E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Parkinson Disease (PD) in patients with motor fluctuations not well controlled on medical treatment |
Enfermedad de Parkinson (EP) con control insuficiente de las fluctuaciones motoras |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Advanced Parkinson Disease |
Enfermedad de Parkinson avanzada |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10034006 |
E.1.2 | Term | Parkinson's disease aggravated |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to investigate the efficacy of apomorphine subcutaneous infusion compared to placebo in PD patients with motor fluctuations not well controlled on medical treatment. |
El objetivo principal es investigar la eficacia de la infusión subcutánea de apomorfina frente al placebo en pacientes con EP que presentan fluctuaciones motoras no controladas correctamente con el tratamiento farmacológico. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To investigate the safety and tolerability of apomorphine subcutaneous infusion therapy. |
El objetivo secundario es la investigación de la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento mediante infusión subcutánea de apomorfina. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Male or female patients aged ?30 - Diagnosis of idiopathic Parkinson?s disease of >3 years? duration, defined by the UK Brain Bank criteria (with the exception of >1 affected relative being allowed), without any other known or suspected cause of Parkinsonism - Hoehn & Yahr stage up to 3 in the ON and 2 to 5 in the OFF state - Motor fluctuations not adequately controlled on medical treatment including L-dopa which was judged to be optimal by the treating physician - Average of OFF time>= 3 h/day based on screening and baseline diary entries with no day with < 2 hours of OFF time recorded - Stable medication regimen, with a stable dose of L-dopa administered in at least 4 intakes, for at least 28 days prior to baseline. All oral or transdermal antiparkinsonian drugs are permitted, with the exception of budipine. This regimen may include the use of L-dopa /DDCI rescue medication if this occurs up to 2 times a day, at doses of up to 200 mg L-dopa/day - Patients must be able to differentiate between the ON and OFF state and between troublesome and non-troublesome dyskinesias - Male and female patients must be compliant with a highly effective contraceptive method (oral hormonal contraception alone is not considered highly effective and must be used in combination with a barrier method) during the study and for 9 months long-term follow-up period, if sexually active - Females of childbearing potential must have a negative serum hCG pregnancy test at screening - Ability to accurately complete a paper diary on designated days (with assistance from caregivers, if required), recording periods when they are ?ON without troublesome dyskinesia?, ?ON with troublesome dyskinesia?, OFF, and sleeping - Written informed consent prior to enrolment, after being provided with detailed information about the nature, risks, and scope of the clinical trial as well as the expected desirable and adverse effects of the study treatments - Patients considered reliable and capable of adhering to the protocol, visit schedule, and medication intake according to the judgment of the investigator |
? Pacientes hombres o mujeres mayores de 30 años ? Diagnóstico de enfermedad de Parkinson idiopática de más de tres años de duración, definida por los criterios del Banco de Cerebros del Reino Unido (con la excepción de que se permite más de un familiar afectado), sin otra causa conocida o presunta de parkinsonismo ? Estadio de Hoehn y Yahr hasta 3 en estado ON y 2 a 5 en estado OFF ? Fluctuaciones motoras no controladas de forma adecuada con tratamiento farmacológico, incluida la L-dopa, considerada óptima por el médico responsable del tratamiento ? Promedio del tiempo OFF >= 3 h/día de acuerdo con las entradas del diario durante el cribado y el período inicial sin haberse registrado ningún día con menos de 2 horas de tiempo OFF ? Régimen farmacéutico estable, con una dosis estable de L-dopa administrada en al menos cuatro tomas durante como mínimo 28 días antes del período inicial. Se permiten todos los fármacos antiparkinsonianos orales o transdérmicos, a excepción de la budipina. Este régimen puede incluir el uso de L-dopa/IDDC como medicación de rescate si esto ocurre hasta 2 veces al día, a dosis de hasta 200 mg de L-dopa/día ? Los pacientes deben ser capaces de diferenciar entre el estado ON y OFF y entre discinesias molestas y no molestas ? Si son sexualmente activos, los pacientes hombres y mujeres deberán utilizar de forma fiable durante el estudio y el período de seguimiento de larga duración de 9 meses un método anticonceptivo altamente eficaz (la anticoncepción hormonal oral sola no se considera altamente eficaz y se debe utilizar en combinación con un método de barrera) ? Las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas tendrán que someterse durante el cribado a una prueba de embarazo con hCG sérica que deberá ser negativa ? Capacidad para rellenar un diario en papel en días concretos (en caso necesario, con ayuda de los cuidadores) en el que registrarán los períodos en los que se encuentren en estado "ON sin discinesia molesta", "ON con discinesia molesta", OFF y durmiendo ? Consentimiento informado por escrito antes de la incorporación tras haber recibido información detallada sobre la naturaleza, los riesgos y el alcance del ensayo clínico, así como sobre los efectos deseados y los acontecimientos adversos previstos de los tratamientos del estudio ? Pacientes considerados fiables y capaces de cumplir el protocolo, el programa de visitas y la toma de medicamentos según el criterio del investigador |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- History of respiratory depression - Hypersensitivity to apomorphine or any excipients of the medicinal product - High suspicion of other parkinsonian syndromes - Presence of severe freezing or clinically relevant postural instability leading to falls during the ON state - Concomitant therapy or within 28 days prior to baseline with: apomorphine pen injections, alpha-methyl dopa, metoclopramide, reserpine, neuroleptics, methylphenidate, or amphetamine; intrajejunal L-dopa - Previous use of apomorphine pump treatment - History of deep brain stimulation or lesional surgery for PD - Any medical condition that is likely to interfere with an adequate participation in the study, including e.g. current diagnosis of unstable epilepsy; clinically relevant cardiac dysfunction and/or myocardial infarction or stroke within the last 12 months - Symptomatic, clinically relevant and medically uncontrolled orthostatic hypotension - Patients with a borderline QT interval corrected for heart rate according to Bazett?s formula (QTc) of >450 ms for male and >470 ms for female at Screening or history of long QT syndrome; or >450 ms absolute duration - Clinically relevant hepatic dysfunction (total bilirubin >2.0 mg/dL, ALT and AST >2 times the upper limit of normal) - Clinically relevant renal dysfunction (serum creatinine >2.0 mg/dL); - Pregnant and breastfeeding women - Clinically relevant cognitive decline, defined as MMSE ?24 or according to DSM IV criteria for dementia - Active psychosis or history of at least moderate psychosis in the past year, or with medically uncontrolled severe depression; very mild illusions or hallucinations in the sense of ?feelings of passage or presence? with fully retained insight are not an exclusion criterion - Known history of melanoma - Any investigational therapy in the 4 weeks prior to randomization - History or current drug or alcohol abuse or dependencies |
? Historia de Depresión Respiratoria ? Hipersensibilidad a la apomorfina o cualquier excipiente del medicamento ? Alta sospecha de otros síndromes parkinsonianos ? Presencia de congelación (freezing) intensa o inestabilidad postural con relevancia clínica que provoque caídas durante el estado ON ? Tratamiento concomitante o en el plazo de 28 días antes del período inicial con: inyecciones de apomorfina con pluma, alfametildopa, metoclopramida, reserpina, neurolépticos, metilfenidato o anfetamina; L-dopa intrayeyunal ? Tratamiento previo con bomba de apomorfina ? Antecedentes de estimulación cerebral profunda o cirugía de lesiones para EP ? Cualquier trastorno médico que pueda interferir en la participación adecuada en el estudio, incluidos p. ej. diagnóstico actual de epilepsia inestable, disfunción cardíaca clínicamente relevante y/o infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los últimos 12 meses ? Hipotensión ortostática sintomática, clínicamente relevante y no controlada con fármacos ? Pacientes con intervalo QT limítrofe corregido para la frecuencia cardíaca según la fórmula de Bazett (QTc) >450 ms para varones y >470 ms para mujeres durante el cribado o antecedentes de síndrome QT prolongado o duración absoluta >450 ms ? Disfunción hepática clínicamente relevante (bilirrubina total >2,0 mg/dl, ALT y AST >2 veces el límite superior de la normalidad) ? Disfunción renal clínicamente relevante (creatinina sérica >2,0 mg/dl) ? Mujeres embarazadas y que den de mamar ? Deterioro cognitivo clínicamente relevante, definido como MMSE ?24 o según los criterios para demencia del DSM IV ? Psicosis activa o antecedentes de psicosis al menos moderada durante el año anterior o con depresión intensa no controlada con fármacos; las ilusiones o alucinaciones muy leves en el sentido de "sensaciones de paso o presencia" con conservación plena de la percepción no son un criterio de exclusión ? Antecedentes conocidos de melanoma ? Cualquier tratamiento en fase de investigación en las 4 semanas previas a la aleatorización ? Antecedentes o abuso o dependencia actual de drogas o alcohol |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary efficacy variable is the absolute change in time spent ?OFF? from baseline to the end of 12 weeks treatment period based on patient diaries. |
La variable de eficacia principal es el cambio absoluto del tiempo en "OFF" desde el período inicial hasta el final del período de tratamiento de 12 semanas basado en los diarios de los pacientes. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
After 12 weeks of treatment |
Despues de 12 semanas de tratamiento |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Percentage of patients with response to therapy, defined as an OFF-time reduction of at least 2 hours, from baseline to end of 12 weeks treatment period - Patient Global Impression of Change - Absolute change in time spent ?ON? without troublesome dyskinesia? - Change in oral L-dopa and L-dopa equivalent dose - Change in Unified Parkinson?s Disease Rating Scale (UPDRS Part III motor examination) during ON periods - Change in Quality of Life (using PDQ-8) |
? Porcentaje de pacientes que responden a la terapia, tal respuesta definida como una reducción del tiempo OFF de al menos 2 horas, desde el período inicial hasta el final del período de tratamiento de 12 semanas ? Impresión global de cambio del paciente ? Cambio absoluto del tiempo en "ON sin discinesia molesta" ? Cambio en L-dopa oral y dosis equivalente de L-dopa ? Cambio en la escala unificada para la evaluación de la enfermedad de Parkinson (UPDRS Parte III Examen motor) durante períodos ON ? Cambio en la calidad de vida (mediante el cuestionario PDQ-8) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
After 12 weeks of treatment |
Despues de 12 semanas de tratamiento |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |