E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Newly Diagnosed Non-Germinal Center B-Cell Subtype of Diffuse Large B-Cell Lymphoma |
Linfoma diffuso a grandi cellule B del sottotipo non derivante dalle cellule del centro germinativo di nuova diagnosi |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Newly Diagnosed Non-Germinal Center B-Cell Subtype of Diffuse Large B-Cell Lymphoma |
Lnfoma diffuso a grandi cellule B, del sottotipo non derivante dalle cellule del centro germinativo di nuova diagnosi |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10012820 |
E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma NOS |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to evaluate if the addition of ibrutinib to rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP) prolongs event-free survival (EFS) compared with R-CHOP alone in subjects with newly diagnosed non-GCB DLBCL. |
Valutare se la combinazione di ibrutinib e rituximab, ciclofospamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (R-CHOP) prolunga la sopravvivenza libera da eventi (EFS) rispetto alla sola terapia R-CHOP in soggetti affetti da DLBCL non-GCB di nuova diagnosi. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are to:
Evaluate PFS
Evaluate overall survival
Evaluate CR rate
Evaluate patient-reported lymphoma symptoms and concerns as measured by the Lym subscale of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Lymphoma (FACT-Lym)
Evaluate the treatment benefit of ibrutinib in subjects with the ABC subtype based on GEP
Characterize the pharmacokinetics of ibrutinib and to explore the potential relationships between ibrutinib metrics of exposure with relevant clinical or biomarker information
Evaluate the safety of ibrutinib when combined with R-CHOP
The exploratory objectives are to:
Evaluate patient-reported outcomes (PRO), related to well-being and general health status, utilizing the FACT-Lym and EuroQol questionnaire (EQ-5D-5L)
Explore the relationship between relevant biomarkers (eg, GEP, gene mutations) with clinical outcomes and mechanism of resistance |
Obiettivi secondari:
-valutare PFS
- valutare la sopravvivenza globale
-valutare il tasso CR
-valutare sintomi del linfoma e problemi riferiti dai pazienti misurati dalla sottoscala Lym del FACT-Lym
-valutare i benefici del trattamento con ibrutinib in soggetti affetti dal sottotipo ABC basato su GEP
-caratterizzare la farmacocinetica di ibrutinib ed esplorare i potenziali legami tra i parametri di esposizione di ibrutinib e le informazioni cliniche o sui biomarcatori pertinenti
-valutare la sicurezza di Ibrutinib in combinazione con R-CHOP
Gli obiettivi esplorativi sono:
-valutazione dei risultati riferiti dai pazienti (PRO) in relazione al benessere e allo stato di salute generale, mediante l'uso di questionari di valutazione funzionale della terapia anticancro del linfoma (FACT-Lym) e EuroQol (EQ-5D-5L)
-esplorare la relazione fra i biomarcatori pertinenti con i risultati clinici e i meccanismi di resistenza |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- No prior treatment for diffuse B-cell lymphoma (DLBCL)
- Histologically-confirmed nongerminal center B-cell subtype DLBCL
- Stage II (not candidates for local x-ray therapy), III, or IV disease by the Ann Arbor Classification
- At least 1 measurable site of disease according to Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma
- Revised International Prognostic Index score of >=1
- Eastern Cooperative Oncology Group performance status grade of 0, 1, or 2
- Hematology and biochemical laboratory values within protocol defined parameters within 14 days prior to random assignment and at baseline
- Left ventricular ejection fraction within institutional normal limits, as determined by echocardiography or multiple uptake gated acquisition (MUGA) scan
- Agrees to protocol-defined use of effective contraception (for women, these restrictions apply for 12 months after the last dose of rituximab or 1 month after the last dose of study drug, whichever is later; for men, these restrictions apply for 12 months
after the last dose of rituximab or 3 months after the last dose of study drug, whichever is later)
- Men must agree to not donate sperm during and after the study for 12 months after the last dose of rituximab or 3 months after the last dose of study drug, whichever is later
- Women of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test at screening |
-Nessun trattamento precedente per DLBCL
-DLBCL non-GCB confermato istologicamente
–Malattia di stadio II (non candidati per terapia locale a raggi X), III o IV secondo la classificazione Ann Arbor
- Almeno 1 sito misurabile della malattia in base ai Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Criteri di Risposta Corretti per Linfoma Maligno)
-Punteggio RIP >=1
-Punteggio di stato di prestazione ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) DI 0,1 o 2
-I valori ematologici devono essere compresi nei definiti dal protocollo entro i 14 giorni precedenti la randomizzazione e al basale
- Frazione di eiezione del ventricolo sinistro nella norma, come determinato tramite ecocardiografia o scansione MUGA (acquisizione a griglia multipla
-Adozione di misure contraccettive definite nel protocollo (per le donne si applica fino a 12 mesi dopol'ultima dose di rituximab o 1 mese dopo l'ultima dose di farmaco in studio quale dei due eventi accada per ultimo - per gli uomini si applica fino a 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab o 3 mesi dopo l'ultima dose di farmaco in studio quale dei due eventi accada per ultimo)
-Gli uomini devono acconsentire a non donare lo sperma durante e dopo lo studio per 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab o 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco di studio, a seconda dell'evento che si verifica per ultimo.
-Le donne in età fertile devono presentare un test di gravidanza sul siero o sulle urine negativo allo screening
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
- Major surgery within 4 weeks of random assignment
- Known central nervous system or primary mediastinal lymphoma
- Prior history of indolent lymphoma
- Diagnosed or treated for malignancy other than DLBCL, except: malignancy treated with curative intent and with no known active disease present for >=3 years before random assignment; adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease; adequately treated carcinoma in situ without evidence of disease
- History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months prior to random assignment
- Requires anticoagulation with warfarin or equivalent vitamin K
antagonists
- Requires treatment with strong CYP3A4/5 inhibitors
- Prior anthracycline use >=150 mg/m2
- Clinically significant cardiovascular disease such as uncontrolled or symptomatic arrhythmias, congestive heart failure, or myocardial infarction within 6 months of screening, or any Class 3 (moderate) or Class 4 (severe) cardiac disease as defined by the New York Heart Association Functional Classification
- Known history of human immunodeficiency virus or active hepatitis C virus or active hepatitis B virus infection or any uncontrolled active systemic infection requiring intravenous antibiotics
- Women who are pregnant or breastfeeding
- Any life-threatening illness, medical condition, or organ system dysfunction which, in the investigator’s opinion, could compromise the patient’s safety, interfere with the absorption or metabolism of
ibrutinib capsules, or put the study outcomes at undue risk |
-Intervento chirurgico importante entro 4 settimane dalla randomizzazione.
-Soffre di linfoma conosciuto o linfoma mediastinico primario conosciuto
-Anamnesi di linfoma indolente
-Diagnosi di o terapia per tumore maligno diverso da DLBCL, fatta eccezione per: tumore maligno trattato con intento curativo e assenza di malattia attiva nota per ≥ 3 anni prima della randomizzazione, cancro della pelle diverso dal melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattati senza evidenza di malattia.
-Anamnesi di ictus o emorragia intracranica entro i 6 mesi precedenti la randomizzazione
-Necessità di terapia anticoagulante con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti
-Necessità di trattamento con forti inibitori del CYP3A4/5.
-Uso precedente di antraciclina >=150 mg/m2
-Malattia cardiovascolare clinicamente significativa, come aritmie sintomatiche o non controllate, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti lo screening o altra malattia cardiaca di classe 3 (moderata) o classe 4 (grave) secondo la definizione della New York Heart Association Functional Classification.
-Anamnesi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus dell'epatite C attivo o infezione da virus dell'epatite B attivo o qualsiasi infezione sistemica attiva e non controllata che richieda la somministrazione intravenosa di antibiotici
-Donne in gravidanza o in allattamento
-Qualsiasi patologia, condizione medica o disfunzione degli organi potenzialmente fatale che, secondo il giudizio dello sperimentatore, potrebbero compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo delle capsule di ibrutinib o che potrebbero mettere a rischio i risultati dello studio.
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Event-free survival |
Sopravvivenza senza eventi |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Up to disease progression, relapse from complete response, initiation of subsequent systemic antilymphoma therapy after completion of at least 6 cycles of R-CHOP therapy, or death, whichever occurs first, up to Year 7 |
Fino alla progressione della malattia, ricaduta dopo completa remissione, inizio di terapia successiva sistemica anti linfoma dopo completamento di almeno 6 cicli di R-CHOP o decesso quale dei due eventi accade prima per un periodo di 7 anni |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Progression-free survival
- Overall survival
- Complete response rate
- Time to worsening symptoms in the Lym subscale of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Lymphoma (FACT-Lym)
- Oral plasma clearance of ibrutinib
- Oral volume of distribution at steady state of ibrutinib
- Area under the plasma concentration-time curve of ibrutinib
- Minimum observed plasma concentration of ibrutinib
- Number of participants affected by an adverse event |
-Sopavvivenza senza progressione
-Sopravvivenza generale
-Tasso di risposta
-Tempistica di peggioramento dei sintomi nella scala FACT-Lym
- Clearance plasmatica orale di Ibrutinib
- Volume orale di distribuzione allo “steady state” di ibrutinib
- Area sotto la curva di concentrazione plasmatica-tempo,
-Concentrazione plasmatica minima osservata
-Numero di partecipanti con eventi avversi.
|
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Up to disease progression, relapse from complete response, or death, whichever occurs first, up to Year 7
- Up to the date of the participants death, up to Year 7
- Up to completion of chemotherapy treatment, up to Year 7
- Up to the start date of the worsening of patient symptoms, up to Year 7
- Predose Day 1 of Cycles 1, 2, and 3, and postdose 1 h, 2 h, and 4 h of Cycles 1 and 2
- Predose Day 1 of Cycles 1, 2, and 3, and postdose 1 h, 2 h, and 4 h of Cycles 1 and 2
- Predose Day 1 of Cycles 1, 2, and 3, and postdose 1 h, 2 h, and 4 h of Cycles 1 and 2
- Predose Day 1 of Cycles 1, 2, and 3, and postdose 1 h, 2 h, and 4 h of Cycles 1 and 2
- Up to 30 days after the last dose of study medication |
-Fino alla progressione della malattia, ricaduta dopo completa remissione, o decesso quale dei due accada prima per un periodo di 7 anni
- Fino alla data del decesso dei partecipanti per un periodo di 7 anni
-Fino al completamento del trattamento chemioterapico per 7 anni
-Fino alla data del peggioramento dei sintomi del paziente per 7 anni
- Predose giorno 1 del Ciclo 1, 2, e 3, e postdose a 1 ora, 2 ore e 4 ore dei cicli 1 e 2
- Predose giorno 1 dei Cicli 1, 2 e 3 e postdose a 1 ora, 2 ore e 4 ore dei cicli 1 e 2
- Predose Giorno 1 dei cicli 1, 2 e 3 e postdose a 1 ora, 2 ore e 4 ore dei cicli 1 e 2
- Predose Giorno 1 dei cicli 1, 2 e 3 e postdose a 1 ora, 2 ore e 4 ore dei cicli 1 e 2
- Fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di farmaco in studio |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Biomarker analysis |
Analisi dei biomarcatori |
|
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 85 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Belgium |
Brazil |
Canada |
China |
Czech Republic |
Denmark |
Finland |
France |
Germany |
Hungary |
Israel |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Mexico |
Netherlands |
Norway |
Poland |
Russian Federation |
Spain |
Sweden |
Taiwan |
Turkey |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of study is defined as when 50% of the randomized subjects have died or the sponsor terminates the study, whichever comes first. |
Lo studio termina con il decesso del 50% dei soggetti randomizzati o quando lo Sponsor decide di terminare lo studio a seconda dell'evento che accade per primo |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |