E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Newly Diagnosed Non-Germinal Center B-Cell Subtype of Diffuse Large B-Cell Lymphoma |
Linfoma difuso de células grandes B del subtipo no centro germinal de nuevo diagnostico |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Newly Diagnosed Non-Germinal Center B-Cell Subtype of Diffuse Large B-Cell Lymphoma |
Linfoma difuso de células grandes B del subtipo no centro germinal de nuevo diagnostico |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10012820 |
E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma NOS |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to evaluate if the addition of ibrutinib to rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP) prolongs event-free survival (EFS) compared with R-CHOP alone in subjects with newly diagnosed non-GCB DLBCL. |
El objetivo principal es evaluar si la adición de ibrutinib a rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP) prolonga la supervivencia sin episodios (SSE) en comparación con R-CHOP solo en pacientes con de Linfoma difuso de células grandes B del subtipo no centro germinal. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are to: -Evaluate PFS -Evaluate overall survival -Evaluate CR rate -Evaluate patient-reported lymphoma symptoms and concerns as measured by the Lym subscale of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Lymphoma (FACT-Lym) -Evaluate the treatment benefit of ibrutinib in subjects with the ABC subtype based on GEP -Characterize the pharmacokinetics of ibrutinib and to explore the potential relationships between ibrutinib metrics of exposure with relevant clinical or biomarker information -Evaluate the safety of ibrutinib when combined with R-CHOP
The exploratory objectives are to: -Evaluate patient-reported outcomes (PRO), related to well-being and general health status, utilizing the FACT-Lym and EuroQol questionnaire (EQ-5D-5L) -Explore the relationship between relevant biomarkers (eg, GEP, gene mutations) with clinical outcomes and mechanism of resistance |
Los objetivos secundarios son: Evaluar la SSP.Evaluar la supervivencia global.Evaluar la tasa de RC.Evaluar las preocupaciones y los síntomas de linfoma percibidos por el paciente y medidos mediante la subescala Lym de la Evaluación funcional del tratamiento del cáncer-Linfoma(FACT-Lym).Evaluar el beneficio del tratamiento con ibrutinib en pacientes con el subtipo no centro germinal determinado mediante PEG.Caracterizar la farmacocinética de ibrutinib y examinar las posibles relaciones entre los parámetros de exposición a ibrutinib y la información clínica o de biomarcadores pertinente.Evaluar la seguridad de ibrutinib cuando se combina con RCHOP.Los objetivos exploratorios son:Evaluar los resultados percibidos por los pacientes(RPP)relativos al bienestar y a su estado general de salud mediante los cuestionarios FACT-Lym y EuroQol(EQ-5D-5L)Investigar la relación entre los biomarcadores pertinentes (por ejemplo,PEG, mutaciones génicas),la evolución clínica y el mecanismo de resistencia |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- No prior treatment for diffuse B-cell lymphoma (DLBCL) - Histologically-confirmed nongerminal center B-cell subtype DLBCL - Stage II (not candidates for local x-ray therapy), III, or IV disease by the Ann Arbor Classification - At least 1 measurable site of disease according to Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma - Revised International Prognostic Index score of >=1 - Eastern Cooperative Oncology Group performance status grade of 0, 1, or 2 - Hematology and biochemical laboratory values within protocol- efined parameters within 14 days prior to random assignment and at baseline - Left ventricular ejection fraction within institutional normal limits, as determined by echocardiography or multiple uptake gated acquisition (MUGA) scan - Agrees to protocol-defined use of effective contraception (for women, these restrictions apply for 12 months after the last dose of rituximab or 1 month after the last dose of study drug, whichever is later; for men, these restrictions apply for 12 months after the last dose of rituximab or 3 months after the last dose of study drug, whichever is later) - Men must agree to not donate sperm during and after the study for 12 months after the last dose of rituximab or 3 months after the last dose of study drug, whichever is later - Women of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test at screening |
1.Ausencia de tratamiento previo para el LDCGB. 2.LBDCGdel subtipo no centro germinal confirmado por medios histológicos. 3.Enfermedad en estadio II (no a los candidatos a una terapia local con rayos X), III o IV según la clasificación de Ann Arbor. 4.Al menos un foco de enfermedad medible según los Criterios de Respuesta Revisados para el Linfoma maligno. 5.R-IPI >=1 (anexo 1) 6.Grado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2 7.Valores hematológicos comprendidos entre los límites siguientes en los 14 días previos a la aleatorización 8.FEVI dentro de los límites normales del centro, determinado mediante ecocardiograma o ventriculografía isotópica (MUGA). 9.Las mujeres en edad fértil y los varones sexualmente activos deberán utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante y después del estudio, con arreglo a la normativa local sobre la utilización de métodos anticonceptivos para los pacientes que participen en estudios clínicos. Los varones deberán comprometerse a no donar semen durante el estudio y tras su conclusión. En las mujeres, estas restricciones se aplican durante 12 meses después de la última dosis de rituximab o 1 mes después de la última dosis de la medicación del estudio, lo que suceda más tarde. 10.En los varones, estas restricciones se aplican durante 12 meses después de la última dosis de rituximab o 3 meses después de la última dosis de la medicación del estudio, lo que suceda más tarde. 11.Las mujeres en edad fértil deben obtener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero u orina en la selección. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Major surgery within 4 weeks of random assignment - Known central nervous system or primary mediastinal lymphoma - Prior history of indolent lymphoma - Diagnosed or treated for malignancy other than DLBCL, except: malignancy treated with curative intent and with no known active disease present for >=3 years before random assignment; adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease; adequately treated carcinoma in situ without evidence of disease - History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months prior to random assignment - Requires anticoagulation with warfarin or equivalent vitamin K antagonists - Requires treatment with strong CYP3A4/5 inhibitors - Prior anthracycline use >=150 mg/m2 - Clinically significant cardiovascular disease such as uncontrolled or symptomatic arrhythmias, congestive heart failure, or myocardial infarction within 6 months of screening, or any Class 3 (moderate) or Class 4 (severe) cardiac disease as defined by the New York Heart Association Functional Classification - Known history of human immunodeficiency virus or active hepatitis C virus or active hepatitis B virus infection or any uncontrolled active systemic infection requiring intravenous antibiotics - Women who are pregnant or breastfeeding - Any life-threatening illness, medical condition, or organ system dysfunction which, in the investigator?s opinion, could compromise the patient?s safety, interfere with the absorption or metabolism of ibrutinib capsules, or put the study outcomes at undue risk |
1.Intervención de cirugía mayor en las 4 semanas previas a la aleatorización. 2.Presencia de un linfoma del sistema nervioso central 3.Presencia de un linfoma mediastínico primario. 4.Haber sido diagnosticado o tratado por una neoplasia maligna distinta del LDCGB, excepto: a.Neoplasia maligna tratada con fines curativos y sin actividad conocida durante >=3 años antes de la aleatorización. b.Cáncer de piel distinto del melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin indicios de enfermedad. c.Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin indicios de enfermedad. 5.Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses previos a la aleatorización. 6.Necesidad de anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes 7.Necesidad de tratamiento con inhibidores potentes de la CYP3A4/5. 8.Tratamiento previo con antraciclinas en dosis >=150 mg/m2. 9.Enfermedades cardiovasculares clínicamente importantes, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio en los 6 meses previos a la selección o cualquier cardiopatía de clase 3 (moderada) o 4 (grave) conforme a la clasificación funcional de la New York Heart Association. 10.Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección activa por el virus de la hepatitis C, infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB; positividad en la PCR del ADN) o cualquier infección sistémica activa no controlada que requiera tratamiento con antibióticos por via intravenosa. 11.Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia 12.Cualquier enfermedad, proceso médico o disfunción orgánica potencialmente mortal que, en opinión del investigador, pudiera comprometer la seguridad del paciente, interferir en la absorción o el metabolismo de las cápsulas de ibrutinib o suponer un riesgo excesivo para los resultados del estudio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Event-free survival |
Supervivencia libre sin episodios |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Up to disease progression, relapse from complete response, initiation of subsequent systemic antilymphoma therapy after completion of at least 6 cycles of R-CHOP therapy, or death, whichever occurs first, up to Year 7 |
Hasta progresión de la enfermedad, recaida tras la respuesta completa, el inicio de tratamiento sistémico posterior completados al menos 6 ciclos de tratamiento con R-CHOP o la muerte, lo que ocurra primero, hasta 7 años |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Progression-free survival - Overall survival - Complete response rate - Time to worsening symptoms in the Lym subscale of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Lymphoma (FACT-Lym) - Oral plasma clearance of ibrutinib - Oral volume of distribution at steady state of ibrutinib - Area under the plasma concentration-time curve of ibrutinib - Minimum observed plasma concentration of ibrutinib - Number of participants affected by an adverse event |
-Supervivencia libre de progresión -Supervivencia global -Tasa de respuesta completa -El tiempo hasta el empeoramiento en la subescala Lym de la Evaluación funcional del tratamiento del cáncer-Linfoma (FACT-Lym). -Aclaramiento plasmático oral del Ibrutinib -Volumen oral de distribución en estado constante de ibrutinib -Area bajo la curva de concentracion plasmatica respecto al tiempo. -Concentración plasmatica minima observada de ibrutinib -Número de participantes afectados por un evento adverso |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Up to disease progression, relapse from complete response, or death, whichever occurs first, up to Year 7 - Up to the date of the participants death, up to Year 7 - Up to completion of chemotherapy treatment, up to Year 7 - Up to the start date of the worsening of patient symptoms, up to Year 7 - Predose Day 1 of Cycles 1, 2, and 3, and postdose 1 h, 2 h, and 4 h of Cycles 1 and 2 - Predose Day 1 of Cycles 1, 2, and 3, and postdose 1 h, 2 h, and 4 h of Cycles 1 and 2 - Predose Day 1 of Cycles 1, 2, and 3, and postdose 1 h, 2 h, and 4 h of Cycles 1 and 2 - Predose Day 1 of Cycles 1, 2, and 3, and postdose 1 h, 2 h, and 4 h of Cycles 1 and 2 - Up to 30 days after the last dose of study medication |
-Hasta progresión de la enfermedad, recaida tras la respuesta completa, o la muerte, lo que ocurra primero, hasta 7 años. -Hasta la fecha de la muerte de los participantes, hasta 7 años. -Hasta completar el tratamiento de quimioterapia, hasta 7 años. -Hasta la fecha de inicio del empeoramiento de los síntomas del paciente, hasta 7 años. -Antes de la dosis el día 1 de los ciclos 1, 2, y 3, y después de la dosis 1h, 2h, 4 y de los ciclos 1 y 2. -Hasta 30 dias despues de la ultima dosis de la medicacion del estudio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Biomarker analysis |
Analisis de biomarcadores |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 85 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Belgium |
Brazil |
Canada |
China |
Czech Republic |
Denmark |
Finland |
France |
Germany |
Hungary |
Israel |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Mexico |
Netherlands |
Norway |
Poland |
Russian Federation |
Spain |
Sweden |
Taiwan |
Turkey |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of study is defined as when 50% of the randomized subjects have died or the sponsor terminates the study, whichever comes first. |
El estudio finalizará cuando hayan fallecido el 50% de los pacientes aleatorizados o cuando el promotor lo dé por terminado, lo que ocurra antes. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |