Principal Exclusion Criteria in Lay Language (for a complete list of
exclusion criteria refer to the protocol):
- Received daratumumab or other anti-CD38 therapies previously - Received anti-myeloma treatment within 2 weeks before Cycle 1, Day 1
- Nonsecretory multiple myeloma - Previously received an allogenic stem cell transplant or has received an autologous stem cell transplantation within 12 weeks before Cycle 1, Day 1
- Received a cumulative dose of corticosteroids more than the equivalent of >=140 mg of prednisone within the 2?week period before Cycle 1, Day 1
- History of malignancy (other than multiple myeloma) within 5
years before Cycle 1, Day 1 (exceptions are squamous and basal cell carcinomas of the skin and carcinoma in situ of the cervix, or malignancy that in the opinion of the investigator, with concurrence with the sponsor's medical monitor, is considered cured with minimal risk of recurrence)
- Exhibiting clinical signs of meningeal involvement of multiple myeloma
- Known chronic obstructive pulmonary disease, persistent asthma, or a history of asthma within 5 years - Seropositive for human immunodeficiency virus, hepatitis B or antibodies to hepatitis B surface and core antigens, or hepatitis C
- Any concurrent medical condition or disease that is likely to interfere with study procedures or results, or that in the opinion of the investigator would constitute a hazard for participating in this study
- Clinically significant cardiac disease, including myocardial infarction within 1 year before Cycle 1, Day 1, unstable or uncontrolled disease/condition related to or affecting cardiac function, cardiac arrhythmia, or clinically significant
electrocardiogram abnormalities - Known allergies, hypersensitivity, or intolerance to monoclonal antibodies
or human proteins or their excipients, or known sensitivity to mammalian-derived products
- Has plasma cell leukemia, Waldenstrom?s macroglobulinemia, POEMS syndrome (polyneuropathy, organomegaly,
endocrinopathy, monoclonal protein, and skin changes), or amyloidosis
- Woman who is pregnant or breast-feeding or planning to become pregnant while enrolled in this study or within 6 months after the last dose of study drug
- Received an investigational drug (including investigational vaccines) or used an invasive investigational medical device within 4 weeks before Cycle 1, Day 1 (except for investigational
anti-myeloma agents, which cannot be taken within 2 weeks prior to Cycle 1, Day 1, as described in the protocol)
- Had major surgery within 2 weeks before Cycle 1, Day 1, or will not have fully recovered from surgery, or has surgery planned during the time the patient is expected to participate in the study or within 2 weeks after the last dose of study drug administration (Note: patients with planned surgical procedures to
be conducted under local anesthesia may participate) |
1.El sujeto ha recibido daratumumab u otros tratamientos anti-CD38 anteriormente.2.El sujeto ha recibido tratamiento contra el mieloma en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1.3.El sujeto tiene mieloma múltiple no secretor según los criterios del componente M habituales (es decir, componente M mensurable en suero u orina), a menos que el nivel basal de cadenas ligeras libres en suero esté elevado.4.El sujeto ha recibido previamente un trasplante alogénico de células madre; o se ha sometido a un TACM en las 12 semanas previas al día 1 del ciclo 1.5.El sujeto ha recibido una dosis acumulada de corticosteroides superior al equivalente de ≥140 mg de prednisona en el período previo de 2 semanas al día 1 del ciclo 1.6.El sujeto tiene historia previa de cualquier neoplasia maligna invasiva (distinta del mieloma múltiple) en los 5 años previos al día 1 del ciclo 1 o con enfermedad activa conocida en los 5 años previos al día 1 del ciclo 1 (excepciones son: carcinoma basocelular o escamocelular no metastásico de piel, carcinoma cervical in situ o cualquier neoplasia que a juicio del investigador en acuerdo con el monitor medico del estudio del promotor se considera curada con un riesgo mínimo de reaparición).
7.El sujeto presenta signos clínicos de afectación meníngea del mieloma múltiple.
8.El sujeto sufre enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (definida como un volumen espiratorio forzado en 1 segundo [FEV1] <60% del valor normal previsto), asma persistente o antecedentes de asma conocidos en los últimos 5 años. Los sujetos con sospecha o confirmación de EPOC o asma deberán someterse a una prueba del volumen espiratorio forzado (FEV) durante la selección.9.Se sabe que el sujeto es seropositivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis B (definido por una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] o anticuerpos contra los antígenos de la superficie y del núcleo del virus de la hepatitis B [anti HBs y anti-HBc, respectivamente]), o la hepatitis C (positivo para anticuerpos anti-VHC o positivo para cuantificación del ARN del VHC).
10.El sujeto sufre cualquier proceso médico o enfermedad concurrente (p. ej., infección sistémica activa) que es probable que interfiera en los procedimientos o los resultados del estudio o que, en opinión del investigador, supondría un peligro para la participación en este estudio.11.El sujeto sufre una cardiopatía de importancia clínica, como:•infarto de miocardio en el año anterior al día 1 del ciclo 1 o enfermedad/proceso inestable o no controlado relacionado con o que afecta a la función cardíaca •arritmia cardiaca (grado 2 o superior según los CTCAE, versión 4) o anomalías del ECG de importancia clínica. •ECG de 12 derivaciones en la selección que muestra un intervalo QT basal corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) >470 ms.12.El sujeto presenta alguno de los resultados analíticos siguientes durante la fase de selección(VER PROTOCOLO ADJUNTO).
13.El sujeto presenta alergias conocidas, hipersensibilidad o intolerancia a los anticuerpos monoclonales o las proteínas humanas, o a sus excipientes, o sensibilidad conocida a los productos derivados de mamíferos.
14.El sujeto sufre leucemia de células plasmáticas, macroglobulinemia de Waldenström o síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y alteraciones cutáneas) o amiloidosis.
15.Se sabe o se sospecha que el sujeto no es capaz de cumplir el protocolo del estudio o el sujeto presenta cualquier circunstancia por la que, en opinión del investigador, la participación no sería lo mejor para él o que podría impedir, limitar o generar confusión en las valoraciones especificadas en el protocolo.
16.El sujeto es una mujer que está embarazada o amamantando, o que planea quedarse embarazada mientras participe en este estudio o en los 6 meses siguientes a la última dosis del fármaco del estudio.17.El sujeto ha recibido un fármaco en investigación o utilizado un dispositivo medico invasivo en investigación en las 4 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1 (a excepción de fármacos en investigación contra el mieloma, que no pueden tomarse en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1, como se indica en el criterio de exclusión 2).
18.El sujeto se ha sometido a cirugía mayor en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1, o no se ha recuperado totalmente de la cirugía, o tiene programada una intervención quirúrgica durante el período en el que se espera que participe en el estudio o en las 2 semanas siguientes a la administración de la última dosis del fármaco del estudio. Nota: pueden participar los sujetos en quienes estén previstas intervenciones quirúrgicas bajo anestesia local.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall response rate |
| Tasa de respuesta global |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 6 months after the last participant is enrolled in the study |
| Hasta 6 meses después de que el último sujeto del estudio sea incluido en el ensayo. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
For a full list of secondary end point refer to protocol:-
1. Number of participants affected by adverse events by MedDRA system organ class (SOC) and Preferred term (PT)
2. Duration of response
3. Overall survival
4. Clinical benefit rate
5. Time to response |
Para la lista completa de puntos finales secundarios, referirse al protocolo:
1.Numero de sujetos participantes afectados por acontecimientos adversos según el sistema MedDRA de clase orgánica y termino preferido.
2.Duración de la respuesta
3.Supervivencia global
4.Tasa de beneficio clínico
5.Tiempo hasta la respuesta
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For a full list of timepoint(s) of evaluation of secondary endpoint refer to protocol:-
1. Up to 30 days after the last dose of study medication
2. From the date of initial documentation of a response (complete
or partial response) to the date of first documented evidence
of progressive disease as defined by International Myeloma
Working Group criteria
3. From the date of the first dose of daratumumab administered
to the date of the participant?s death
4. Up to 8 weeks after the last dose of daratumumab
administered
5. From the first dose of daratumumab administered and the first
efficacy evaluation that the participant has met all criteria for
complete or partial response |
1.30 días después de la última dosis de fármaco del estudio
2.Desde la documentación inicial de una respuesta (completa o parcial) hasta la fecha de la primera evidencia documentada de progresión de la enfermedad como se define por los criterios del IMWG.
3.Desde la fecha de la primera administración de daratumumab hasta la fecha de la muerte del sujeto participante en el estudio.
4.Hasta 8 semanas después de la administración de la ultima dosis de daratumumab.
5.Desde la primera administración de daratumumab hasta la primera evaluación de eficacia en la que el sujeto participante cumple con los criterios para respuesta completa o parcial.
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The study is considered completed 18 months after the last subject receives the first dose of daratumumab. The final data from the study site will be sent to the sponsor (or designee) after completion of the final subject assessment at that study site, in the time frame specified in the Clinical Trial Agreement. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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