| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Thrombocytopenic patients with myelodysplastic syndromes |
| Pacientes trombocitopénicos con síndrome mielodisplásico. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Low platelet count due to myelodysplastic syndrome |
| Recuento plaquetario bajo debido a síndrome mielodisplásico. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028534 |
| E.1.2 | Term | Myelodysplastic syndrome NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to determine the effect of eltrombopag versus placebo on the proportion of subjects who are platelet transfusion free during the first 4 cycles of azacitidine therapy. |
| El objetivo primario de este estudio es determinar el efecto de eltrombopag frente a placebo sobre la proporción de sujetos que están libres de transfusión de plaquetas durante los 4 primeros ciclos de terapia con azacitidina. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives compare the following in subjects treated with eltrombopag/azacitidine versus placebo/azacitidine:
- Overall survival (OS)
- Disease Response
- Hematologic improvement (HI)
- Platelet and red blood cell (RBC) transfusions
- Bleeding adverse events (AEs) greater than Grade 3 Bleeding AEs
Azacitidine treatment
Safety and tolerability
Health related quality of life (HRQoL)
Medical resource utilization (MRU)
Pharmacokinetic
Characterize the pharmacokinetics of steady-state eltrombopag in subjects with MDS treated with
azacitidine |
Los objetivos secundarios son comparar lo siguiente en sujetos tratados con eltrombopag/azacitidina frente a placebo/azacitidina:
- Supervivencia global (SG)
- Respuesta de la enfermedad
- Mejoría hematológica (MH)
- Transfusiones de plaquetas y hematíes
- Acontecimientos adversos (AA) de sangrado de Grado ?3
- Tratamiento con azacitidina
- Seguridad y tolerabilidad
- Calidad de vida en relación con el estado de salud (HRQoL)
- Utilización de recursos médicos (URM)
Farmacocinéticos:
- Caracterizar la farmacocinética de eltrombopag en el estado de equilibrio en sujetos con SMD tratado con azacitidina |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Genetic and translational Research" (Appendix 1 to the protocol dated 19-12-2013) The objectives of genetic research are to investigate the relationship between genetic variants and:
- Response to medicine, including any treatment regimens under investigation in this study or any concomitant medicines;
- MDS susceptibility, severity, clonality, and progression and related conditions |
Investigación genética y traslacional (Apéndice 1 del Protocolo). Los objetivos de la investigación genética son investigar la relación entre variantes genéticas y:
- La respuesta a la medicación, incluido cualquier régimen de tratamiento en investigación en este estudio o medicamentos concomitantes.
- La susceptibilidad, gravedad, clonalidad y progresión del SMD y enfermedades relacionadas. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects eligible for enrolment in the study must meet all of the following criteria. The eligibility criteria are to be met during the screening period, defined as the period up to 28 days prior to randomization on Day 1.
1. Age >=18 years.
2. Intermediate 1, intermediate 2 or high risk MDS by IPSS.
- A bone marrow examination for the determination of IPSS must be performed during the screening period, or within 3 months prior to randomization.
3. At least one platelet count < 75 Gi/L.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Status 0-2.
5. Adequate baseline organ function defined by the criteria below
- total bilirubin less than 1.5x the upper limit of normal (ULN) except for Gilbert's syndrome or cases clearly not indicative of inadequate liver function (i.e. elevation of indirect [haemolytic] bilirubin in the absence of ALT abnormality)
- alanine aminotransferase (ALT) less than 3xULN
- creatinine less than 2.5xULN
6. Subjects with a QTc <450msec or <480msec for subjects with bundle branch block.
The QTc is the QT interval corrected for heart rate according to Fridericia's formula (QTcF), machine or manual overread.
For subject eligibility and withdrawal, QTcF will be used.
For purposes of data analysis, QTcF will be used.
The QTc should be based on single or averaged QTc values of triplicate electrocardiograms (ECGs) obtained over a brief recording period
7. Subject is able to understand and comply with protocol requirements and instructions.
8. Subject has signed and dated informed consent.
9. Women must be either of non-child bearing potential, or women with child-bearing potential and men with reproductive potential must be willing to practice acceptable methods of birth control during the study.
10. Women of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test within 7 days of first dose of study treatment and agree to use effective contraception
(as defined in Section 7.3.3) during the study and for 3 months following the last dose of study treatment.
11. Men with a female partner of childbearing potential must have either had a prior vasectomy or agree to use effective contraception (as described in Section 7.3.3) from time of randomization until 16 weeks after the last dose of study treatment.
12. French subjects: In France, a subject will be eligible for inclusion in this study only if either affiliated to or a beneficiary of a social security category. |
Todos los sujetos deben cumplir todos los criterios indicados a continuación para ser elegibles y ser incluidos en el estudio. Los criterios se han de cumplir durante la fase de selección definida como el periodo de tiempo de hasta 28 días previos al Día 1.
1. Edad >=18 años.
2. SMD de riesgo intermedio 1, intermedio 2 o alto riesgo, según el IPSS.
- Se debe realizar un examen de médula ósea para la determinación del IPSS durante el periodo de selección, o en los 3 meses anteriores a la aleatorización.
3. Al menos un recuento de plaquetas <75 Gi/L
4. Puntuación del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
5. Adecuada función orgánica basal definida por los siguientes criterios:
- bilirrubina total <=1,5 x límite superior normal (LSN) excepto para el síndrome de Gilbert o en casos claramente no indicativos de inadecuada función hepática (es decir, elevación de bilirrubina indirecta [hemolítica] en ausencia de anomalía de la ALT)
- alanina aminotransferasa (ALT) <=3 x LSN
- creatinina <=2,5 x LSN
6. Sujetos con QTc <450 mseg o <480 mseg en sujetos con bloqueo de rama.
El QTc es el intervalo QT corregido para la frecuencia cardiaca de acuerdo con la fórmula de Fridericia (QTcF), calculada manualmente o por el aparato.
Para valorar la elegibilidad del sujeto y la retirada prematura se utilizará el QTcF.
Para el análisis de los datos se utilizará el QTcF.
El QTc debe estar basado en una única lectura o en el promedio de tres trazados ECG realizados en un breve periodo de tiempo.
7. Sujetos capaces de entender y cumplir con los requisitos e instrucciones del protocolo.
8. Sujetos que hayan dado y firmado el consentimiento informado.
9. Las mujeres deben ser potencialmente no fértiles. Las mujeres potencialmente fértiles y los hombres con potencial reproductor deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos aceptables durante el estudio.
10. Las mujeres potencialmente fértiles deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa en los 7 días anteriores a la primera dosis de tratamiento del estudio y estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo efectivo (definido en la Sección 7.3.3) durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis de tratamiento del estudio.
11. Los hombres con una pareja sexual potencialmente fértil deben haber sido vasectomizados anteriormente o estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo efectivo (descrito en la Sección 7.3.3) desde la aleatorización hasta 16 semanas después de la última dosis de tratamiento del estudio.
12. Sujetos franceses: En Francia, un sujeto sólo será elegible para participar en este estudio si está afiliado o es beneficiario de alguna categoría de la seguridad social. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects meeting any of the following criteria at the time of randomization must not be enrolled in the study:
1. Previous treatment with hypomethylating agent or induction chemotherapy for MDS.
2. History of treatment with eltrombopag, romiplostim or other TPO-R agonists.
3. Previous allogeneic stem-cell transplantation.
4. Known thrombophilic risk factors. Exception: Subjects for whom the potential benefits of participating in the study outweigh the potential risks of thromboembolic events, as determined by the investigator.
5. Treatment with an investigational drug within 30 days or 5 half-lives (whichever is longer) preceding the first dose of investigational product (eltrombopag/placebo).
6. Active and uncontrolled infections, including hepatitis B or C.
7. Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection.
8. Known immediate or delayed hypersensitivity reaction or idiosyncrasy to drugs chemically related to eltrombopag or its excipient, or azacitidine, that contraindicates the subjects' participation.
9. Pregnant or lactating female.
10. Any serious and/or unstable pre-existing medical (including any advanced malignancy other than the disease under study), psychiatric disorder, or other conditions that could interfere with subject?s safety, obtaining informed consent or compliance with the study procedures.
11. French subjects: the French subject has participated in any study using an investigational drug during the previous 30 days. |
Los sujetos que cumplan cualquiera de los criterios siguientes en el momento de la aleatorización, no deben ser reclutados a este estudio:
1. Tratamiento previo con un fármaco hipometilante o quimioterapia de inducción para el SMD.
2. Historia de tratamiento con eltrombopag, romiplostim u otros agonistas del TPO-R.
3. Trasplante alogénico previo de progenitores hematopoyéticos.
4. Factores de riesgo trombofílicos conocidos. Excepción: Sujetos en los que los potenciales beneficios de participar en el estudio sean mayores que los potenciales riesgos de acontecimientos tromboembólicos, a juicio del investigador.
5. Tratamiento con un fármaco en investigación en los 30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) anteriores a la primera dosis del producto en investigación (eltrombopag/placebo).
6. Infecciones activas y no controladas, incluidas las hepatitis B o C.
7. Infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
8. Reacción de hipersensibilidad inmediata o tardía o idiosincrasia conocida a fármacos químicamente relacionados con eltrombopag o sus excipientes, o azacitadina, que contraindique la participación del sujeto.
9. Mujer en estado de gestación o lactancia.
10. Cualquier trastorno médico grave y/o inestable preexistente (incluida cualquier neoplasia maligna avanzada distinta de la enfermedad del estudio) , trastorno psiquiátrico u otros trastornos que puedan interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento con los procedimientos del estudio.
11. Sujetos franceses: Sujeto francés que haya participado en cualquier estudio con un fármaco en investigación en los 30 días anteriores. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Cycle 1-4 platelet transfusion independence (The proportion of subjects who are platelet transfusion free during Cycles 1-4 of azacitidine therapy). |
| Independencia de transfusión de plaquetas en los ciclos 1-4 (Proporción de sujetos que están libres de transfusión de plaquetas durante los ciclos 1-4 de terapia con azacitidina). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Primary endpoint to be evaluated once all subjects recruited into study have completed 6 cycles, withdrawn from the study or died. |
| La variable primaria se evaluará una vez que todos los sujetos incluidos en el estudio hayan completado 6 ciclos, se hayan retirado del estudio o hayan fallecido. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints compare the following in subjects treated with eltrombopag/azacitidine versus placebo/azacitidine.
OS
Disease Response Disease response (per 2006 International Working
Group (IWG) criteria)
Duration of Disease Response
Progression Free Survival
Time to Progression
Proportion of subjects that progress to AML
Time to AML progression
HI in platelets, neutrophils and haemoglobin (per 2006 IWG criteria)
Duration of HI of platelets, neutrophils, and hemoglobin
Number of platelet and RBC transfusions
Duration of platelet and RBC transfusion independence
Bleeding AEs greater than Grade 3
Azacitidine dose delays and dose reductions
Evaluation of adverse event reporting (including bleeding and transfusion-related adverse events), and clinical laboratory tests
EQ-5D-3L, EORTC-QLQ-C30, FACIT-Fatigue subscale, independent questions regarding the value of transfusion independence
Event and use of site specific medical resources
Pharmacokinetic
Evaluation of covariates, and estimates of between and within subject variability |
Las variables secundarias comparan lo siguiente en los sujetos tratados con eltrombopag/azacitidina frente a placebo/azacitidina:
- SG
- Respuesta de la enfermedad (según los criterios del Grupo Internacional de Trabajo (IWG) de 2006)
- Duración de la respuesta de la enfermedad
- Supervivencia libre de progresión
- Tiempo hasta la progresión
- Proporción de sujetos que progresan a LMA
- Tiempo hasta la progresión a LMA
- MH en plaquetas, neutrófilos y hemoglobina (según los criterios del IWG de 2006)
- Duración de la MH en plaquetas, neutrófilos y hemoglobina
- Número de transfusiones de plaquetas y hematíes
- Duración de la independencia de transfusión de plaquetas y hematíes
- AA de sangrado de Grado ?3
- Retrasos y reducciones de la dosis de azacitidina
- Evaluación de acontecimientos adversos (incluidos las hemorragias y los acontecimientos adversos relacionados con la transfusión), y pruebas de laboratorio
- EQ-5D-3L, EORTC-QLQ-C30, FACIT-subescala Fatiga, preguntas independientes sobre el valor de la independencia de la transfusión
- Acontecimiento y empleo de recursos médicos específicos del centro.
Farmacocinéticos: Evaluación de covariables y estimados de la variabilidad inter- e intra-sujeto. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Once at least 140 subjects have completed 4 cycles, withdrawn or died:
-Interim IDMC analysis for futility of the primary endpoint of Cycle 1-4 transfusion independence.
The IDMC will also meet at predefined times to identify potential treatment harm
Once all recruited 350 subjects have completed 6 cycles, withdrawn or died:
-The primary endpoint of Cycle 1-4 transfusion independence will be tested.
-Interim analysis for the key secondary endpoint of OS.*
-Analysis of all other secondary endpoints
Once 275 events (deaths) occur:
-Final analysis for the key secondary endpoint of OS
*The endpoint of OS will be tested only if the null hypothesis for the test of Cycle 1-4 transfusion independence is rejected. |
Cuando al menos 140 sujetos hayan completado 4 ciclos de tto., se retiren o hayan fallecido:
-El CIMD hará un análisis de la futilidad de la variable primaria en los Ciclos 1-4 y se reunirá también de forma calendarizada para identificar posibles efectos negativos del tto.
Una vez que los 350 pacientes incluidos hayan completado 6 ciclos, se hayan retirado o fallecido:
-Se evaluará la variable primaria en los Ciclos1-4.
- Se hará el análisis intermedio de las variables secundarias críticas de SG*
-Se analizarán el resto de variables secundarias
Cuando se produzcan 275 eventos:
-Se hará el análisis final de las variables secundarias críticas de SG
*La variable de SG se probará sólo si se rechaza la hipótesis nula para la prueba de independencia de la transfusión en los Ciclos1-4 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 17 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hong Kong |
| Hungary |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Norway |
| Peru |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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