E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
MPM is a rare but aggressive tumour of the serosal surfaces (specifically the pleura and peritoneum) that is highly invasive and progresses rapidly. The main risk factor is exposure to carcinogenic silicate fibres found in asbestos, although genetic factors may also contribute. Tumours usually arise 30 or more years after exposure, and 80% occur in men. |
El MPM es una neoplasia rara y agresiva de las superficies serosas (específicamente la pleura y el peritoneo) muy invasiva y de rápida progresión. El principal factor de riesgo es la exposición a fibras de silicato cancerígenas presentes en el amianto, aunque también pueden contribuir factores genéticos. Por lo general, los tumores surgen 30 años o más después de la exposición y el 80 % se presentan en hombres. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Malignant pleural mesothelioma |
Mesotelioma pleural maligno |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10059518 |
E.1.2 | Term | Pleural mesothelioma malignant |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
? To compare the overall survival (OS) in subjects with malignant pleural mesothelioma receiving VS-6063 or placebo. ? To compare the progression free survival (PFS) in subjects with malignant pleural mesothelioma receiving VS-6063 or placebo. |
?Comparar la supervivencia global (SG) en sujetos con mesotelioma pleural maligno que reciben VS-6063 o placebo. ?Comparar la supervivencia libre de progresión (SLP) en sujetos con mesotelioma pleural maligno que reciben VS-6063 o placebo. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To assess Quality of Life (QoL) in subjects treated with VS-6063 or placebo using the Lung Cancer Symptom Scale modified for mesothelioma (LCSS-Meso).
Exploratory Efficacy Objectives ? To determine the objective response rate (ORR) and time to new lesion in subjects receiving VS 6063 or placebo. ? To evaluate the relationship of VS 6063 pharmacokinetics and outcome. ? To evaluate the population pharmacokinetics of VS 6063 in subjects with malignant pleural mesothelioma.
Safety Objectives ? To evaluate the safety and tolerability of VS 6063 in subjects with malignant pleural mesothelioma |
?Evaluar la calidad de vida (CV) en sujetos tratados con VS-6063 o placebo utilizando la escala de síntomas de cáncer de pulmón) modificada para mesotelioma (LCSS-Meso).
Objetivos exploratorios de eficacia ?Determinar la tasa de respuesta objetiva (TRO) y el tiempo hasta una nueva lesión en sujetos que reciben VS-6063 o placebo. ?Evaluar la relación de la farmacocinética de VS-6063 y el resultado. ?Evaluar la farmacocinética poblacional de VS-6063 en sujetos con mesotelioma pleural maligno.
Objetivos de seguridad ?Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de VS-6063 en sujetos con mesotelioma pleural maligno. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Able to understand and give written informed consent and comply with study procedures. 2) Histologically proven diagnosis of MPM. All subjects must have biopsy material (archival tissue is acceptable) available for immunohistochemistry determination of Merlin status prior to enrollment. 3) Evaluable disease, or measurable disease as assessed by RECIST version 1.1. 4) Received only one prior chemotherapy regimen consisting of ? 4 cycles of pemetrexed/cisplatin or pemetrexed/carboplatin; subjects must have documentation of an ongoing response (confirmed PR or SD) following completion of this regimen. Subjects changing from cisplatin to carboplatin or vice versa within the same course of treatment because of platinum toxicity will be considered to have had first-line chemotherapy. Note: Subjects may have undergone previous surgical resection of their disease providing it was completed prior to initiation of chemotherapy. 5) Received last dose of pemetrexed/cisplatin or pemetrexed/carboplatin therapy within ? 6 weeks of study entry. 6) Have completed baseline quality of life evaluation as assessed by LCSS modified for mesothelioma 7) Age ? 18 years. 8) Life expectancy ? 3 months. 9) All prior chemotherapy induced toxicities must have resolved to grade ? 1 prior to randomization. 10) Performance status according to Karnofsky Performance Scale ? 70% (after palliative measures such as pleural drainage). 11) Corrected QT interval (QTc) < 470 ms (as calculated by the Fridericia correction formula). 12) Adequate bone marrow function (hemoglobin ? 9.0 g/dL; platelets ? 100 x 109/L; absolute neutrophil count ? 1.5 x 109/L) without the use of hematopoietic growth factors. 13) Adequate renal function (creatinine ?1.5 x ULN [upper limit of normal] and/or glomerular filtration rate of ? 50mL/min). 14) Adequate hepatic function (total bilirubin ?1.5 x ULN; aspartate transaminase and alanine transaminase ? 2.5x ULN). 15) Men and women of childbearing potential must agree to use adequate contraception (double barrier birth control) for the duration of study therapy and for 3 months after the last dose of VS 6063. |
1)Capaz de entender y otorgar el consentimiento informado por escrito y capaz de cumplir los procedimientos del estudio. 2)Diagnóstico de MPM con confirmación histológica. Todos los sujetos deben disponer de material de biopsia (se acepta tejido de archivo) para la determinación inmunohistoquímica del estado de la proteína merlina antes de la inclusión. 3)Enfermedad evaluable o enfermedad determinable según la versión 1.1 de RECIST. 4)Ha recibido solo un régimen de quimioterapia anterior consistente en ? 4 ciclos de pemetrexed/cisplatino o pemetrexed/carboplatino; los sujetos deberán documentar una respuesta en curso (RP o EE confirmada) tras la conclusión del régimen. Los sujetos que pasen del cisplatino al carboplatino o viceversa dentro del mismo régimen de tratamiento debido a toxicidad del platino se considerará que han recibido quimioterapia de primera línea. Nota: los sujetos pueden haberse sometido previamente a resección quirúrgica de su enfermedad, siempre y cuando esta se realizara antes del inicio de la quimioterapia. 5)Recibió la última dosis de la terapia con pemetrexed/cisplatino o pemetrexed/carboplatino ? 6 semanas antes de la inclusión en el estudio. 6)Se ha sometido a una evaluación inicial de la calidad de vida evaluada mediante la LCSS modificada para mesotelioma. 7)Edad ? 18 años. 8)Esperanza de vida ? 3 meses. 9)Todos los efectos secundarios inducidos por quimioterapia deberán haberse resuelto hasta un grado ? 1 antes de la aleatorización. 10)Estado general según la Karnofsky Performance Scale ? 70% (después de la aplicación de medidas paliativas como drenaje pleural). 11)Intervalo QT corregido (QTc) < 470 ms (calculado mediante la fórmula de corrección de Fridericia). 12)Función medular satisfactoria (hemoglobina ? 9,0 g/dl; trombocitos ? 100 x 109/l; cifra absoluta de neutrófilos ? 1,5 x 109/l) sin uso de factores de crecimiento hematopoyético. 13)Función renal satisfactoria (creatinina ?1,5 x LSN [límite superior de la normalidad] y filtración glomerular ? 50ml/min). 14)Función hepática satisfactoria (bilirrubina total ?1,5 x LSN; aspartatoaminotransferasa y alaninaaminotransferasa ? 2,5x LSN). 15)Los hombres y mujeres en edad fértil deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado (anticoncepción de doble barrera) durante todo el estudio y en los 3 meses posteriores a la administración de la última dosis de VS-6063. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Currently enrolled in (or completed within 30 days before study drug administration) another investigational drug study. 2) Gastrointestinal (GI) condition that could interfere with the swallowing or absorption of study drug. 3) History of upper GI bleeding, ulceration, or perforation within 12 months prior to the first dose of study drug. 4) Known history of Gilbert?s Syndrome. 5) Known history of stroke or cerebrovascular accident within 6 months prior to the first dose of study drug. 6) Subjects with known infection with human immunodeficiency virus or Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) (testing not required). 7) Subjects with known infection with hepatitis A, B or C virus (testing not required). 8) Any evidence of serious active infections. 9) Major surgery within 28 days prior to the first dose of study drug. 10) Uncontrolled or severe concurrent medical condition (including uncontrolled brain metastases). Stable brain metastases either treated or being treated with a stable dose of steroids and/or anticonvulsants (no dose change within 28 days prior to the first dose of study drug), will be allowed. 11) Uncontrolled or severe cardiovascular disease, including myocardial infarct or unstable angina within 6 months prior to study treatment, New York Heart Association (NYHA) Class II or greater congestive heart failure, serious arrhythmias requiring medication for treatment, clinically significant pericardial disease, or cardiac amyloidosis. 12) Psychiatric illness or social situations that would limit compliance with study requirements. 13) History of another invasive malignancy in the last 5 years. Adequately treated non-invasive, non-melanoma skin cancers as well as in situ carcinoma of the cervix within the last 5 years will be allowed. 14) Prior treatment with a focal adhesion kinase (FAK) inhibitor. 15) Women who are pregnant or breastfeeding. |
1)Sujetos que estén participando actualmente en otros estudios con un fármaco experimental (o los hayan concluido en los 30 días anteriores a la administración del fármaco del estudio). 2)Enfermedad gastrointestinal (GI) que pudiera interferir en la deglución o absorción del fármaco del estudio. 3)Antecedentes de hemorragia digestiva alta, úlcera o perforación gastrointestinal en los 12 meses anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. 4)Antecedentes confirmados de síndrome de Gilbert. 5)Antecedentes confirmados de apoplejía o accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. 6)Sujetos con infección confirmada por el virus de la inmunodeficiencia humana o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (no se requiere prueba). 7)Sujetos con infección confirmada por el virus de la hepatitis A, B o C (no se requiere prueba). 8)Cualquier evidencia de infecciones activas graves. 9)Cirugía mayor en los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. 10)Afección médica concurrente no controlada o grave (incluidas metástasis cerebrales no controladas). Se permitirán metástasis cerebrales estables tratadas o en tratamiento con una dosis estable de esteroides o anticonvulsivos (sin cambio de dosis en los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio). 11)Enfermedad cardiovascular no controlada o grave, incluido infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores a la administración del tratamiento del estudio, insuficiencia cardiaca congestiva de clase II o superior según la clasificación de la New York HeartAssociation (NYHA), arritmias graves que exigen medicación para su tratamiento, enfermedad pericárdica de trascendencia clínica o amiloidosis cardíaca. 12)Enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales que pudieran limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio. 13)Antecedentes de otra neoplasia maligna invasiva en los últimos 5 años. Se permitirán carcinomas cutáneos distintos de melanoma no invasivos y carcinoma localizado de cuello uterino adecuadamente tratados en los últimos 5 años. 14)Tratamiento previo con un inhibidor de la cinasa de adhesión focal (FAK). 15)Mujeres en período de embarazo o lactancia. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Endpoints: 1) Overall Survival For all subjects, OS will be calculated from the date of randomization to the date of death. Subjects who are still alive at the time point of analyses, or who dropout prior to study end, will be censored at the day they were last known to be alive. If the sample is not enriched, the HR and 95% CI for treatment group will be estimated from a stratified Cox proportional hazards model overall and within randomization strata. In the case of enrichment, the HR and 95% CI for treatment group will be estimated from a Cox proportional hazards model including Merlin-negative subjects only. The adequacy of the model will be evaluated, including an assessment of the proportional hazards assumption. 2) Progression free survival For all subjects, PFS will be calculated from the date of randomization to the earliest date of CT scan with a central reading documenting relapse, date of other unambiguous indicator of disease development, or date of death. The primary analysis of PFS will be based on the stratified log-rank test, and will use Kaplan-Meier estimation methods for estimation of summary statistics. P-values will be computed by combining results from the initial and primary PFS analysis as described in Section 11.2.3. of the Protocol. Subjects who have no documented relapse and are still alive prior to the final efficacy analyses, who dropout prior to study completion, or who have nonevaluable disease will be censored at the date of the last radiological evidence documenting absence of relapse. The HR with respect to relapse or death will also be calculated using Cox?s proportional hazard model, stratified by randomization strata. Additional exploratory Cox models will be used to determine the effect of other potential prognostic factors, including at least gender, age, histology, and prior surgery. |
Criterios principales de valoración de la eficacia 1)Supervivencia global Para todos los sujetos, se calculará la SG desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la muerte. Los sujetos que sigan vivos en el momento de los análisis, o que se retiraron antes de finalizar el estudio, se censurarán el día en que se supo por última vez que estaban vivos. Si la muestra no se enriquece, se estimará el CRI y el IC del 95 % para el grupo de tratamiento a partir de un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado total y dentro de los estratos de aleatorización. En caso de enriquecimiento, se calcularán el CRI y el IC del 95 % para el grupo de tratamiento a partir de un modelo de riesgos proporcionales de Cox incluyendo únicamente a los sujetos con escasa expresión de la proteína merlina. Se evaluará la idoneidad del modelo, incluida una evaluación del supuesto de riesgos proporcionales. 2)Supervivencia libre de progresión Para todos los sujetos, se calculará la SLP desde la fecha de aleatorización hasta la primera fecha en la que una TC con lectura en el laboratorio central documente recidiva, la fecha de otro indicador inequívoco de desarrollo de la enfermedad o la fecha de la muerte. El análisis principal de la SLP se basará en la prueba del orden logarítmico estratificada, y empleará los métodos de estimación de Kaplan-Meier para calcular las estadísticas resumidas. Los valores p se calcularán mediante la combinación de resultados del análisis inicial y principal de la SLP según lo descrito en la sección 11.2.3. Los sujetos sin recidiva documentada que sigan vivos antes de los análisis finales de la eficacia, que se retiraron antes de terminar el estudio o que no padezcan enfermedad no evaluable serán censurados en la fecha de la última evidencia radiológica que documente ausencia de recidiva. El CRI con respecto a recidiva o muerte también se calculará utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox, estratificado por estrato de aleatorización. Se utilizarán modelos de Cox exploratorios adicionales para determinar el efecto de otros factores pronósticos potenciales, incluidos como mínimo sexo, edad, histología e intervenciones quirúrgicas anteriores. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Subjects will be treated until disease progression (as confirmed by central review) or other discontinuation criteria are met.
Each subject?s active participation in this study will last a minimum of approximately 3.5 months, including: ? Up to 28 day screening period. ? At least 6 weeks of study treatment. However, subjects may continue to receive additional study treatment until disease progression has been documented or other discontinuation criteria have been met. ? Follow-up visit performed 30 days after the last dose of study drug. Following documentation of non-death related progression, all subjects will be followed for survival by telephone contact every 2 months until death or the close of the study. |
Los sujetos recibirán tratamiento hasta la progresión de la enfermedad (confirmada mediante análisis central) o hasta que se cumplan otros criterios para la interrupción. La participación activa de los sujetos en este estudio será de un mínimo de aproximadamente 3,5 meses, que incluyen: ?Un período de selección de hasta 28 días. ?Un período de tratamiento del estudio de un mínimo de 6 semanas. No obstante, los sujetos podrán seguir recibiendo tratamiento del estudio adicional hasta la documentación de la progresión de la enfermedad o el cumplimiento de otros criterios de interrupción del tratamiento. ?Visita de seguimiento realizada 30 días después de la administración de la última dosis del fármaco del estudio. (Veáse sección 3.1.3 del protocolo) |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints: 1) Quality of Life using the Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) modified for mesothelioma
Exploratory Efficacy Endpoints: 1) Objective Response Rate 2) Time to New Lesion |
Objetivo secundario de eficacia: 1) La CV utilizando la Lung Cancer Symptom Scale (Escala de síntomas de cáncer de pulmón) modificada para mesotelioma
Objetivos exploratorios de eficacia: 1)Tasa de respuesta objetiva 2)El tiempo hasta una nueva lesión |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Subjects will be treated until disease progression (as confirmed by central review) or other discontinuation criteria are met.
Each subject?s active participation in this study will last a minimum of approximately 3.5 months, including: ? Up to 28 day screening period. ? At least 6 weeks of study treatment. However, subjects may continue to receive additional study treatment until disease progression has been documented or other discontinuation criteria have been met. ? Follow-up visit performed 30 days after the last dose of study drug. Following documentation of non-death related progression, all subjects will be followed for survival by telephone contact every 2 months until death or the close of the study. |
Los sujetos recibirán tratamiento hasta la progresión de la enfermedad (confirmada mediante análisis central) o hasta que se cumplan otros criterios para la interrupción. La participación activa de los sujetos en este estudio será de un mínimo de aproximadamente 3,5 meses, que incluyen: ?Un período de selección de hasta 28 días. ?Un período de tratamiento del estudio de un mínimo de 6 semanas. No obstante, los sujetos podrán seguir recibiendo tratamiento del estudio adicional hasta la documentación de la progresión de la enfermedad o el cumplimiento de otros criterios de interrupción del tratamiento. ?Visita de seguimiento realizada 30 días después de la administración de la última dosis del fármaco del estudio. (Veáse sección 3.1.3 del protocolo) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Belgium |
Canada |
France |
Netherlands |
New Zealand |
South Africa |
Spain |
Sweden |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |