| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with Hormone-receptor-positive / HER2 negative breast cancer and residual disease after neo-adjuvant treatment and adequate surgery. |
| Pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos y HER2 negativo que presentan enfermedad residual después de quimioterapia neoadyuvante y cirugía. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with Hormone-receptor-positive / HER2 negative breast cancer and residual disease after neo-adjuvant treatment and adequate surgery. |
| Pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos y HER2 negativo que presentan enfermedad residual después de quimioterapia neoadyuvante y cirugía. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10057654 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer female |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006200 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer stage II |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006202 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006201 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10071113 |
| E.1.2 | Term | Node-positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025025 |
| E.1.2 | Term | Lumpectomy (breast cancer) |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004865 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10073289 |
| E.1.2 | Term | Premenopausal breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10070575 |
| E.1.2 | Term | Estrogen receptor positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10072740 |
| E.1.2 | Term | Locally advanced breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006187 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10070577 |
| E.1.2 | Term | Oestrogen receptor positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare invasive disease free survival (iDFS) for palbociclib vs.
placebo in patients with residual invasive breast cancer and high CPS-EG score after neoadjuvant
chemotherapy receiving standard adjuvant endocrine therapy for HRpositive/HER2-normal primary breast cancer. |
| Comparar la supervivencia libre de enfermedad infiltrante (SLEi) de palbociclib vs. placebo en pacientes con cáncer de mama infiltrante residual y una puntuación de CPS-EG alta tras quimioterapia neoadyuvante y que estén recibiendo tratamiento endocrino adyuvante estándar para el cáncer de mama primario con RH positivos/HER2 normal. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare between the two arms:
? iDFS excluding second non-breast cancers
? overall survival (OS)
? distant disease free survival (DDFS)
? locoregional recurrences-free (LRRFS) survival
? iDFS per treatment group in patients with luminal-B tumors (as
determined by e.g. PAM50 or any other commercially available test at the time of analysis)
? compliance and safety according to NCI-CTCAE Version 4.0
? patients reported outcomes
? health economic outcomes
? to explore drug-drug interactions (DDI) potential for palbociclib ?
endocrine combination therapy in a subset of this patient population
? to explore correlations between exposure and efficacy and/or safety findings;
Other objectives:
Scores and markers for their prognostic value in this specific trial setting and their predictive information on the efficacy and/or safety of palbociclib |
Comparar entre los dos brazos:
• La SLEi excluyendo los segundos cánceres que no sean de mama.
• La supervivencia global (SG).
• La supervivencia libre de enfermedad a distancia (SLED).
• La supervivencia libre de recurrencias loco-regionales (SLRLR).
• La SLEi por grupo de tratamiento en pacientes con tumores luminales B (determinados mediante p. ej., PAM50 u otra prueba comercializada en el momento del análisis).
• El cumplimiento y la seguridad según los CTCAE versión 4.0 del NCI.
• La calidad de vida.
• Los resultados económico-sanitarios.
• Explorar las posibles interacciones farmacológicas (IF) del tratamiento endocrino de combinación con palbociclib en un subgrupo de esta población de pacientes.
• Explorar las correlaciones entre exposición y los hallazgos de eficacia y/o seguridad.
Otros objetivos:
El valor pronóstico y predictivo de marcadores sobre la eficacia y/o seguridad de palbociclib.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent prior to beginning specific protocol
procedures, including expected cooperation of the patients for the
treatment and follow-up, must be obtained and documented according to the local regulatory requirements.
2. Willingness and ability to provide archived formalin fixed paraffin
embedded tissue block or a partial block from surgery after neoadjuvant chemotherapy and from core-biopsy before start of neoadjuvant chemotherapy, which will be used for centralized retrospective confirmation of hormone- and HER2-status and to evaluate correlation between genes, proteins, and mRNAs relevant to the endocrine and cell cycle pathways and sensitivity/resistance to the investigational agents.
3. Histologically confirmed unilateral or bilateral primary invasive
carcinoma of the breast.
4. Residual invasive disease post-neoadjuvant either in the breast or as residual nodal invasion.
5. Centrally confirmed hormone-receptor-positive (>=1% positive
stained cells) and HER2-normal (IHC score 0-1 or FISH negative (in-situ hybridization (ISH) ratio <2.0 status assessed preferably on tissue from post-neoadjuvant residual invasive disease of the breast, or if not possible, of residual nodal invasion. In case of bilateral breast cancer status has to be confirmed for both sides.
6. Centrally assessed Ki-67, pRB, and Cyclin D1 status assessed
preferably on post-neoadjuvant residual invasive disease of the breast, or if not possible, of residual nodal invasion.
7. Patients must have received neoadjuvant chemotherapy of at least 6 cycles at a minimum duration of 16 weeks. This period must include 6 weeks of a taxane-containing therapy (Exception: Patients with progressive disease that occurred after at least 6 weeks of taxane-containing neoadjuvant treatment, a total treatment period of less than 16 weeks is also eligible).
8. Adequate surgical treatment including resection of all clinically
evident disease and ipsilateral axillary lymphnode dissection.
Histologically complete resection (R0) of the invasive and ductal in situ tumor is required in case of breast conserving surgery as the final treatment. No evidence of gross residual disease (R2) is required after total mastectomy (R1 resection is acceptable). Axillary dissection is not required in patients with a negative sentinel-node biopsy before (pN0, pN+(mic)) or after (ypN0, ypN+(mic) neoadjuvant chemotherapy.
9. Less than 16 weeks interval since the date of final surgery and date of randomization (including the radiotherapy period).
10. Completion of adjuvant radiotherapy. Radiotherapy is indicated to the breast in all patients treated with breast conserving surgery and to chest wall in all patients with cT3/cT4, R1 or ypN+ disease treated by mastectomy.
11. No clinical evidence for locoregional or distant relapse during or after preoperative chemotherapy. Local progression during chemotherapy is not an exclusion criterion.
12. A clinical-pathologic stage ? estrogen/grade (CPS-EG) score of >=3 calculated using local estrogen receptor status and grade assessed on core biopsies taken before start of neoadjuvant treatment.
13. Age at diagnosis at least 18 years.
14. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) 0 or 1
15. Resolution of all acute toxic effects of prior anti-cancer therapy or surgical procedures to NCI CTCAE version 4.0 Grade ?1 (except alopecia or other toxicities not considered a safety risk for the patient at investigator's discretion).
16. Estimated life expectancy of at least 5 years irrespective of the
diagnosis of breast cancer.
17. The patient must be accessible for scheduled visits, treatment and follow-up. Patients registered on this trial must be treated at the participating center which could be the Principal or a Co- investigator's site. |
1. Se deberá obtener y documentar el consentimiento informado por escrito antes de comenzar los procedimientos específicos del protocolo, incluida la cooperación esperada de las pacientes en el tratamiento y seguimiento, según los requisitos normativos locales.
2. Voluntad y capacidad para facilitar un bloque de tejido fijado en formalina y embebido en parafina o un bloque parcial de la cirugía después de quimioterapia neoadyuvante y de la biopsia con aguja gruesa antes del comienzo de la quimioterapia neoadyuvante que se utilizará para la confirmación retrospectiva centralizada del estado del receptor hormonal y de HER2 y para evaluar la correlación entre los genes, las proteínas y los ARNm relevantes para las vías endocrinas y del ciclo celular y la sensibilidad/resistencia a los fármacos en investigación.
3. Carcinoma de mama infiltrante primario unilateral o bilateral confirmado histológicamente.
4. Enfermedad infiltrante residual post-neoadyuvancia bien en la mama o bien como infiltración ganglionar residual.
5. Receptores hormonales positivos (>=1% de células positivas con tinción) y HER2 normal (IHQ de 0-1 o FISH negativo (hibridación in situ (IIS) < 2,0) confirmados centralmente, evaluados preferiblemente en el tejido de la enfermedad infiltrante residual post-neoadyuvancia de la mama, o en caso de no ser posible, de la infiltración ganglionar residual. En caso de cáncer de mama bilateral se debe confirmar el estado en ambos lados.
6. Evaluación centralizada de Ki-67, pRB y ciclina D1 determinado preferiblemente en la enfermedad infiltrante residual post-neoadyuvancia de la mama, o en caso de no ser posible, de la infiltración ganglionar residual.
7. Las pacientes deben haber recibido quimioterapia neoadyuvante durante al menos 16 semanas. Este periodo deberá incluir al menos 6 semanas de tratamiento neoadyuvante que contenga un taxano (Excepción: En el caso de pacientes con enfermedad progresiva que haya tenido lugar después de al menos 6 semanas de tratamiento neoadyuvante que contenga taxanos, también será elegible con un periodo total de tratamiento menor a 16 semanas).
8. Tratamiento quirúrgico adecuado, incluida la resección de toda la enfermedad clínicamente evidente y la disección de ganglios linfáticos axilares ipsilaterales. La resección histológicamente completa (R0) del tumor infiltrante y ductal in situ es necesaria en caso de cirugía conservadora de la mama como tratamiento final. Es necesaria la ausencia de evidencia de enfermedad residual macroscópica (R2) tras una mastectomía total (se acepta la resección R1). No es necesaria la disección axilar en pacientes con biopsia negativa del ganglio centinela antes (pN0, pN+(mic)) o después (ypN0, ypN+ (mic) de la quimioterapia neoadyuvante.
9. Menos de 16 semanas desde la fecha de la cirugía final a la fecha de la aleatorización (incluyendo el periodo de radioterapia).
10. Finalización de la radioterapia adyuvante. La radioterapia está indicada en todas las pacientes tratadas con cirugía conservadora de la mama y para la pared torácica en todas las pacientes con enfermedad cT3/cT4, R1 o ypN+ tratadas con mastectomía.
11. No evidencia clínica de recidiva locorregional o a distancia durante o después de la quimioterapia preoperatoria. La progresión local durante la quimioterapia no es un criterio de exclusión.
12. Una puntuación del estadio clínico-patológico – estrógeno/grado (CPS-EG) ≥3 calculado mediante el estado de receptores de estrógenos locales y el grado evaluados mediante biopsia con aguja gruesa tomada antes del comienzo del tratamiento neoadyuvante (véase Apéndice 21.1).
13. Edad al diagnóstico de al menos 18 años.
14. Estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1 (véase el Apéndice 21.2).
15. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos del tratamiento o procedimientos quirúrgicos a un grado ≤1 según los CTCAE versión 4.0 del NCI (salvo alopecia u otras toxicidades no consideradas un riesgo de seguridad para la paciente según el criterio del investigador).
16. Esperanza de vida estimada de al menos 5 años independientemente del diagnóstico de cáncer de mama.
17. La paciente debe estar accesible para las visitas programadas, el tratamiento y el seguimiento. Las pacientes registradas en este ensayo deben tratarse en el centro participante.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known severe hypersensitivity reactions to compounds similar to palbociclib or palbociclib/placebo excipients or to endocrine treatments.
2. Inadequate organ function immediate prior to randomization including: Hemoglobin <10g/dL (100g/L) ANC < 2,000/mm³ (< 2.0 x 109/L); Platelets <100,000/mm³ (< 100 x 109/L); AST and/or ALT >1.5 x upper normal limits (ULN); alkaline phosphatase > 2.5 x ULN, total serum bilirubin > 1.25 x ULN; serum creatinine >1.25 x ULN or estimated creatinine clearance < 60 mL/min as calculated using the method standard for the institution; severe and
relevant co-morbidity that would interact with the participation in the study
3. Current severe or uncontrolled systemic disease
4. Evidence for infection including wound infections, HIV, Hepatitis
5. QTc >480 msec or a family or personal history of long or short QT syndrome, Brugada syndrome or known history of QTc prolongation, or Torsade de Pointes (TdP).
6. Uncontrolled electrolyte disorders that can compound the effects of a QTc prolonging drug (eg, hypocalcemia, hypokalemia, hypomagnesemia).
7. Any of the following within 6 months of randomization: myocardial infarction, severe/unstable angina, ongoing cardiac dysrhythmias of NCI CTCAE version 4.0 Grade ?2, atrial fibrillation of any grade, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure, cerebrovascular accident including transient ischemic attack, or symptomatic pulmonary embolism.
8. Active inflammatory bowel disease or chronic diarrhea, short bowel syndrome, or any upper gastrointestinal surgery including gastric resection.
9. Prior malignancy (including invasive or ductal in-situ breast cancer) within 5 years prior to randomization, except curatively treated basal cell carcinoma of the skin and carcinoma in situ of the cervix.
10. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study.
11. Recent (within the past year) or active suicidal behavior.
12. Pregnancy or lactation period. Patients of childbearing potential
must implement adequate non-hormonal contraceptive measures
(barrier methods, intrauterine contraceptive devices, sterilization)
during study treatment. A serum pregnancy test must be negative in premenopausal women or women with amenorrhea of less than 12 months.
13. Major surgery within 2 weeks prior to randomization.
14. Prior neoadjuvant endocrine treatment. Adjuvant endocrine
treatment can be started anytime post-surgery.
15. Prior treatment with any CDK4/6 inhibitor.
16. Patients treated within the last 7 days prior to randomization with drugs known to be CYP3A4 inhibitors or inducers or drugs that are known to prolong the QT interval
17. Concurrent treatment with other experimental drugs. Participation in another clinical trial with any investigational not marketed drug within 30 days prior to study entry.
18. Male patients. |
1. Reacciones conocidas de hipersensibilidad severa a compuestos similares a palbociclib o excipientes de palbociclib/placebo o a tratamientos endocrinos.
2. Inadecuada función orgánica inmediatamente antes de la aleatorización incluyendo: Hemoglobina < 10 g/dl (100g/l), RAN <2000/mm³ (< 2,0 x 109/l); plaquetas <100 000/mm³ (< 100 x 109/l); AST y/o ALT > 1,5 x límite superior normal (LSN); fosfatasa alcalina >2,5 x LSN, bilirrubina sérica total > 1,25 x LSN; creatinina sérica >1,25 x LSN o aclaramiento de creatinina estimado < 60 ml/min calculados mediante el método estándar del centro; comorbilidad elevada y relevante que puede afectar a la participación en el estudio.
3. Enfermedad sistémica actual grave o no controlada.
4. Indicios de infección, incluidas las infecciones de heridas, VIH, hepatitis.
5. QTc >480 mseg o antecedentes familiares o personales de síndrome del QT largo o corto, síndrome de Brugada o antecedentes conocidos de prolongación del QTc o Torsada de pointes (TdP).
6. Trastornos electrolíticos no controlados que puedan producir los efectos de un fármaco que prolongue el QTc (p. ej., hipocalcemia, hipopotasemia, hipomagnesemia).
7. Cualquiera de las enfermedades siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización: infarto de miocardio, angina grave/inestable, arritmias cardíacas en curso de grado ≥2 según CTCAE versión 4.0 del NCI, fibrilación auricular de cualquier grado, injerto de derivación arterial coronario/periférico con injerto, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular incluido el ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar sintomática.
8. Enfermedad intestinal inflamatoria activa o diarrea crónica, síndrome del intestino corto o cualquier cirugía del tracto gastrointestinal superior incluida la resección gástrica.
9. Tumor maligno previo (incluido el cáncer de mama infiltrante o ductal in situ) dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización, salvo carcinoma baso celular de la piel y/o carcinoma in situ de cérvix tratados de forma curativa.
10. Otra condición médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica u otra anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o la administración del producto en investigación, o que pueda interferir en la interpretación de los resultados del estudio y que, según el criterio del investigador, conlleve que la paciente no sea apropiada para el estudio.
11. Conducta suicida reciente (durante el último año) o activa.
12. Embarazo o periodo de lactancia. Las pacientes en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos no hormonales (métodos de barrera, dispositivos anticonceptivos intrauterinos, esterilización) durante el tratamiento del estudio. En las mujeres premenopáusicas o en las mujeres con amenorrea durante un periodo inferior a 12 meses, la prueba de embarazo en suero deberá ser negativa.
13. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización.
14. Tratamiento endocrino neoadyuvante previo. El tratamiento endocrino adyuvante se puede iniciar en cualquier momento después de la cirugía.
15. Tratamiento previo con cualquier inhibidor de CDK4/6.
16. Pacientes tratadas durante los últimos 7 días antes de la aleatorización con fármacos que se sepa que son inhibidores o inductores de CYP3A4 (véase Apéndice 21.3 o fármacos conocidos por prolongar el intervalo QT (véase Apéndice 21.4).
17. Tratamiento concomitante con otros fármacos en investigación. Participación en otro ensayo clínico con cualquier fármaco en investigación no comercializado durante los 30 días anteriores a la inclusión en el estudio.
18. Pacientes varones.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is iDFS. iDFS will be defined according to Hudis et al as the time period between randomization and first event (ipsi- or contralateral invasive in-breast or loco-regional recurrence, distant recurrence, death from breast cancer, death from non-breast cancer cause, death from unknown cause, invasive contralateral breast cancer, second primary invasive cancer [non-breast]). |
| La variable principal de eficacia es la supervivencia libre de enfermedad infiltrante (SLEi) que se define según Hudis (J Clin Oncol 2007) como el periodo de tiempo entre la aleatorización y el primer evento (recurrencia en mama o locorregional infiltrante ipsilateral o contralateral, recurrencia a distancia, muerte por cáncer de mama, muerte no causada por el cáncer de mama, muerte por causa desconocida, cáncer de mama infiltrante contralateral, segundo cáncer primario infiltrante (que no sea de mama)). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Final analysis on the primary endpoint will be conducted when 233
events in iDFS have been observed. Approx. IV 2018
Two interim efficacy analyses will be performed in the study.
The first interim analysis will take place after the first 78 events (1/3 of the total events) have occurred and the second interim analysis will take place after the first 155 events (2/3 of the total events) have occurred. It was estimated that the 1st interim analysis will occur <3 years and the 2nd interim analysis will occur 4.3 years from first patient randomized. |
El análisis final de la variable principal y las variables secundarias de eficacia (excepto para SG) se realizará cuando se hayan observado 233 eventos de SLEi.
Aproximadamente IV 2018.
En el estudio se realizarán dos análisis intermedios de eficacia.
El primer análisis intermedio tendrá lugar después de que hayan ocurrido los primeros 78 eventos (1/3 del total de eventos) y el segundo análisis intermedio tendrá lugar después que hayan ocurrido los primeros 155 eventos (2/3 del total de eventos).
Se estima que el primer análisis intermedio se realizará <3 años y el segundo análisis intermedio se realizará 4,3 años desde la aleatorización de la primera paciente. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary objectives include comparison between the 2 treatment arms for the secondary endpoints. The secondary endpoints include the following:
?iDFS excluding second non-breast cancers
?overall survival (OS)
?distant disease-free survival (DDFS)
?locoregional recurrences-free survival (LRRFS)
?iDFS per treatment group in patients with luminal-B tumors as determined by PAM50 or any other commercially available test at the time of analysis.
?compliance and safety according to NCI-CTCAE Version 4.0
?patients reported outcomes
?health economics
?drug-drug interaction (DDI potential) for palbociclib ? endocrine combination therapy in a subset of this patient population
?correlations between exposure and efficacy and/or safety findings
Other endpoints:
Scores and markers for their prognostic value in this specific trial setting and their predictive information on the efficacy and/or safety of palbociclib including
?residual cancer burden (RCB)8
?clinical response to neoadjuvant chemotherapy
?alterations in genes, proteins, and RNAs relevant to the cell cycle (eg, CCND1 amplification, CDKN2A deletion), drug targets (eg, CDK 4/6), and tumor sensitivity and/or resistance (Ki67, phosphorylated Rb [pRb], total RB [tRB], cyclin E, pi3k, p16, and other markers, measured by optimal test available at the time of analysis) in tumor tissues and/or peripheral blood
?Low and high risk groups (defined by EndoPredict? risk of relapse (ROR) or other any other available test at the time of analysis)
?Low and high risk groups defined by a standardized image analysis system for Ki67
?Circulating tumor cells (CTCs) |
Comparar entre los dos brazos:
• La SLEi excluyendo los segundos cánceres que no sean de mama.
• La supervivencia global (SG).
• La supervivencia libre de enfermedad a distancia (SLED).
• La supervivencia libre de recurrencias loco-regionales (SLRLR).
• La SLEi por grupo de tratamiento en pacientes con tumores luminales B (determinados mediante p. ej., PAM50 u otra prueba comercializada en el momento del análisis).
• El cumplimiento y la seguridad según los CTCAE versión 4.0 del NCI.
• La calidad de vida.
• Los resultados económico-sanitarios.
• Explorar las posibles interacciones farmacológicas (IF) del tratamiento endocrino de combinación con palbociclib en un subgrupo de esta población de pacientes.
• Explorar las correlaciones entre exposición y los hallazgos de eficacia y/o seguridad.
Otros objetivos:
El valor pronóstico y predictivo de marcadores sobre la eficacia y/o seguridad de palbociclib.
• Índice de inmunorreactividad a pRB en el tumor residual después del tratamiento neoadyuvante
• Índice de inmunorreactividad a Ciclina D en el tumor residual tras el tratamiento neoadyuvante.
• Volumen residual tumoral (“residual cancer burden” (RCB)
• Respuesta clínica a la quimioterapia neoadyuvante
• Incidencia y alteraciones en los genes, proteínas y ARN relevante para el ciclo celular (p. ej., amplificación de CCND1, deleción de CDKN2A), dianas farmacológicas (p. ej., CDK 4/6) y sensibilidad tumoral y/o resistencia (Ki67, pRb, tRB, ciclina E, pi3k, p16 y otros marcadores medidos mediante la prueba óptima disponible en el momento del análisis) en los tejidos tumorales y/o sangre periférica.
• Grupos de alto y bajo riesgo (definidos mediante Endopredict®, ROR u otra prueba disponible en el momento del análisis).
• Grupos de alto y bajo riesgo definidos mediante un sistema de análisis de imágenes estandarizadas de Ki67.
• Células tumorales circulantes (CTC) y ADN (ADNtc).
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Final analysis on the primary endpoint and secondary efficacy endpoints (except for OS) will be conducted when 233 events in iDFS have been observed. Aprox. IV 2018
Two interim efficacy analyses will be performed in the study.
The first interim analysis will take place after the first 78 events (1/3 of the total events) have occurred and the second interim analysis will take place after the first 155 events (2/3 of the total events) have occurred. It was estimated that the 1st interim analysis will occur <3 years and the 2nd interim analysis will occur 4.3 years from first patient randomized.
Final OS will be analysed in IV 2021 (projected). |
El análisis final de la variable principal y las variables secundarias de eficacia (excepto para SG) se realizará cuando se hayan observado 233 eventos de SLEi.
Aproximadamente IV 2018.
En el estudio se realizarán dos análisis intermedios de eficacia.
El primer análisis intermedio tendrá lugar después de que hayan ocurrido los primeros 78 eventos (1/3 del total de eventos) y el segundo análisis intermedio tendrá lugar después que hayan ocurrido los primeros 155 eventos (2/3 del total de eventos).
Se estima que el primer análisis intermedio se realizará <3 años y el segundo análisis intermedio se realizará 4,3 años desde la aleatorización de la primera paciente.
El análisis final de SG se realizará en IV del 2021(estimado) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 25 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 200 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Italy |
| Japan |
| Austria |
| Australia |
| Brazil |
| Germany |
| Korea, Republic of |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
No interventional procedures after final iDFS (and interim OS) analysis, which will be by forth quarter 2018.
Overall survival analysis will be in 2021, however no interventional
procedures required to collected the data.
Survival and Relapse Follow-up will be post study after 2021.
Participating patients are recommended to be registered in the GBG self-reporting registry (if allowed by national regulations) that will allow further follow up and long-term efficacy evaluations. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 10 |
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