| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| MPM is a rare but aggressive tumour of the serosal surfaces (specifically the pleura and peritoneum) that is highly invasive and progresses rapidly. The main risk factor is exposure to carcinogenic silicate fibres found in asbestos, although genetic factors may also contribute. Tumours usually arise 30 or more years after exposure, and 80% occur in men. |
| Il MPM è una neoplasia rara e aggressiva delle superfici sierose (in particolare pleura e peritoneo) molto invasiva e di rapida progressione. Il principale fattore di rischio è l'esposizione a fibre di silicato cancerogene presenti nell'amianto, nonostante possano contribuire anche fattori genetici. In generale, i tumori si presentano dopo 30 anni o più dall'esposizione e l'80% si presentano in uomini. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Malignant pleural mesothelioma |
| Mesotelioma pleurico maligno |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059518 |
| E.1.2 | Term | Pleural mesothelioma malignant |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
-To compare the overall survival (OS) in subjects with malignant pleural mesothelioma receiving VS-6063 or placebo.
-To compare the progression free survival (PFS) in subjects with malignant pleural mesothelioma receiving VS-6063 or placebo. |
- Confrontare la sopravvivenza globale (OS) nei soggetti con mesotelioma pleurico maligno trattati con VS-6063 o con placebo.
- Confrontare la sopravvivenza senza progressione (PFS) nei soggetti con mesotelioma pleurico maligno trattati con VS-6063 o con placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To assess Quality of Life (QoL) in subjects treated with VS-6063 or placebo using the Lung Cancer Symptom Scale modified for mesothelioma (LCSS-Meso).
- To determine the objective response rate (ORR) in subjects
receiving VS 6063 or placebo.
Exploratory Objectives
- To determine the time to new lesion in subjects receiving VS-6063 or placebo.
-To evaluate the relationship of VS 6063 pharmacokinetics and outcome.
-To evaluate the population pharmacokinetics of VS 6063 in subjects with malignant pleural mesothelioma.
-To collect EuroQol 5-Dimensional Health Questionnaire (EQ-5D) for health economics purposes.
Safety Objectives
-To evaluate the safety and tolerability of VS 6063 in subjects with malignant pleural mesothelioma |
- Valutare la qualità della vita (QoL) nei soggetti trattati con VS-6063 o placebo, utilizzando la scala dei sintomi del cancro al polmone modificata per il mesotelioma (LCSS-Meso).
- Determinare il tasso di risposta obiettiva (ORR) nei soggetti trattati con VS- 6063 o placebo.
Obiettivi esplorativi
- Determinare la tempistica di una nuova lesione nei soggetti trattati con VS-6063 o placebo.
- Valutare il rapporto di farmacocinetica di VS-6063 e l'esito.
- Valutare la farmacocinetica della popolazione di VS-6063 in soggetti con mesotelioma pleurico maligno.
- Raccogliere l’EuroQol 5-Questionario Dimensionale di Salute (EQ-5D) per scopi di economia sanitaria.
Obiettivi di sicurezza
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di VS-6063 in soggetti con mesotelioma pleurico maligno. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Able to understand and give written informed consent and comply with study procedures.
2) Histologically proven diagnosis of MPM. All subjects must have biopsy material (archival tissue is acceptable) available for immunohistochemistry determination of Merlin status prior to enrollment.
3) Evaluable disease, or measurable disease as assessed by RECIST version 1.1.
4) Received only one prior chemotherapy regimen consisting of ≥ 4 cycles of pemetrexed/cisplatin or pemetrexed/carboplatin; subjects must have documentation of an ongoing response (confirmed PR or SD) following completion of this regimen. Subjects changing from cisplatin to carboplatin or vice versa within the same course of treatment because of platinum toxicity will be considered to have had first-line chemotherapy. Note: Subjects may have undergone previous surgical resection of their disease providing it was completed prior to initiation of chemotherapy. Refer to Appendix D for additional guidance.
5) Received last dose of prior chemotherapy within ≤ 6 weeks of first dose of VS-6063.
6) Have completed baseline quality of life evaluation as assessed by LCSS modified for mesothelioma
7) Age ≥ 18 years.
8) Life expectancy ≥ 3 months.
9) All prior chemotherapy induced toxicities must have resolved to grade ≤ 1 prior to randomization.
10) Performance status according to Karnofsky Performance Scale ≥ 70% (after palliative measures such as pleural drainage).
11) Corrected QT interval (QTc) < 470 ms (as calculated by the Fridericia correction formula).
12) Adequate bone marrow function (hemoglobin ≥ 9.0 g/dL; platelets ≥ 100 x 109/L; absolute neutrophil count ≥ 1.5 x 109/L) without the use of hematopoietic growth factors.
13) Adequate renal function (creatinine ≤1.5 x ULN [upper limit of normal] and/or glomerular filtration rate of ≥ 50mL/min).
14) Adequate hepatic function (total bilirubin ≤1.5 x ULN; aspartate transaminase and alanine transaminase ≤ 2.5x ULN).
15) Men and women of childbearing potential must agree to use adequate contraception (double barrier birth control) for the duration of study therapy and for 3 months after the last dose of VS 6063. |
1) In grado di comprendere e dare il consenso informato scritto e rispettare le procedure dello studio.
2) Diagnosi di MPM istologicamente provata. Tutti i soggetti devono avere del materiale bioptico (i campioni anatomopatologici sono accettati) disponibile per la determinazione immunoistochimica dello status della Merlina prima dell'iscrizione.
3) Malattia valutabile o malattia misurabile come valutato da RECIST versione 1.1.
4) Ha ricevuto solo un precedente regime chemioterapico costituito da ≥ 4 cicli di pemetrexed/cisplatino o pemetrexed/carboplatino; i soggetti devono avere la documentazione di una risposta in corso (PR o SD confermati) a seguito del completamento di questo regime. I soggetti che cambiano da cisplatino a carboplatino o viceversa all'interno dello stesso corso di trattamento a causa di tossicità saranno considerati riceventi della chemioterapia di prima linea. Nota: I soggetti potrebbero aver subito una precedente resezione chirurgica della malattia provando che è completata prima dell'inizio della chemioterapia. Consultare l'Appendice D per ulteriori indicazioni.
5) Ha ricevuto l'ultima dose di chemioterapia precedente entro ≤ 6 settimane dalla prima dose di VS-6063.
6) Ha completato la valutazione di base della qualità della vita come valutato dalla LCSS modificata per il mesotelioma
7) Età ≥ 18 anni.
8) Aspettative di vita ≥ 3 mesi.
9) Tutti i chemioterapici che hanno indotto tossicità devono essere risolti al grado ≤ 1 prima della randomizzazione.
10) Stato della performance secondo la scala Karnofsky ≥ 70% (dopo misure palliative come drenaggio pleurico).
11) Intervallo QT corretto (QTc) <470 ms (come calcolato dalla seguente formula di correzione Fridericia)
12) Funzione del midollo osseo adeguato (emoglobina ≥ 9.0 g/dL; conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L; piastrine ≥ 100 x 109/L) senza l'impiego di fattori di crescita ematopoietici.
13) Funzione renale adeguata (creatinina ≤ 1,5 x ULN [limite superiore alla norma] e/o velocità di filtrazione glomerulare ≥ 50ml/min).
14) Funzionalità epatica adeguata (bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN, aspartato transaminasi e alanina transaminasi ≤ 2,5 x ULN).
15) Uomini e donne in età fertile devono accettare di utilizzare un adeguato metodo contraccettivo (contraccettivo doppio) per la durata della terapia e per 3 mesi dopo l'ultima dose di VS-6063. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Currently enrolled in (or completed within 30 days before study drug administration) another investigational drug study.
2) Gastrointestinal (GI) condition that could interfere with the swallowing or absorption of study drug.
3) History of upper GI bleeding, ulceration, or perforation within 12 months prior to the first dose of study drug.
4) Known history of Gilbert's Syndrome.
5) Known history of stroke or cerebrovascular accident within 6 months prior to the first dose of study drug.
6) Subjects with known infection with human immunodeficiency virus or Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) (testing not required).
7) Subjects with known infection with hepatitis A, B or C virus (testing not required).
8) Any evidence of serious active infections.
9) Major surgery within 28 days prior to the first dose of study drug.
10) Uncontrolled or severe concurrent medical condition (including uncontrolled brain metastases). Stable brain metastases either treated or being treated with a stable dose of steroids and/or anticonvulsants (no dose change within 28 days prior to the first dose of study drug), will be allowed.
11) Uncontrolled or severe cardiovascular disease, including myocardial infarct or unstable angina within 6 months prior to study treatment, New York Heart Association (NYHA) Class II or greater congestive heart failure, serious arrhythmias requiring medication for treatment, clinically significant pericardial disease, or cardiac amyloidosis.
12) Known history of malignant hypertension.
13) Psychiatric illness or social situations that would limit compliance with study requirements.
14) History of another invasive malignancy in the last 5 years. Adequately treated non-invasive, non-melanoma skin cancers as well as in situ carcinoma of the cervix within the last 5 years will be allowed.
15) Prior treatment with a focal adhesion kinase (FAK) inhibitor.
16) Women who are pregnant or breastfeeding. |
1) Soggetti che attualmente stiano partecipando in studi con un farmaco sperimentale (o che li abbiano completati entro 30 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio).
2) Condizioni gastrointestinali (GI) che potrebbero interferire con l'ingestione o l'assorbimento del farmaco in studio.
3) Casi di sanguinamento gastrointestinale superiore, ulcerazione o perforazione nei 12 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio.
4) Storia nota di sindrome di Gilbert.
5) Ictus o incidente cerebrovascolare nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio.
6) I soggetti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) (test non richiesto).
7) Soggetti con infezione conosciuta con virus dell'epatite A, B o C test non richiesto).
8) Qualsiasi prova di gravi infezioni attive.
9) Chirurgia maggiore nei 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio.
10) Condizione medica grave o non controllata concomitante (comprese le metastasi cerebrali incontrollate). Saranno consentite metastasi cerebrali stabili sia trattate o in trattamento con una dose stabile di steroidi e/o anticonvulsivanti (senza cambi dosi nei 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio).
11) Malattia cardiovascolare non controllata o grave, tra cui infarto miocardico o angina instabile nei 6 mesi precedenti al trattamento di studio, insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA), gravi aritmie che richiedono farmaci per il trattamento, malattia pericardica clinicamente significativa, o amiloidosi cardiaca.
12) Storia nota di ipertensione maligna.
13) Malattia psichiatrica o situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio.
14) Storia di un altro tumore maligno invasivo negli ultimi 5 anni. Saranno ammessi cancri alla pelle non connessi al melanoma e non invasivi così come carcinoma in situ della cervice entro gli ultimi 5 anni.
15) Un precedente trattamento con un inibitore della chinasi di adesione focale (FAK).
16) Donne in gravidanza o allattamento. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Endpoints:
1) Overall Survival
For all subjects, OS will be calculated from the date of randomization to the date of death. Subjects who are still alive at the time point of analyses, or who dropout prior to study end, will be censored at the day they were last known to be alive. If the sample is not enriched, the HR and 95% CI for treatment group will be estimated from a stratified Cox proportional hazards model overall and within randomization strata. In the case of enrichment, the HR and 95% CI for treatment group will be estimated from a Cox proportional hazards model including Merlin-negative subjects only. The adequacy of the model will be evaluated, including an assessment of the proportional hazards assumption.
2) Progression free survival
For all subjects, PFS will be calculated from the date of randomization to the earliest date of CT scan with a central reading documenting relapse, date of other unambiguous indicator of disease development, or date of death. The primary analysis of PFS will be based on the stratified log-rank test, and will use Kaplan-Meier estimation methods for estimation of summary statistics. P-values will be computed by combining results from the initial and primary PFS analysis as described in Section 11.2.3. of the Protocol. Subjects who have no documented relapse and are still alive prior to the final efficacy analyses, who dropout prior to study completion, or who have nonevaluable disease will be censored at the date of the last radiological evidence documenting absence of relapse. The HR with respect to relapse or death will also be calculated using Cox's proportional hazard model, stratified by randomization strata. Additional exploratory Cox models will be used to determine the effect of other potential prognostic factors, including at least gender, age, histology, and prior surgery. |
Criteri principali di valutazione dell’efficacia
1) Sopravvivenza globale
Per tutti i soggetti si calcolerà la OS dalla data di randomizzazione fino alla data della morte. I soggetti che continueranno ad essere in vita nel momento delle analisi, o che si ritirarono prima di terminare lo studio, si censureranno il giorno nel quale si sappia per l’ultima volta che erano in vita. Se il campione non si arricchisce, si stimerà l’HR e il CI del 95% per il gruppo di trattamento a partire da un modello di rischi proporzionali di Cox stratificato totale e all’interno degli strati di randomizzazione. In caso di arricchimento, si calcoleranno l’HR e il CI del 95% per il gruppo di trattamento a partire da un modello di rischi proporzionali di Cox includendo unicamente i soggetti con scarsa espressione di proteina merlina. Si valuterá l’idoneità del modello, includendo una valutazione dell'assunzione dei rischi proporzionali.
2) Sopravvivenza libera da progressione
Per tutti i soggetti, si calcolerà la PFS dalla data della randomizzazione fino alla prima data nella quale una TAC con lettura nel laboratorio centrale documenti la recidiva, la data di un altro indicatore univoco di sviluppo della malattia o la data della morte. L’analisi principale del PFS si baserà sulla prova dell’ordine logaritmico stratificato, e impiegherà i metodi di stima di Kaplan-Meier per calcolare le statistiche riassunte. I valori p si calcoleranno mediante la combinazione dei risultati dell’analisi iniziale e principale del SLP secondo quanto descritto nella sezione 11.2.3. I soggetti senza recidiva documentata che continuino ad essere in vita prima delle analisi finali dell’efficacia, che si ritirarono prima di terminare lo studio o che non abbiano una malattia non valutabile verranno censurati nella data dell’ultima evidenza radiologica che documenti l’assenza di recidiva. l'HR rispetto a recidiva o morte si calcolerà utilizzando un modello di rischi proporzionali Cox, stratificato per strato di randomizzazione. Si utilizzeranno modelli di Cox esplorativi addizionali per determinare l’effetto di altri fattori pronostici potenziali, inclusi come minimo sesso, età, istologia e interventi chirurgici anteriori. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Subjects will be treated until disease progression (as confirmed by central review) or other discontinuation criteria are met.
Each subject's active participation in this study will last a minimum of approximately 3.5 months, including:
-Up to 28 day screening period.
-At least 6 weeks of study treatment. However, subjects may continue to receive additional study treatment until disease progression has been documented or other discontinuation criteria have been met.
-Follow-up visit performed 30 days after the last dose of study drug.
Following documentation of non-death related progression, all subjects will be followed for survival by telephone contact every 2 months until death or the close of the study. |
I soggetti riceveranno il trattamento fino alla progressione della malattia (confermata mediante analisi centrale) o fino a che non si soddisfino altri criteri per l’interruzione. La partecipazione attiva dei soggetti in questo studio sarà di un minimo di approssimativamente 3,5 mesi, che includono:
-Un periodo di selezione di fino a 28 giorni
-Un periodo di trattamento dello studio di un minimo di 6 settimane. Tuttavia, i soggetti potranno continuare a ricevere trattamento dello studio addizionale fino alla documentazione della progressione della malattia o fino a quando non si soddisferanno altri criteri per l’interruzione del trattamento.
-Visita di seguimento realizzata 30 giorni dopo l’amministrazione dell’ultima dose del farmaco dello studio. (Vedere sezione 3.1.3 del protocollo) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints:
1) Quality of Life using the Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) modified for mesothelioma
2) Objective Response Rate
Exploratory Endpoints:
1) Time to New Lesion
2) To collect EuroQol 5-Dimensional Health Questionnaire (EQ-5D) for health economics purposes. |
Obiettivi secondari di efficacia:
1) La Qualità della Vita utilizzando la Lung Cancer Symptom Scale (Scala di sintomi del cancro al polmone) modificata per mesotelioma
2) Tasso di risposta obiettiva
Obiettivi esplorativi:
1) Il tempo fino a una nuova lesione.
2) Raccogliere l’EuroQol 5-Questionario Dimensionale di Salute (EQ-5D) per scopi di economia sanitaria. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Subjects will be treated until disease progression (as confirmed by central review) or other discontinuation criteria are met.
Each subject's active participation in this study will last a minimum of approximately 3.5 months, including:
-Up to 28 day screening period.
-At least 6 weeks of study treatment. However, subjects may continue to receive additional study treatment until disease progression has been documented or other discontinuation criteria have been met.
-Follow-up visit performed 30 days after the last dose of study drug.
Following documentation of non-death related progression, all subjects will be followed for survival by telephone contact every 2 months until death or the close of the study. |
La partecipazione attiva dei soggetti in questo studio sarà di un minimo di approssimativamente 3,5 mesi, che includono:
-Un periodo di selezione di fino a 28 giorni
-Un periodo di trattamento dello studio di un minimo di 6 settimane. Tuttavia, i soggetti potranno continuare a ricevere trattamento dello studio addizionale fino alla documentazione della progressione della malattia o fino a quando non si soddisferanno altri criteri per l’interruzione del trattamento.
-Visita di seguimento realizzata 30 giorni dopo l’amministrazione dell’ultima dose del farmaco dello studio (Vedere sezione 3.1.3 del protocollo) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Italy |
| Japan |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Norway |
| Poland |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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