| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed Chronic lymphocytic leukaemia (CLL) |
| Rezidivierte Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with relapsed Chronic lymphcytic leukaemia (CLL) |
| Patienten mit einer rezidiverten Chronisch Lymphatischen Leukämie (CLL) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10008958 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Main objective of the trial ist to evaluate the efficacy of two regimens of immunochemotherapy, i.e. Fludarabine, Cyclophosphamide plus GA101 (FCG) and Bendamustine plus GA101 (BG), in patients with relapsed or refractory CLL. |
| Primäres Studienziel ist die Beurteilung der Effektivität des Immunchemotherapie-Regimes, d.h. Bendamustin plus GA101 (BG) bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the safety of the regime of immunochemotherapies, i.e. Bendamustine plus GA101 (BG) in patients with relapsed or refractory CLL followed by maintenance therapy with GA101 for responding patients.
- To investigate the feasibility of a maintenance therapy with GA101 following either a regimen of BG for responding patients.
- To evaluate descriptively safety and efficacy of the BG regimen in patients with relapsed or refractory CLL. |
- Beurteilung der Sicherheit der beiden Immunchemotherapie-Regime, Bendamustin plus GA101 (BG) bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL gefolgt von einer GA101-Erhaltungstherapie bei Patienten mit Therapieansprechen.
- Überprüfung der Durchführbarkeit einer Erhaltungstherapie mit GA101 nach einer Induktion BG für Patienten mit Therapieansprechen.
- Evaluation der Sicherheit und Wirksamkeit der Therapieregime BG bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Diagnosis of CLL in need of treatment according to the iwCLL guidelines 8
2. Relapsed or refractory disease after at least one, but no more than 3 prior regimens for CLL
3. Medically fit patients without relevant comorbidity, defined as total CIRS score ≤6 (single score < 4 for one organ category)
4. ECOG performance status of 0 - 2
5. Hematology values within the following limits unless cytopenia is caused by the underlying disease, i.e. no evidence of additional bone marrow dysfunction (e.g. myelodysplastic syndrome (MDS), hypoplastic bone marrow due to toxicity of prior therapy):
a. Absolute neutrophil count ≥1.5 x 109/L
b. Platelets ≥50 x 109/L and more than 7 days since last transfusion
6. Creatinine clearance >60 ml/min calculated according to the modified formula of Cockcroft and Gault or directly measured after 24 h urine collection
7. Adequate liver function as indicated by a total bilirubin, AST, and ALT ≤2 the institutional ULN value, unless directly attributable to the patient’s CLL
8. Negative serological Hepatitis B test (i.e. HBsAg negative and anti-HBc negative, patients positive for anti-HBc may be included if PCR for HBV DNA is negative); negative testing of Hepatitis C RNA; negative HIV test within 6 weeks prior to registration
9. 18 years of age or older
10. Life expectancy >6 months
11. Able and willing to provide written informed consent and to comply with the study protocol procedures |
1. Diagnose einer behandlungsbedürftigen CLL gemäß den aktualisierten iwCLL Richtlinien 8
2. Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL nach mindestens einer und maximal drei vorangegangenen Therapien
3. Medizinisch fitte Patienten ohne relevante Komorbidität, definiert als CIRS ≤6 (<4 Punkte insgesamt für eine Organkategorie)
4. ECOG Leistungsstatus von 0 - 2
5. Hämatologische Parameter innerhalb folgender Grenzwerte, außer die Zytopenie ist bedingt durch die Grunderkrankung, d.h. es gibt keinen Hinweis auf eine zusätzliche Knochenmarksdysfunktion (z.B. myelodysplastisches Syndrom (MDS), hypoplastisches Knochenmark aufgrund von Toxizität der vorangegangenen Therapie):
a. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.5 x 109/l
b. Thrombozytenzahl ≥50 x 109/l mindestens 7 Tage nach der letzten Transfusion
6. Kreatinin-Clearance >60 ml/min, berechnet nach der modifizierten Formel von Cockcroft und Gault oder direkt im 24h- Sammelurin gemessen
7. Adäquate Leberfunktion: Gesamt-Bilirubin, ALT und AST ≤ des 2-Fachen des oberen Normwertes, falls nicht direkt auf die CLL des Patienten zurückführbar
8. Negative Hepatitis B Serologie (d.h. HBsAg negativ und anti-HBc negativ; Patienten, die anti-HBc-positiv sind, dürfen in die Studie eingeschlossen werden, wenn die PCR für die HBV-DNA negativ ausfällt); negativer Test auf Hepatitis C - RNA; negativer HIV-Test innerhalb der letzten 6 Wochen vor Studieneinschluss
9. 18 Jahre alt oder älter
10. Lebenserwartung >6 Monate
11. Der Patient muss fähig und willens sein, die schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen und den im Studienprotokoll beschriebenen Prozeduren nachzukommen |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Detected del817p) or TP53 mutation
2. Refractoriness to FCR/BR
3. Transformation of CLL to aggressive NHL (Richter’s transformation)
4. Known central nervous system (CNS) involvement
5. Evidence of significant uncontrolled concomitant disease
6. Major surgery < 30 days before screening
7. Decompensated hemolytic anemia 28 days before screening
8. Hemolytic cystitis 28 days before screening
9. Patients with a history of confirmed PML
10. Prior treatment with GA101
11. History of prior malignancy, except for conditions as listed below (a-d) and if patients have recovered from the acute side effects incurred as a result of previous therapy:
a. Malignancies treated with curative intent and with no known active disease present for ≥ 2 years before randomization
b. Adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease at screening
c. Adequately treated cervical carcinoma in situ without evidence of disease at screening
d. Surgically adequately treated low grade, early stage localized prostate cancer without evidence of disease at screening
12. Use of investigational agents or concurrent anti-cancer treatment within the last 4 weeks before registration
13. Patients with active infection requiring systemic treatment
14. History of severe allergic or anaphylactic reactions to humanized or murine monoclonal antibodies and/ or known sensitivity or allergy to murine products
15. Hypersensitivity to fludarabine, cyclophosphamide, bendamustine, GA101 and/ or to any of the excipients for example mannitol
16. An individual organ/ system impairment score of 4 as assessed by the CIRS definition limiting the ability to receive an intensive therapy for CLL
17. Legal incapacity
18. Women who are pregnant or lactating
19. Fertile men or women of childbearing potential unless:
a. surgically sterile or ≥2 years after the onset of menopause
b. willing to use a highly effective contraceptive method (Pearl Index <1) during study treatment and for 12 months after end of study treatment
20. Vaccination with a live vaccine within a minimum of 28 days before screening
21. Participation in any other clinical trial which would interfere with study drug
22. Prisoners or subjects who are institutionalized by regulatory or court order
23. Persons who are in dependence to the sponsor or an investigator
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1. Erkannte del(17p) oder TP53 Mutation
2. FCR/BR refraktär
3. Transformation der CLL in ein aggressives NHL (Richter Transformation)
4. Befall des zentralen Nervensystems (ZNS)
5. Beweis einer signifikanten unkontrollierten Begleiterkrankung
6. Schwerwiegende Operation < 30 Tage vor Start der Therapie
7. Dekompensierte hämolytische Anämie 28 Tage vor Screening
8. Hämorrhagische Cystitis 28 Tage vor Screening
9. Patienten mit einer bestätigten PML in der Vorgeschichte
10. Vorherige Therapie mit GA101
11. Aktive, behandlungsbedürftige, maligne Zweiterkrankung mit Ausnahme von unten gelisteten Punkten (a-d) und wenn der Patient sich von den akuten Nebenwirkungen als Folge der deswegen vorangegangenen Therapie erholt hat:
a. Malignome, welche mit kurativer Intention behandelt wurden und die seit ≥2 Jahren vor Randomisierung keine Krankheitsaktivität mehr gezeigt haben.
b. Adäquat therapierter Hautkrebs mit Ausnahme von Melanomen oder Lentigo Maligna ohne Zeichen von Krankheitsaktivität zum Zeitpunkt des Screenings.
c. Adäquat therapiertes Cervixkarzinom in situ ohne Zeichen von Krankheitsaktivität zum Zeitpunkt des Screenings.
d. Chirurgisch adäquat therapiertes, hochdifferenziertes und im Frühstadium lokalisiertes Prostatakarzinom ohne Zeichen von Krankheitsaktivität zum Zeitpunkt des Screenings.
12. Behandlung mit den Prüfpräparaten oder einer entsprechenden Krebstherapie innerhalb der letzten 4 Wochen vor Registrierung.
13. Aktive Infektionen, die einer systemischen Behandlung bedürfen
14. Schwere allergische oder anaphylaktische Reaktionen auf humanisierte oder murine monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte und/ oder bekannte Sensibilität oder Allergie auf murine Produkte.
15. Überempfindlichkeit gegen Fludarabin, Cyclophosphamid, Bendamustin, GA101 und/ oder gegen andere Bestandteile wie z.B. Mannitol.
16. Vorliegen einer individuellen Organ-/ Systemschädigung von 4 gemessen mit dem CIRS-Score, welche die Möglichkeit limitiert, eine intensive CLL-Behandlung zu erhalten
17. Geschäftsunfähigkeit
18. Schwangere oder stillende Frauen
19. Zeugungsfähige Männer oder gebärfähige Frauen, außer:
a. Im Falle einer chirurgischen Sterilisation oder ≥2 Jahre nach Eintreten der Menopause
b. Bereitschaft zur Anwendung einer sicheren Methode der Empfängnisverhütung (Pearl Index <1), während der Studienbehandlung und 12 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung
20. Impfung mit einem Lebendimpfstoff bis zu 28 Tage vor Screening
21. Teilnahme an anderen klinischen Studien welche die Studienmedikation beeinträchtigen würde
22. Gefängnisinsassen oder Personen, die auf behördliche oder richterliche Anweisung institutionalisiert sind
23. Personen, die vom Sponsor oder Prüfer in irgendeiner Form abhängig sind |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Best overall response rate (ORR) defined as best response assessed until and including response assessment at follow up 2 (6 months after final restaging/ induction), defined by the proportion of patients having achieved a CR/ CRi, clinical CR/ CRi or nPR/ PR as best response based on the respective population (= number of patients with best response CR/ CRi, clinical CR/ CRi or nPR/ PR divided by the number of the respective population) |
| Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) definiert als bestes Therapieansprechen bis einschließlich der Follow-up 2- Untersuchung (6 Monate nach dem Final Restaging), definiert als der prozentualer Anteil an Patienten, die eine CR/ CRi, clinical CR/ CRi oder eine nPR/ PR als bestes Ansprechen erreichen, bezüglich der entsprechenden Population (= Anzahl an Patienten mit dem besten Gesamtansprechen CR/ CRi, clinical CR/ CRi, nPR/ PR geteilt durch die Anzahl der entsprechenden Patientenpopulation) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The analysis of the primary endpoint will be performed 60 months after the last patient was randomized. |
| Die Analyse des primären Endpunktes wird 60 Monate nachdem der letzte Patient randomisiert wurde, durchgeführt. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• MRD levels during treatment and maintenance
• Progression free survival (PFS)
• Event-free survival (EFS)
• Overall survival (OS)
• Overall response to maintenance treatment
• Duration of response in patients with CR/ CRi, clinical CR / clinical CRi or nPR/ PR
• Time to next anti-leukemia treatment
• Overall response rate in biological defined risk groups
• Complete response rate
• Safety parameters during induction and maintenance phase [type, frequency, and severity of adverse events (AEs), AESI (AEs of special interest) and relationship of AEs to study treatment]
• Evaluation of relationship between various baseline markers and clinical outcome parameters |
• Level der minimalen Resterkrankung (MRD) während der Induktions- und Erhaltungstherapie
• Progressionsfreies Überleben (Progression free survival, PFS)
• Ereignisfreies Überleben (Event-free survival, EFS)
• Gesamtüberleben (Overall survival, OS)
• Gesamtansprechen aufdie Erhaltungstherapie
• Dauer des Ansprechens bei Patienten mit CR/ CRi, clinical CR/ CRi oder nPR/ PR
• Zeit bis zur nächsten antileukämischen Therapie
• Gesamtansprechrate in den biologisch definierten Risikogruppen
• Komplette Ansprechrate (Complete response rate)
• Sicherheitsparameter während der Induktions- und Erhaltungstherapie [Art, Häufigkeit und Schweregrad von u unerwünschten Ereignissen (Adverse Events, AEs), unerwünschte Eregnisse von besonderem Interesse (AESI), sowie Zusammenhang der AEs mit der Studientherapie]
• Beurteilung des Zusammenhangs zwischen verschiedenen Ausgangsmarkern und klinischen Ergebnisparametern |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The analysis of the primary endpoint will be performed 60 months after the last patient was randomized. |
| Die Analyse des primären Endpunktes wird 60 Monate nachdem der letzte Patient randomisiert wurde, durchgeführt. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Fludarabin + GA101 versus Bendamustin + Cyclophosphamid + GA101 |
| Fludarabine + GA101 versus Bendamustine + Cyclophosphamide + GA101 |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 35 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the clinical trial is defined as 60 months after the last patient was randomized. |
| Das Ende der klinischen Studie ist definiert als 60 Monate nachdem der letzte Patient randomisiert wurde. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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