Clinical Trial Results:
A PROSPECTIVE, MULTICENTER, PHASE-II TRIAL EVALUATING EFFICACY AND SAFETY OF BENDAMUSTINE + GA101 (BG) IN PATIENTS WITH RELAPSED CLL FOLLOWED BY MAINTENANCE THERAPY WITH GA101 FOR RESPONDING PATIENTS.
Summary
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EudraCT number |
2013-001088-22 |
Trial protocol |
DE |
Global end of trial date |
09 May 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
26 May 2023
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First version publication date |
26 May 2023
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CLLR3
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02445131 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
PEI: 2121 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Städtisches Klinikum München GmbH
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Sponsor organisation address |
Thalkirchner Str. 48, München, Germany, 80337
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Public contact |
Emily Holmes, Deutsche CLL Studiengruppe, 0049 22147896118, emily.holmes@uk-koeln.de
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Scientific contact |
Nadine Kutsch, Deutsche CLL Studiengruppe, 0049 22147888220, nadine.kutsch@uk-koeln.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
01 Sep 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
09 May 2022
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
A combination therapy with FC + GA101 (FCG) or B + GA101 (BG) followed by a maintenance therapy with GA101 for responding patients might further improve the therapeutic outcome in relapsed CLL. Therefore, the CLLR3 trial was designed to investigate and to evaluate the efficacy and safety of both immunochemotherapies FCG and BG followed additionally by a maintenance therapy with GA101 for patients responding to therapy. Recruitment of the FCG group was prematurely closed in the course of the study. Thus, the CLLR3 trial follows the objective to evaluate the efficacy and safety of induction therapy with BG followed additionally by a maintenance therapy with GA101 for responding patients.
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Protection of trial subjects |
The most frequent expected treatment emerged events include hematological toxicities and infectious complications. Both of these toxicities are well known side effects in patients with chronic lymphocytic leukemia during chemoimmunotherapy. Hence, the protocol includes a section detailing the prevention and the treatment options in patients with cytopenia or infections. Also, guidance for infusion related reactions and tumour lysis syndrome were included in the protocol, because these events were frequently associated with chemoimmunotherapy. Worsening of pre-existing cardiac conditions might occur in this patient population, hence a section describing measurements are included in the protocol as well.
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Background therapy |
Most patients with CLL will eventually relapse as neither immunochemotherapy nor myeloablative therapy followed by autologous stem cell transplantation have been shown to be curative in CLL. Furthermore, allogeneic stem cell transplantation as curative option is only considered for physically fit patients with a high-risk profile because of a high treatment related mortality. At time point of the planning for this study, there was no standard combination therapy for patients with relapsed or refractory CLL and according to the DGHO guideline, patients with relapsed CLL should be treated within clinical trials, if possible . Cramer et al. showed that therapy regimens chosen for second line treatment after FC or FCR were heterogeneous, which highlights the need to define treatment recommendations for patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia in further trials. | ||
Evidence for comparator |
At time point of the planning of this study, there was evidence that the immunochemotherapy with fludarabine, cyclophosphamide and rituximab (FCR) is active in patients with refractory and relapsed CLL. Badoux et al. showed that FCR in relapsed patients leads to an overall response rate of 74 %, an estimated median PFS of 20.9 months (95 % confidence interval (CI), 18.8-27.6 months), as well as an estimated median survival time of 46.7 months (95 % CI, 41.2-53.4 months), and conclude that FCR is active and well tolerated in patients with relapsed CLL. Besides FCR, the combination of rituximab with bendamustine (BR), a hybrid alkylating agent with properties of a purine-analogue, has been shown to be active in both relapsed and previously untreated CLL patients. | ||
Actual start date of recruitment |
02 Jun 2014
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
3 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 27
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Worldwide total number of subjects |
27
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EEA total number of subjects |
27
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
15
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From 65 to 84 years |
12
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The first patient was recruited in November 2014. Due to the low recruitment the FCG-arm was closed in September 2016 (amendment 3). 20 patients have been randomized into the study and 10 patients have been included into the BG-arm until amendment 3. The study recruitment was terminated in April 2018. A total of 27 patients were included. | |||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
After obtaining informed consent, eligible patients started screening. To verify the eligibility of patients, an internal medical review of the screening documents was performed. Results of the baseline assessments including the completed screening CRF pages were reviewed and approved, if applicable. | |||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
not applicable
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Fludarabine, Cyclophosphamide and Obinutuzumab | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Obinutuzumab is administered before the FC infusion. In the first cycle obinutuzumab was administered on day one (100 mg), day two (900 mg), day eight (1000 mg) and day 15 (1000 mg). Obinutuzumab in cycle 1 could be administered either full dose (1000 mg) on day one if the first infusion of 100 mg was well tolerated by the patient or over two consecutive days (100 mg on first day, remaining 900 mg the following day). For all subsequent cycles patients received 1000 mg obinutuzumab on day one. 25 mg/m2 fludarabine were administered as iv infusion over 15 - 30 minutes on day three to five of cycle one or day two to four when obinutuzumab was completely dosed on day one; and day two to four of cycle two to six. Patients received 250 mg/m2 cyclophosphamide as iv infusion over 15 - 30 minutes on day three to five of cycle one or day two to four when obinutuzumab was completely dosed on day one; and day two to four of cycle two to six. | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fludarabine
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Investigational medicinal product code |
30590.00.00
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Other name |
L01AA01
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Fludarabine iv infusion 25 mg/m2 day 3-5 in cycle 1, respectively day 2-4 q4wks, cycle 2 to 6
Cycle 1 Day 3 25 mg/m2
Day 4 25 mg/m2
Day 5 25 mg/m2
Cycle 2 - 6 Day 2 25 mg/m2
Day 3 25 mg/m2
Day 4 25 mg/m2
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Investigational medicinal product name |
Cyclophosphamide
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Investigational medicinal product code |
1001995601
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Other name |
L01AA01
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Cyclophosphamide iv infusion 250 mg/m2 day 3-5 in cycle 1, respectively day 2-4 q4wks, cycle 2 to 6
Cycle 1 Day 3 250 mg/m2
Day 4 250 mg/m2
Day 5 250 mg/m2
Cycle 2 – 6 Day 2 250 mg/m2
Day 3 250 mg/m2
Day 4 250 mg/m2
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Investigational medicinal product name |
Obinutuzumab
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Investigational medicinal product code |
R05072759
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Other name |
Gazyvaro
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
GA101 iv infusion:
Cycle 1 Day 1 100 mg
Day 2 900 mg
Day 8 1000 mg
Day 15 1000 mg
Cycle 2 - 6 Day 1 1000 mg
In case of a response to the induction therapy, a maintenance therapy consisting of 1000 mg
Obinutuzumab i.v. every three months for up to two years is applied.
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Arm title
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Bendamustine and Obinutuzumab | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients in the BG arm receive Obinutuzumab i.v. over six cycles. On day one of cycle one, the starting dosage is 100mg which is increased to 900 mg on day two of cycle one. On day 8 and 15 of the first cycle, patients receive 1000 mg. In cycles two to six, patients receive 1000 mg Obinutuzumab at day one of each cycle. Bendamustine is given i.v. at a concentration of 70 mg/m² on day three and four of cycle one and on day two and three of cycles two to six. In case of a response to the induction therapy, a maintenance therapy consisting of 1000 mg Obinutuzumab i.v. every three months for up to two years is applied. | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Obinutuzumab
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Investigational medicinal product code |
R05072759
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Other name |
Gazyvaro
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
GA101 iv infusion:
Cycle 1 Day 1 100 mg
Day 2 900 mg
Day 8 1000 mg
Day 15 1000 mg
Cycle 2 - 6 Day 1 1000 mg
In case of a response to the induction therapy, a maintenance therapy consisting of 1000 mg
Obinutuzumab i.v. every three months for up to two years is applied.
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Investigational medicinal product name |
Bendamustine hydrochloride
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Investigational medicinal product code |
70972.00.00
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Other name |
Levact
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Pharmaceutical forms |
Concentrate and solvent for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Bendamustine Treatment
Cycle 1 Day 3 70 mg/m²
Day 4 70 mg/m²
Cycle 2 – 6 Day 2 70 mg/m²
Day 3 70 mg/m²
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Fludarabine, Cyclophosphamide and Obinutuzumab
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Reporting group description |
Obinutuzumab is administered before the FC infusion. In the first cycle obinutuzumab was administered on day one (100 mg), day two (900 mg), day eight (1000 mg) and day 15 (1000 mg). Obinutuzumab in cycle 1 could be administered either full dose (1000 mg) on day one if the first infusion of 100 mg was well tolerated by the patient or over two consecutive days (100 mg on first day, remaining 900 mg the following day). For all subsequent cycles patients received 1000 mg obinutuzumab on day one. 25 mg/m2 fludarabine were administered as iv infusion over 15 - 30 minutes on day three to five of cycle one or day two to four when obinutuzumab was completely dosed on day one; and day two to four of cycle two to six. Patients received 250 mg/m2 cyclophosphamide as iv infusion over 15 - 30 minutes on day three to five of cycle one or day two to four when obinutuzumab was completely dosed on day one; and day two to four of cycle two to six. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Bendamustine and Obinutuzumab
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Reporting group description |
Patients in the BG arm receive Obinutuzumab i.v. over six cycles. On day one of cycle one, the starting dosage is 100mg which is increased to 900 mg on day two of cycle one. On day 8 and 15 of the first cycle, patients receive 1000 mg. In cycles two to six, patients receive 1000 mg Obinutuzumab at day one of each cycle. Bendamustine is given i.v. at a concentration of 70 mg/m² on day three and four of cycle one and on day two and three of cycles two to six. In case of a response to the induction therapy, a maintenance therapy consisting of 1000 mg Obinutuzumab i.v. every three months for up to two years is applied. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Fludarabine, Cyclophosphamide and Obinutuzumab
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Reporting group description |
Obinutuzumab is administered before the FC infusion. In the first cycle obinutuzumab was administered on day one (100 mg), day two (900 mg), day eight (1000 mg) and day 15 (1000 mg). Obinutuzumab in cycle 1 could be administered either full dose (1000 mg) on day one if the first infusion of 100 mg was well tolerated by the patient or over two consecutive days (100 mg on first day, remaining 900 mg the following day). For all subsequent cycles patients received 1000 mg obinutuzumab on day one. 25 mg/m2 fludarabine were administered as iv infusion over 15 - 30 minutes on day three to five of cycle one or day two to four when obinutuzumab was completely dosed on day one; and day two to four of cycle two to six. Patients received 250 mg/m2 cyclophosphamide as iv infusion over 15 - 30 minutes on day three to five of cycle one or day two to four when obinutuzumab was completely dosed on day one; and day two to four of cycle two to six. | ||
Reporting group title |
Bendamustine and Obinutuzumab
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Reporting group description |
Patients in the BG arm receive Obinutuzumab i.v. over six cycles. On day one of cycle one, the starting dosage is 100mg which is increased to 900 mg on day two of cycle one. On day 8 and 15 of the first cycle, patients receive 1000 mg. In cycles two to six, patients receive 1000 mg Obinutuzumab at day one of each cycle. Bendamustine is given i.v. at a concentration of 70 mg/m² on day three and four of cycle one and on day two and three of cycles two to six. In case of a response to the induction therapy, a maintenance therapy consisting of 1000 mg Obinutuzumab i.v. every three months for up to two years is applied. |
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End point title |
Best overall response rate [1] | |||||||||||||||||||||
End point description |
Best overall response rate (ORR) defined as best response assessed until and including response assessment at follow up 2 (6 months after final restaging/ induction), defined by the proportion of patients that responded to therapy. Response is defined as having achieved a CR/ CRi, clinical CR/ CRi or nPR/ PR as best response based on the ITT (intention to treat) population (= number of patients with best response CR/ CRi, clinical CR/ CRi or nPR/ PR divided by the number of the ITT-population). Non-Response is defined by a reported stable disease or progressive disease as the outcome of therapy at follow up 2.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
This primary endpoint is measured for each patient 6 months after the study treatment has been terminated and the final restaging has been performed.
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: The primary efficacy analysis was based on the estimation of the ORR and its corresponding exact confidence interval based on the ITT. According to the study protocol, no confirmatory statistical testing was performed. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Timeframe for AE
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Adverse event reporting additional description |
AE additional description
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
BG treatment
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Reporting group description |
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Reporting group title |
FCG treatment
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Reporting group description |
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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28 Aug 2015 |
Introduction of infection prophylaxis for the patients. Approval by competent authority on 28-Aug-2015. |
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08 Feb 2016 |
New safety data on Obinutuzumab, changes to ICF. Approval by Competent authority on 08-Feb-2016.
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21 Sep 2016 |
New safety data on Obinutuzumab, changes to ICF. Due to the low recruitment the FCG-arm was closed in September 2016 ( following the approval of amendment 3) |
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01 Jun 2017 |
New safety data on Obinutuzumab, changes to ICF. |
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23 Jul 2020 |
New safety data on Obinutuzumab.
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
A total of 27 pts were enrolled in the study, and the recruitment was not completed due to low interest. | |||
Online references |
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36423347 |