E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer positive for estrogen-receptor (ER) and/or progesterone receptor (PgR) and negative for HER2 which is refractory to non-steroidal aromatase inhibitor (letrozole and/or anastrozole) |
Cancer du sein avancé ou métastatique, positif au récepteur oestrogène (ER) et / ou au récepteur progesterone (PgR) et de statut HER2 négatif, qui est réfractaire aux inhibiteurs non stéroïdiens de l’aromatase (letrozole et/ou anastrozole) |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
advanced breast cancer overexpressing hormone receptors (like estrogen) |
cancer du sein avancé surexprimant les récepteurs hormonaux (comme l'oestrogène) |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10070575 |
E.1.2 | Term | Estrogen receptor positive breast cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase I part: To determine the Maximum Tolerated Dose (MTD) and Recommended Phase II Dose (RP2D) of BI 836845 and everolimus in combination with exemestane in women with HR+/HER2- advanced breast cancer.
Phase II part: To evaluate the antitumor activity of BI 836845 in combination with exemestane and everolimus compared to exemestane and everolimus alone in women with HR+/HER2- advanced breast cancer.
|
Partie Phase I : déterminer la dose maximale tolérée (MTD) et la dose recommandée pour la phase II (RP2D) du BI 836845 et d'everolimus en association avec l' exemestane chez des femmes atteintes de cancer du sein avancé HR+/HER2-.
Partie Phase II: déterminer l’activité anti-tumorale du BI 836845 en combinaison avec everolimus et exemestane comparé à everolimus et exemestane utilisés seuls chez des femmes atteintes de cancer du sein avancé HR+/HER2-.
|
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine the safety of BI 836845 in combination with exemestane and everolimus in HR+/HER2- advanced breast cancer patients. |
Déterminer le profil de tolérance du BI 836845 en association avec l'exemestane et l'everolimus chez des patients atteints de cancer du sein avancé HR+/HER2- |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
-Histologically-confirmed locally advanced (aBC) or metastatic breast cancer (mBC) not deemed amenable to curative surgery or curative radiation therapy
-Tumors are positive for estrogen-receptor (ER) and/or progesterone receptor (PgR).
-Tumors must be negative for HER2 per local lab testing.
-Must have adequate archival tumor tissue from surgery or biopsy.
- Postmenopausal women.
-Objective evidence of recurrence or progressive disease on or after the last line of systemic therapy for breast cancer prior to study entry
- The patient is disease refractory to non-steroidal aromatase inhibitor (letrozole and/or anastrozole)
- Patients must have measurable lesion according to RECIST version 1.1 or bone lesions only: lytic or mixed (lytic + sclerotic) in the absence of measurable lesion as defined above
- Eastern Cooperative Oncology Group performance score <= 2.
- Life expectancy of >= 6 months in the opinion of the investigator
- Fasting plasma glucose < 8.9 mmol/L (< 160 mg/dL) and HbA1c < 8.0%
- Adequate organ function
- Recovered from any previous therapy related toxicity to <= Grade 1 at study entry (except for stable sensory neuropathy <=Grade 2 and alopecia)
- Written informed consent that is consistent with ICH-GCP guidelines and local regulations
Inclusion criteria for the biopsy substudy are identical to the main study of the phase II part except for the following two inclusion criteria:
- Fresh tumor biopsy should be taken when deemed safe and feasible by the investigator and upon informed consent by the patient. Bone lesion is not recommended for biopsy
- Patients eligible to undergo tumor biopsy should have normal coagulation parameters (INR and PTT within normal range)
|
- Cancer du sein localement avancé ou métastatique, histologiquement confirmé et jugé non éligible à une chirurgie ou radiothérapie curative
- Tumeurs positives au récepteur oestrogène (ER) et/ou au récepteur progesterone (PgR).
- Les tumeurs doivent avoir un statut HER2 négatif d'après un test par un laboratoire local.
- Disposer d’un prélèvement de tissu tumoral archivé issu d’une chirurgie ou d’une biopsie.
- Femme ménopausée.
- Disposer, avant l’inclusion dans l’étude, d’une preuve objective de rechute ou de progression de la maladie pendant ou après la dernière ligne de traitement systémique pour le cancer du sein.
- Maladie réfractaire aux inhibiteurs de l’aromatase non stéroïdiens (letrozole et/ou anastrozole).
- Les patients doivent présenter une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1 ou des lésions osseuses seules: lytique ou mixte (lytique + sclérotique) en l’absence de lésion mesurable comme défini ci-dessus.
- Indice de performance (ECOG): 0, 1 ou 2.
- Espérance de vie ≥ 6 mois dans l'opinion de l'investigateur.
- Taux de glucose plasmatique à jeun < 8.9 mmol/L (< 160 mg/dL) et HbA1c < 8.0%.
- Fonctions organiques normales.
- Les toxicités liées à une thérapie précédente doivent être de grade ≤ 1 lors de l’inclusion (à l’exception d’une neuropathie sensorielle stable qui peut être de grade ≤ 2 et de l’alopécie).
- Consentement éclairé signé.
Les critères d’inclusion pour l’entrée dans la sous étude tumorale sont identiques à ceux de l’étude principale, listés ci-dessus, à l’exception des 2 critères suivant qui sont ajoutés :
- Les biopsies tumorales doivent être réalisées lorsque l’investigateur juge les conditions de prélèvement sûres et faisables et une fois que le patient a donné son consentement pour participer à la sous-étude. Les lésions osseuses ne sont pas recommandées pour les biopsies.
- Pour pouvoir réaliser une biopsie chez un patient, il doit présenter des paramètres de coagulation normaux (valeurs normales d’INR et PTT). |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
- Previous treatment with agents targeting on IGF pathway, phosphoinositide 3-kinase (PI3K) signaling pathway, protein kinase B (AKT), or mammalian target of rapamycin (mTOR) pathways
- Prior treatment with exemestane
- Known hypersensitivity to monoclonal antibody, mTOR inhibitors (e.g. sirolimus), or to the excipients of any study drugs
- Ovarian suppression by ovarian radiation or treatment with a luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH) agonist
- Less than one week after receiving immunization with attenuated live vaccines prior to study treatment
- Radiotherapy within 4 weeks prior to run-in treatment, except in case of localized radiotherapy for analgesic purpose or for lytic lesions at risk of fracture which can then be completed within two weeks prior to study treatment
- Chemotherapy, biological therapy (other than bevacizumab), immunotherapy or investigational agents within 5 half-life of the drug or within two weeks prior to the start of study treatment, whichever is longer; bevacizumab treatment within 4 weeks prior to start of study treatment
- Hormonal treatment for breast cancer within 2 weeks prior to start of study treatment
- Major surgery in the judgement of the investigator within 4 weeks before starting study treatment or scheduled for surgery during the projected course of the study
- Patients receiving concomitant immunosuppressive agents or chronic corticosteroids use except Topical applications, inhaled sprays, eye drops or local injections or Patients on stable low dose of corticosteroids for at least two weeks before study entry
- Chronic hepatitis B infection, chronic hepatitis C infection and/or known HIV carrier
- QTcF prolongation > 470 ms or QT prolongation deemed clinically relevant by the investigator
- Disease that is considered by the investigator to be rapidly progressing or life threatening such as extensive symptomatic visceral disease including hepatic involvement and pulmonary lymphangitic spread of tumor
- History of brain or other CNS metastases
- Bilateral diffuse lymphangitic carcinomatosis
- Hypokalemia of Grade >1
- History of another primary malignancy within 5 years, with the exception of adequately treated in-situ carcinoma of the cervix, uteri, basal or squamous cell carcinoma or non-melanomatous skin cancer
- Family history of long QT syndrome
- Any concomitant serious illness or organ system dysfunction which in the opinion of the investigator would either compromise patient safety or interfere with the evaluation of the safety and anti-tumor activity of the test drug(s)
- Patients being treated with drugs recognized being strong or moderate CYP3A4 and/or PgP inhibitors and/or strong CYP3A4 inducers within 2 weeks prior to study entry
- Patients received more than two lines of chemotherapy for locally advanced or metastatic breast cancer (For the Phase II: more than one line) |
- Traitement antérieur par une thérapie ciblant : la voie de l’IGF, la voie de signalisation du PI3K, la voie mTOR (mammalian target of rapamycin) (sirolimus, temsirolimus, etc.) ou par une protéine kinase B (AKT).
- Traitement antérieur par exemestane.
- Hypersensibilité connue aux anticorps monoclonaux, aux inhibiteurs mTOR (ex: sirolimus) ou aux excipients des médicaments à l’étude.
- Suppression ovarienne par irradiation des ovaires ou traitement par des agonistes de la LH-RH.
- Vaccination par un vaccin atténué vivant dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude.
- Radiothérapie dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude à l’exception d’une radiothérapie localisée ayant un objectif analgésique ou d’une radiothérapie visant des lésions lytiques avec risque de fracture dont le rétablissement peut être obtenu dans les 2 semaines avant le début du traitement.
- Chimiothérapie, thérapie biologique (excepté bevacizumab), immunothérapie ou administration d’un traitement expérimental dans la période de leurs 5 demi-vies respectives ou dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude (bevacizumab dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude).
- Traitement hormonal pour le cancer du sein dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
- Chirurgie, considérée comme majeure selon l’investigateur, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude ou chirurgie programmée pendant l’étude.
- Traitement concomitant par un agent immunosuppresseur ou corticothérapie chronique à l’exception des applications topiques, des sprays inhalés, des gouttes oculaires ou des injections locales ou d'une prise d’une dose faible et stable de corticostéroïdes dans les 2 semaines avant l'entrée dans l’'étude.
- Infection chronique par l’hépatite B, infection chronique par l’hépatite C et/ou patient porteur du virus HIV.
- Prolongation de l’intervalle QTcF > 470 ms ou prolongation du QT jugée cliniquement significative par l’investigateur.
- Maladie considérée par l’investigateur comme étant de progression rapide ou mettant en jeu le pronostic vital comme par exemple une maladie avec un envahissement vasculaire symptomatique incluant un envahissement hépatique et une diffusion lymphangitique pulmonaire de la tumeur.
- Antécédent de métastases cérébrales ou du SNC.
- Lymphangite carcinomateuse bilatérale et diffuse.
- Hypokaliémie de grade >1.
- Antécédent de tumeur primaire maligne dans les 5 ans à l’exception d’un carcinome in situ du col utérin, de l’utérus, carcinome basal ou des cellules squameuses correctement traité, ou d’un cancer de la peau non mélanique.
- Antécédents familiaux de syndrome de long QT.
-Toute maladie sérieuse ou tout dysfonctionnement organique qui, selon l’investigateur, pourrait compromettre la sécurité de la patiente ou interférer avec l’évaluation de la tolérance et de l’activité anti-tumorale du traitement à l’étude.
- Patients ayant été traités dans les 2 semaines précédant l’entrée dans l’étude par des médicaments reconnus comme étant des inhibiteurs modérés ou forts du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P (PgP) et/ou des inducteurs forts du CYP3A4.
- Patients incapables d’avaler ou de respecter les procédures de l’étude et du suivi, selon l’investigateur.
- Patients ayant reçu plus de deux lignes de chimiothérapie pour le traitement du cancer du sein avancé /métastatique. (Pour la partie phase II: plus d'une ligne).
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1: Progression-free survival (PFS)
2: occurrence of Dose Limiting Toxicity (DLT) - phase I part
|
1: survie sans progression
2: survenue de Dose Limitante Toxique (DLT) - partie phase I |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: up to 10,8 months
2: up to 28 days
|
1: jusqu'à 10,8 mois
2: jusqu'à 28 jours |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
1: Time to progression (TTP), defined as the duration of time from the date of C1V1 until the date of the first objective tumor progression
2: Objective response (OR), defined as complete response (CR) or partial response (PR) (CR + PR)
3: Time to objective response
4: Duration of objective response
5: Clinical benefit (CB), defined as best overall response of complete response (CR) or partial response (PR), or stable disease (SD) >=6 months, or Non-CR/Non-PD for >=6 months (CR + PR + SD6m + Non-CR/Non-PD6m)
6: Duration of clinical benefit
|
1: Temps jusqu’à progression (définit comme l’intervalle de temps entre le C1V1 et la date de la 1ère progression tumorale objective observée)
2: Réponse objective (somme des réponses complètes (CR) + partielles (PR)),
3:Temps jusqu’à obtention d’une réponse objective
4 :Durée de la réponse objective
5: Contrôle de la maladie, défini comme la meilleure réponse en CR, PR ou SD (maladie stable) ≥ 6 mois ou comme le rapport Non CR/ Non PD (progression de la maladie) ≥ 6 mois (CR+PR+SD6m+ Non CR/Non PD6m)
6: Durée du contrôle de la maladie
|
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: up to 10,8 months
2: up to 10,8 months
3: up to 10,8 months
4: up to 10,8 months
5: up to 10,8 months
6: up to 10,8 months
|
1: jusqu'à 10,8 mois
2: jusqu'à 10,8 mois
3: jusqu'à 10,8 mois
4: jusqu'à 10,8 mois
5: jusqu'à 10,8 mois
6: jusqu'à 10,8 mois
|
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 55 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
France |
Ireland |
Netherlands |
Sweden |
Korea, Republic of |
Spain |
Taiwan |
United Kingdom |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS |
Dernière visite du dernier patient inclus |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 11 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 11 |