Clinical Trial Results:
A randomized, double-blind, placebo-controlled, Phase III, multi-centre study of
eltrombopag or placebo in combination with azacitidine in subjects with IPSS intermediate-1,
intermediate-2 and high risk myelodysplastic syndromes (MDS)
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Summary
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EudraCT number |
2013-000918-37 |
Trial protocol |
IT SE DE DK AT CZ GR IE BE NO ES HU |
Global end of trial date |
28 Apr 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
13 May 2017
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First version publication date |
13 May 2017
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CETB115D2301
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02158936 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111,
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111,
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
28 Apr 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
28 Apr 2016
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
28 Apr 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this study was to determine the effect of eltrombopag versus placebo
on the proportion of patients who are platelet transfusion-free during the first 4 cycles of
azacitidine therapy
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
09 Jun 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 13
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 17
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 8
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 8
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 15
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 12
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 17
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 12
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Puerto Rico: 1
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 20
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 56
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 10
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 11
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 18
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 16
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Worldwide total number of subjects |
356
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EEA total number of subjects |
179
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
100
|
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From 65 to 84 years |
235
|
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85 years and over |
21
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Recruitment
|
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
A total of 356 patients were enrolled in the study and 2 patients did not receive treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Eltrombopag | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Starting dose is 200 mg (100 mg for East Asian heritage). Dose modifications permitted by 100 mg increments (50 mg increments for East Asians) to a lowest dose of 100 mg (50 mg for East Asian heritage) or a maximum dose of 300 mg (150 mg for East Asian heritage) in order to maintain platelet counts at safe, effective level (level sufficient to avoid platelet transfusions and bleeding events). Subjects will receive Azacitidine 75 mg/meter^2 is administered subcutaneously once daily for 7 days every 28 days, for at least 6 cycles, if tolerated, until they are no longer receiving benefit (at least stable disease), disease progression, death, or unacceptable toxicity/adverse event. The subject may receive eltrombopag daily for the full 28 days each cycle if subject is receiving azacitidine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Eltrombopag
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Investigational medicinal product code |
ETB115
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The starting dose of eltrombopag was 200mg once daily (100 mg for East Asian patients) It was adjustable by 100 mg increments (50 mg for East Asian patients) to a lowest dose of 100mg (50mg for East Asian patients) and to a maximum dose of 300 mg (150 mg for East Asian patients)
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Investigational medicinal product name |
Placebo -matching eltrombopag placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The starting dose of placebo was 200mg once daily (100 mg for East Asian patients) It was adjustable by 100 mg increments (50 mg for East Asian patients) to a lowest dose of 100mg (50mg for East Asian patients) and to a maximum dose of 300 mg (150 mg for East Asian patients)
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Investigational medicinal product name |
Azacitidine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder and solution for solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Azacitidine was given subcutaneously at 75 mg/m2 per day for 7 days every 28 days, for at least 6 cycles
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Arm title
|
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subject will receive eltrombopag matching placebo. Subjects will receive azacitidine 75 mg/meter^2 subcutaneously once daily for 7 days (+/- 3 day treatment window permitted) every 28 days, for at least 6 cycles if tolerated and until they are no longer receiving benefit (defined as at least stable disease per the investigator’s assessment) or until disease progression, death, or unacceptable toxicity/adverse event. The subject may receive matching placebo daily for the full 28 days each cycle for as long as the subject is receiving azacitidine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo -matching eltrombopag placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The starting dose of placebo was 200mg once daily (100 mg for East Asian patients) It was adjustable by 100 mg increments (50 mg for East Asian patients) to a lowest dose of 100mg (50mg for East Asian patients) and to a maximum dose of 300 mg (150 mg for East Asian patients)
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Eltrombopag
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Reporting group description |
Starting dose is 200 mg (100 mg for East Asian heritage). Dose modifications permitted by 100 mg increments (50 mg increments for East Asians) to a lowest dose of 100 mg (50 mg for East Asian heritage) or a maximum dose of 300 mg (150 mg for East Asian heritage) in order to maintain platelet counts at safe, effective level (level sufficient to avoid platelet transfusions and bleeding events). Subjects will receive Azacitidine 75 mg/meter^2 is administered subcutaneously once daily for 7 days every 28 days, for at least 6 cycles, if tolerated, until they are no longer receiving benefit (at least stable disease), disease progression, death, or unacceptable toxicity/adverse event. The subject may receive eltrombopag daily for the full 28 days each cycle if subject is receiving azacitidine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subject will receive eltrombopag matching placebo. Subjects will receive azacitidine 75 mg/meter^2 subcutaneously once daily for 7 days (+/- 3 day treatment window permitted) every 28 days, for at least 6 cycles if tolerated and until they are no longer receiving benefit (defined as at least stable disease per the investigator’s assessment) or until disease progression, death, or unacceptable toxicity/adverse event. The subject may receive matching placebo daily for the full 28 days each cycle for as long as the subject is receiving azacitidine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Eltrombopag
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Reporting group description |
Starting dose is 200 mg (100 mg for East Asian heritage). Dose modifications permitted by 100 mg increments (50 mg increments for East Asians) to a lowest dose of 100 mg (50 mg for East Asian heritage) or a maximum dose of 300 mg (150 mg for East Asian heritage) in order to maintain platelet counts at safe, effective level (level sufficient to avoid platelet transfusions and bleeding events). Subjects will receive Azacitidine 75 mg/meter^2 is administered subcutaneously once daily for 7 days every 28 days, for at least 6 cycles, if tolerated, until they are no longer receiving benefit (at least stable disease), disease progression, death, or unacceptable toxicity/adverse event. The subject may receive eltrombopag daily for the full 28 days each cycle if subject is receiving azacitidine | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Subject will receive eltrombopag matching placebo. Subjects will receive azacitidine 75 mg/meter^2 subcutaneously once daily for 7 days (+/- 3 day treatment window permitted) every 28 days, for at least 6 cycles if tolerated and until they are no longer receiving benefit (defined as at least stable disease per the investigator’s assessment) or until disease progression, death, or unacceptable toxicity/adverse event. The subject may receive matching placebo daily for the full 28 days each cycle for as long as the subject is receiving azacitidine | ||
|
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End point title |
Percentage of participants who were platelet transfusion independent during Cycles 1-4 of azacitidine therapy | |||||||||||||||
End point description |
A subject is defined as being platelet transfusion independent if they received no platelet transfusions within the first 4 cycles of treatment with azacitidine. Subjects who died or withdrew from investigational product within the first four cycles were treated as failures (i.e. not transfusion independent) in the analysis
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
4 cycles (Cycle = 28 days)
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Statistical analysis title |
Platelet infusion independent | |||||||||||||||
Comparison groups |
Eltrombopag v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
356
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
||||||||||||||||
P-value |
= 1 [1] | |||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | |||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.37
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Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.21 | |||||||||||||||
upper limit |
0.65 | |||||||||||||||
| Notes [1] - One sided p value |
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End point title |
Overall survival (OS) | |||||||||
End point description |
Overall survival is defined as the time from randomization until death due to any cause and deaths have been presented. Subjects still alive at the time of the analysis and subjects who have withdrawn from the study will be censored at the time of last contact
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Randomization until death or end of study, approximately 2 years
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Statistical analysis title |
Overall survival | |||||||||
Statistical analysis description |
Confidence Intervals estimated using the Brookmeyer-Crowley method. Hazard ratios are estimated using the Pike estimator. A hazard ratio <1 indicates a lower risk with eltrombopag compared with Placebo. Log-rank test stratified by IVRS stratification factors
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Comparison groups |
Eltrombopag v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
356
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|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
||||||||||
P-value |
= 0.164 | |||||||||
Method |
Logrank | |||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||
Point estimate |
1.42
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.97 | |||||||||
upper limit |
2.08 | |||||||||
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End point title |
Summary of progression free survival from investigator assessment (ITT) | |||||||||||||||
End point description |
Progression-free survival, defined as the time from randomization until either disease progression or death. The modified 2006 IWG criteria for MDS used for progression assessment
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
First day of each cycle (Cycles 3+), at the end of therapy visit and every 3 months in follow-up for up to approximately 2 years
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Summary of progression free survival from central review (ITT) | |||||||||||||||
End point description |
Progression-free survival, defined as the time from randomization until either disease progression or death. The modified 2006 IWG criteria for MDS used for progression assessment
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End point type |
Secondary
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|||||||||||||||
End point timeframe |
First day of each cycle (Cycles 3+), at the end of therapy visit and every 3 months in follow-up for up to approximately 2 years
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Summary of AML progression from investigator assessment and central review (ITT) | |||||||||||||||
End point description |
Progression to AML in MDS patients with baseline bone marrow blast < 20% was defined as meeting definition of disease progression according to the modified 2006 IWG response criteria for MDS with the additional requirement that bone marrow blast or peripheral blast increases from < 20% at baseline to ≥ 20% postbaseline.
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End point type |
Secondary
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|||||||||||||||
End point timeframe |
First day of each cycle (Cycles 3+), at the end of therapy visit and every 3 months in follow-up
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Best disease response from investigator assessment (ITT) | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Best disease response is categorized as complete remission (CR), partial remission (PR), or marrow CR, stable disease, disease progression, or as non-evaluable; according to modified 2006 International Working Group (IWG) criteria for MDS
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At end of Cycle 6 (cycle=28 days) or end of therapy, whichever came first
|
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|
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Best disease response from central review (ITT) | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Best disease response is categorized as complete remission (CR), partial remission (PR), or marrow CR, stable disease, disease progression, or as non-evaluable; according to modified 2006 International Working Group (IWG) criteria for MDS
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At end of Cycle 6 (cycle=28 days) or end of therapy, whichever came first
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Hematologic improvement (HI) in platelets, neutrophils, and hemoglobin based on the modified IWG criteria for MDS (ITT) | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
HI based on the modified IWG criteria for MDS. HI – Platelets (BL <100Gi/L), response criteria= BL <20: increase to>20 and 100% at least for 56 days or BL >=20: absolute increase of >=30. HI – Neutrophils (BL <1.0 Gi/L), response criteria=100% increase and an absolute increase >0.5 Gi/L over BL for at least 56 days. HI-Hemoglobin (BL <g/dL), response criteria=Hgb increase by >=1.5 g/dL over BL, RBC transfusions(given for Hgb<=9.0) reduced by >=4 per 8w from BL
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From Day 1 to 4-week follow-up (samples collected weekly in Cycle 1, Days 1 and 15 in Cycles 2-6 and Day 1 of Cycles >=7) up to approximately 2 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of participants who were platelet transfusion independent (ITT set) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Platelet transfusion independence is defined for each cycle as the number of participants who continue to the end of a cycle without requiring a platelet transfusion
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 1 to end of study treatment up to approximately 2 years
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Bleeding adverse events (AEs) >= Grade 3 | ||||||||||||||||||
End point description |
Bleeding will be assessed by recording AEs or serious adverse events (SAEs) as graded according to National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 1 to 4-week follow-up up to approximately 2 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Number of of subjects with azacitidine dose delays, dose reductions, interruptions | ||||||||||||||||||
End point description |
The proportion of subjects with any delay, reduction or interruption in dosage of Azacitidine excluding those for non-medical reasons will be analyzed
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 1 to 4-week follow-up, up to approximately 2 years
|
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Response levels in all domains of Euroquol-5 Dimensions of Health, 3 Response Levels (EQ-5D-3L™) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The EQ-5D is a general health status and health utility measure which captures 5 dimensions of health state: mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort, and anxiety/depression. The survey also includes a visual analog scale (VAS or thermometer) measuring overall health state. (EQ-5D is a trademark of the Stichting EuroQol Group) .
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 1 to 4-week follow-up, up to approximately 2 years
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Functional Assessment of Chronic Disease Therapy-fatigue subscale (FACIT-Fatigue) (ITT) | ||||||||||||||||||
End point description |
The FACIT-Fatigue subscale measures severity and impact of fatigue on functioning and Health Related QoL experienced in the past 7 days (The FACIT Fatigue Scale is owned by David Cella, Ph.D.)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 1 to 4-week follow-up (Approximate median 9 Cycles+4 weeks follow-up) up to approximately 2 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Medical resource utilization (MRU): Event -hospitalizations inpatient and outpatient | ||||||||||||||||||
End point description |
MRU data will be collected for each subject. Events corresponding to unscheduled (not scheduled per protocol) hospitalizations
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 1 to 4-week follow-up (Approximate median 9 Cycles+4 weeks follow-up) up to approximately 2 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Medical resource utilization (MRU): Event and use of site specific medical resources - non-study laboratory tests | |||||||||
End point description |
MRU data will be collected for each subject. Events corresponding to unscheduled (not scheduled per protocol) hospitalizations, office visits including consultations, laboratory and diagnostic tests (lab results, imaging etc.), and procedures prior to therapy initiation and during therapy will be collected
|
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 1 to 4-week follow-up (Approximate median 9 Cycles+4 weeks follow-up) up to approximately 2 years
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Medical resource utilization (MRU): Event and use of site specific medical resources | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
MRU data will be collected for each subject. Events corresponding to unscheduled (not scheduled per protocol) hospitalizations, office visits including consultations, laboratory and diagnostic tests (lab results, imaging etc.), and procedures prior to therapy initiation and during therapy will be collected
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 1 to 4-week follow-up (Approximate median 9 Cycles+4 weeks follow-up) up to approximately 2 years
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Summary of Post-Hoc estimates of steady-state eltrombopag Cmax and Cmin pharmacokinetic parameters for a 50 mg dose [2] | ||||||||||||
End point description |
Eltrombopag concentrations were analyzed using a population PK model along with data from other studies in healthy volunteers and in patients with MDS and/or AML. Post-hoc PK parameters were derived. Only patients from this study were included (163). Geometric coefficient of variation should be presented as: Cmax, 36.8% and Cmin, 49.9%. (presented incorrectly due to acknowledged system error)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1, Week 2: Pre-dose, 1.5 and 3 hour post dose; Cycle 1, Week 3: 4, 5.5, and 7 hours post dose
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| Notes [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Outcome measurement was for PK of eltrombopag only |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Summary of Post-Hoc estimates of steady-state eltrombopag AUC0 infinity pharmacokinetic parameters for a 50 mg dose [3] | ||||||||
End point description |
Eltrombopag concentrations were analyzed using a population PK model along with data from other studies in healthy volunteers and in patients with MDS and/or AML. Post-hoc PK parameters were derived. Only patients from this study were included (163). Geometric coefficient of variation should be presented as: AUC0 infinity, 43.1% (presented incorrectly in table due to acknowledged system error)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1, Week 2: Pre-dose, 1.5 and 3 hour post dose; Cycle 1, Week 3: 4, 5.5, and 7 hours post dose
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| Notes [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Outcome measurement was for PK of eltrombopag only |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
AUC0-infinity -pharmacokinetic(s) parameter of azacitidine | ||||||||||||
End point description |
An analysis of variance (ANOVA) on AUC0-infinity. The PK parameters were log transformed prior to analysis. The model included treatment as a fixed effect. Point estimates and their associated 90% CI were constructed for the differences in PK parameter values. The point estimates and their associated 90% CI were then back transformed to provide point estimates and 90% CI for the azacitidine + eltrombopag:azacitidine + placebo PK parameter ratios. Geometric coefficient of variation should be presented as: AUC0 infinity for eltrombopag, 53.0% and placebo 67% (presented incorrectly in table due to acknowledged system error)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 2 Day 1: Pre-dose, 15 min, 0.5, 1, 2 and 4 hr post dose
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Statistical analysis title |
AUC0 infinity | ||||||||||||
Comparison groups |
Eltrombopag v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
45
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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Method |
ANOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Geometric mean ratio | ||||||||||||
Point estimate |
1.31
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Confidence interval |
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level |
90% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.99 | ||||||||||||
upper limit |
1.74 | ||||||||||||
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End point title |
Cmax -pharmacokinetic parameter of azacitidine | ||||||||||||
End point description |
An analysis of variance (ANOVA) on Cmax . The PK parameters were log transformed prior to analysis. The model included treatment as a fixed effect. Point estimates and their associated 90% CI were constructed for the differences in PK parameter values. The point estimates and their associated 90% CI were then back transformed to provide point estimates and 90% CI for the azacitidine + ltrombopag:azacitidine + placebo PK parameter ratios. Geometric coefficient of variation should be presented as: Cmax for eltrombopag, 91.0% and placebo 89% (presented incorrectly in table due to acknowledged system error)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 2 Day 1: Pre-dose, 15 min, 0.5, 1, 2 and 4 hr post dose
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Statistical analysis title |
Cmax | ||||||||||||
Comparison groups |
Eltrombopag v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
52
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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Method |
ANOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Geometric mean ratio | ||||||||||||
Point estimate |
1.39
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Confidence interval |
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level |
90% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.97 | ||||||||||||
upper limit |
1.99 | ||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse Events are collected from First Patient First Visit (FPFV) until Last Patient Last Visit (LPLV). All Adverse events are reported in this record from First Patient First Treatment until Last Patient Last Visit.
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Eltrombopag
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Reporting group description |
Eltrombopag | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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17 Jun 2014 |
Modified protocol to include ocular examinations, baseline assessment of aPTT/INR, collection of data pertaining to the development of leukemia cutis and myeloid sarcoma,
and recommendation for male subjects to store sperm. Amended inclusion criteria regarding post-treatment contraception requirements for female subjects (3-months posttreatment). Amended liver chemistry stopping criteria. Clarifications throughout, including clarification to eligibility criteria and the definition of study completion. The
main analysis of disease response and progression will be based on central bone marrow evaluation.
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24 Jul 2014 |
Modified protocol to include an azacitidine PK substudy. Added inclusion criteria to clarify that the diagnosis of MDS may be by WHO or FAB classification. Excluded subjects with proliferative type chronic myelomonocytic leukemia. Modified options for delay of azacitidine dosing. Modified the reporting of events that are part of the course of the disease under study. Added collection of Grade≥3 non-hematological laboratory abnormalities. Clarified bone marrow requirements and IP dosing |
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29 Oct 2014 |
Clarified definition of study completion. Corrected the Time and Events table to mark assessments which must be completed during Day 1 visits for Cycles 7+ |
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29 Jan 2015 |
Clarified definition of Day 1 visit to align with Time and Events
table and dose escalation. Updated drug restart/rechallenge guidance following liver event possibly related to IP. Updated throughout, to indicate that approximately 125 subjects will be randomized into the intermediate 1 risk MDS strata of the study |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| The IDMC recommended terminating the study for futility (primary) and safety (secondary). Due to early termination of the trial, the final analysis of OS took place at the same time as the final analysis of the primary end point. | |||
