Clinical Trial Results:
A Phase Ib/II Randomized Study of BI 836845 in Combination with Exemestane and Everolimus Versus Exemestane and Everolimus Alone in Women with Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer
Summary
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EudraCT number |
2013-001110-15 |
Trial protocol |
ES FR BE NL SE IE AT |
Global end of trial date |
14 Dec 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
25 Dec 2022
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First version publication date |
25 Dec 2022
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
1280.4
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02123823 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Boehringer Ingelheim
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Sponsor organisation address |
Binger Strasse 173, Ingelheim am Rhein, Germany, 55216
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Public contact |
Boehringer Ingelheim, Call Center, Boehringer Ingelheim, 001 18002430127, clintriage.rdg@boehringer-ingelheim.com
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Scientific contact |
Boehringer Ingelheim, Call Center, Boehringer Ingelheim, 001 18002430127, clintriage.rdg@boehringer-ingelheim.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
24 Jan 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
25 Nov 2016
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
14 Dec 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Main objective of this trial was to determine the Maximum Tolerated Dose and Recommended Phase II Dose, and to evaluate the safety and antitumour activity, of BI 836845 and everolimus in combination with exemestane in women with HR+/HER2- advanced breast cancer.
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Protection of trial subjects |
All patients were free to withdraw their consent at any time during the study without penalty or prejudice. Their personal trialrelated data would be considered confidential and used by BI in accordance with the local data protection laws. The level of disclosure was explained to the patients. Their medical records could be examined by Clinical Quality Assurance auditors appointed by BI, by members of the appropriate IEC/IRB, and by inspectors from regulatory authorities. Confidentiality of patient data was ensured by the use of depersonalised patient identification codes (patient numbers). The terms and conditions of the insurance cover were available to the investigator and the patients in the Investigator Site File (ISF).
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
22 May 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 66
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Democratic People's Republic of: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 15
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Worldwide total number of subjects |
202
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EEA total number of subjects |
156
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
124
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From 65 to 84 years |
77
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
This is a phase Ib/II, randomized, open label study to determine the maximum tolerated dose (MTD) and the recommended phase II dose and to evaluate the anti-tumor activity of BI 836845 (xentuzumab) in combination with exemestane and everolimus versus exemestane and everolimus alone in women with locally advanced or metastatic breast cancer. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Subjects that met eligibility criteria entered. Subjects could withdraw at any time/reason. If subject continued take drug, close monitoring was adhered to+adverse events recorded. Rules implemented in all trials whereby doses be reduced if required. If further events reported, withdrawn. Symptomatic treatment of tumour associated symptoms allowed. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Open label
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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xentuzumab 750mg+everolimus 10mg+exemestane 25mg - Phase Ib | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received a single dose of 750 milligram (mg) BI 836845 (xentuzumab) as a 1 hour (h) intravenous infusion once a week on Day 1, 8, 15 and 22 in a 28-day course until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal. Subjects also received a single oral dose once daily (qd) of 2x 5 mg (10 mg total) tablets of everolimus and 1 tablet of 25 mg exemestane starting 7 days before first administration of BI 836845 (xentuzumab) continously until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
xentuzumab (BI 836845)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received a single dose of 750 milligram (mg) BI 836845 (xentuzumab) as a 1 hour (h) intravenous infusion once a week on Day 1, 8, 15 and 22 in a 28-day course until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal.
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Investigational medicinal product name |
exemestane
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received a single oral dose once daily (qd) of 1 tablet of 25 mg exemestane starting 7 days before first administration of BI 836845 (xentuzumab) continously until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal.
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Investigational medicinal product name |
everolimus
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received a single oral dose once daily (qd) of 2x 5 mg (10 mg total) tablets of everolimus starting 7 days before first administration of BI 836845 (xentuzumab) continously until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal.
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Arm title
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xentuzumab 1000mg+everolimus 10mg+exemestane 25mg - Phase Ib | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received a single dose of 1000 milligram (mg) BI 836845 (xentuzumab) as a 1 hour (h) intravenous infusion once a week on Day 1, 8, 15 and 22 in a 28-day course until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal. Subjects also received a single oral dose once daily (qd) of 2x 5 mg (10 mg total) tablets of everolimus and 1 tablet of 25 mg exemestane starting 7 days before first administration of BI 836845 (xentuzumab) continously until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
xentuzumab (BI 836845)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received a single dose of 1000 milligram (mg) BI 836845 (xentuzumab) as a 1 hour (h) intravenous infusion once a week on Day 1, 8, 15 and 22 in a 28-day course until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal.
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Investigational medicinal product name |
exemestane
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received a single oral dose once daily (qd) of 1 tablet of 25 mg exemestane starting 7 days before first administration of BI 836845 (xentuzumab) continously until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal.
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Investigational medicinal product name |
everolimus
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received a single oral dose once daily (qd) of 2x 5 mg (10 mg total) tablets of everolimus starting 7 days before first administration of BI 836845 (xentuzumab) continously until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal.
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Arm title
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xentuzumab 1000mg+everolimus 10mg+exemestane 25mg - Phase II | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received a single dose of 1000 milligram (mg) BI 836845 (xentuzumab) as a 1 hour (h) intravenous infusion once a week on Day 1, 8, 15 and 22 in a 28-day course until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal. Subjects also received a single oral dose once daily (qd) of 2x 5 mg (10 mg total) tablets of everolimus and 1 tablet of 25 mg exemestane starting on Day 1 continously until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal. Administration of xentuzumab was stopped after 28th October 2016, and participants in this group who remained in the trial could continue with everolimus 10 mg + exemestane 25 mg. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
xentuzumab (BI 836845)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received a single dose of 1000 milligram (mg) BI 836845 (xentuzumab) as a 1 hour (h) intravenous infusion once a week on Day 1, 8, 15 and 22 in a 28-day course until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal.
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Investigational medicinal product name |
everolimus
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received a single oral dose once daily (qd) of 2x 5 mg (10 mg total) tablets of everolimus starting 7 days before first administration of BI 836845 (xentuzumab) continously until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal.
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Investigational medicinal product name |
exemestane
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received a single oral dose once daily (qd) of 1 tablet of 25 mg exemestane starting 7 days before first administration of BI 836845 (xentuzumab) continously until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal.
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Arm title
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everolimus 10 mg + exemestane 25 mg - Phase II | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received a single oral dose once daily (qd) of 2x 5 mg (10 mg total) tablets of everolimus and 1 tablet of 25 mg exemestane starting on Day 1 continously until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
everolimus
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received a single oral dose once daily (qd) of 2x 5 mg (10 mg total) tablets of everolimus starting 7 days before first administration of BI 836845 (xentuzumab) continously until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal.
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Investigational medicinal product name |
exemestane
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received a single oral dose once daily (qd) of 1 tablet of 25 mg exemestane starting 7 days before first administration of BI 836845 (xentuzumab) continously until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal.
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Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Out of 202 subjects who were enrolled in the trial, only 164 were randomized. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
xentuzumab 750mg+everolimus 10mg+exemestane 25mg - Phase Ib
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Reporting group description |
Subjects received a single dose of 750 milligram (mg) BI 836845 (xentuzumab) as a 1 hour (h) intravenous infusion once a week on Day 1, 8, 15 and 22 in a 28-day course until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal. Subjects also received a single oral dose once daily (qd) of 2x 5 mg (10 mg total) tablets of everolimus and 1 tablet of 25 mg exemestane starting 7 days before first administration of BI 836845 (xentuzumab) continously until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
xentuzumab 1000mg+everolimus 10mg+exemestane 25mg - Phase Ib
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Reporting group description |
Subjects received a single dose of 1000 milligram (mg) BI 836845 (xentuzumab) as a 1 hour (h) intravenous infusion once a week on Day 1, 8, 15 and 22 in a 28-day course until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal. Subjects also received a single oral dose once daily (qd) of 2x 5 mg (10 mg total) tablets of everolimus and 1 tablet of 25 mg exemestane starting 7 days before first administration of BI 836845 (xentuzumab) continously until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
xentuzumab 1000mg+everolimus 10mg+exemestane 25mg - Phase II
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Reporting group description |
Subjects received a single dose of 1000 milligram (mg) BI 836845 (xentuzumab) as a 1 hour (h) intravenous infusion once a week on Day 1, 8, 15 and 22 in a 28-day course until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal. Subjects also received a single oral dose once daily (qd) of 2x 5 mg (10 mg total) tablets of everolimus and 1 tablet of 25 mg exemestane starting on Day 1 continously until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal. Administration of xentuzumab was stopped after 28th October 2016, and participants in this group who remained in the trial could continue with everolimus 10 mg + exemestane 25 mg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
everolimus 10 mg + exemestane 25 mg - Phase II
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Reporting group description |
Subjects received a single oral dose once daily (qd) of 2x 5 mg (10 mg total) tablets of everolimus and 1 tablet of 25 mg exemestane starting on Day 1 continously until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
xentuzumab 750mg+everolimus 10mg+exemestane 25mg - Phase Ib
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Reporting group description |
Subjects received a single dose of 750 milligram (mg) BI 836845 (xentuzumab) as a 1 hour (h) intravenous infusion once a week on Day 1, 8, 15 and 22 in a 28-day course until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal. Subjects also received a single oral dose once daily (qd) of 2x 5 mg (10 mg total) tablets of everolimus and 1 tablet of 25 mg exemestane starting 7 days before first administration of BI 836845 (xentuzumab) continously until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal. | ||
Reporting group title |
xentuzumab 1000mg+everolimus 10mg+exemestane 25mg - Phase Ib
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Reporting group description |
Subjects received a single dose of 1000 milligram (mg) BI 836845 (xentuzumab) as a 1 hour (h) intravenous infusion once a week on Day 1, 8, 15 and 22 in a 28-day course until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal. Subjects also received a single oral dose once daily (qd) of 2x 5 mg (10 mg total) tablets of everolimus and 1 tablet of 25 mg exemestane starting 7 days before first administration of BI 836845 (xentuzumab) continously until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal. | ||
Reporting group title |
xentuzumab 1000mg+everolimus 10mg+exemestane 25mg - Phase II
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Reporting group description |
Subjects received a single dose of 1000 milligram (mg) BI 836845 (xentuzumab) as a 1 hour (h) intravenous infusion once a week on Day 1, 8, 15 and 22 in a 28-day course until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal. Subjects also received a single oral dose once daily (qd) of 2x 5 mg (10 mg total) tablets of everolimus and 1 tablet of 25 mg exemestane starting on Day 1 continously until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal. Administration of xentuzumab was stopped after 28th October 2016, and participants in this group who remained in the trial could continue with everolimus 10 mg + exemestane 25 mg. | ||
Reporting group title |
everolimus 10 mg + exemestane 25 mg - Phase II
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Reporting group description |
Subjects received a single oral dose once daily (qd) of 2x 5 mg (10 mg total) tablets of everolimus and 1 tablet of 25 mg exemestane starting on Day 1 continously until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal. | ||
Subject analysis set title |
xentuzumab (BI 836845)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Treatment group "xentuzumab (BI 836845) comprises all dose cohorts during the dose finding phase, that is, "xentuzumab (BI 836845) 750 mg + everolimus 10 mg + exemestane 25 mg" and "xentuzumab (BI 836845) 1000 mg + everolimus 10 mg + exemestane 25 mg".
All patients were administered doses of xentuzumab (BI 836845) as a 1 hour (h) intravenous infusion once a week on Day 1, 8, 15 and 22 in a 28-day course in the absence of disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal.
Subjects also received a single oral dose once daily (qd) of 2x 5 mg (10 mg total) tablets of everolimus and 1 tablet of 25 mg exemestane starting 7 days before first administration of BI 836845 (xentuzumab) continously in the absence of disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal.
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End point title |
Progression-free survival (PFS) - Phase II part [1] | ||||||||||||
End point description |
Progression-free survival (PFS) in the phase II part is presented.
PFS was defined as the time from randomisation until radiological tumour progression according to RECIST 1.1, or death from any cause, whichever occurred earlier. Clinical disease progression was not considered for determination of a PFS event, unless the outcome of the progression was death. The cut-off date was 25th November 2016. At cut-off date, xentuzumab was discontinued in all patients in the experimental arm per sponsor decision, recruitment was also terminated. Patients who discontinued xentuzumab treatment continued with everolimus 10 mg + exemestane 25 mg treatment.
99999 = not available (not calculable)
Randomised set (RS): This patient set included all randomised patients in the Phase II part, regardless of whether or not they received treatment. Patients were assigned to xentuzumab (BI 836845) in combination with exemestane and everolimus or exemestane and everolimus alone as randomised.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomisation until radiological tumour progression according to RECIST 1.1, or death from any cause or data cut-off (25Nov2016), up to 32.2 months.
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Notes [1] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint only reports results for phase II of the study, therefore arms belonging to phase Ib are not reported here. |
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Statistical analysis title |
Log Rank analysis | ||||||||||||
Comparison groups |
xentuzumab 1000mg+everolimus 10mg+exemestane 25mg - Phase II v everolimus 10 mg + exemestane 25 mg - Phase II
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Number of subjects included in analysis |
140
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
= 0.9057 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Log hazard ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.97
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.57 | ||||||||||||
upper limit |
1.65 |
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End point title |
Number of patients with dose limiting toxicity (DLT) - phase Ib part [2] [3] | |||||||||
End point description |
Number of patients with dose limiting toxicity (DLT) in phase Ib part is presented.
Treated set (Phase Ib only): This patient set included all patients who were documented to have received and taken at least one dose of any study medication during the treatment cycles (from Day 1).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From first administration of study treatment until end of first treatment cycle, up to 28 days.
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Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: The primary endpoint was only analysed descriptively. [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint only reports results for phase II of the study, therefore arms belonging to phase Ib are not reported here. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Maximum Tolerated Dose (MTD) - phase Ib part [4] | ||||||
End point description |
The Maximum Tolerated Dose (MTD) in this study was defined as the highest dose level examined of trial medication, at which no more than 1 out of 6 patients experienced a DLT during the MTD evaluation period.
Maximum tolerated dose (MTD) set: The MTD set defined the set of patients in the Phase Ib part who were fully evaluable for determination of the MTD in the first treatment course. The MTD set was used for some safety analyses in the escalation part.
The MTD evaluation period was defined as the time from the first administration of xentuzumab up to start of cycle 2.
A “3+3” Phase Ib dose finding phase was performed to determine the MTD.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
up to 28 days.
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Notes [4] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: The primary endpoint was only analysed descriptively. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of patients with objective response (OR) - phase II part [5] | |||||||||
End point description |
Objective response (OR) - phase II part is presented.
Objective response (OR), defined as best overall response of complete response (CR) or partial response (PR), where best overall response was determined according to RECIST 1.1 from date of randomisation until the earliest of disease progression, death or last evaluable tumour assessment before start of subsequent anti-cancer therapy.
Randomised set (RS): This patient set included all randomised patients in the Phase II part, regardless of whether or not they received treatment. Patients were assigned to xentuzumab (BI 836845) in combination with exemestane and everolimus or exemestane and everolimus alone as randomised.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From randomisation until the earliest of disease progression, death or last evaluable tumour assessment before start of subsequent anti-cancer therapy or data cut-off (25Nov2016), up to 32.2 months.
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Notes [5] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint only reports results for phase II of the study, therefore arms belonging to phase Ib are not reported here. |
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Statistical analysis title |
Logistic regression analysis | |||||||||
Comparison groups |
xentuzumab 1000mg+everolimus 10mg+exemestane 25mg - Phase II v everolimus 10 mg + exemestane 25 mg - Phase II
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Number of subjects included in analysis |
140
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
= 0.5598 | |||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||
Parameter type |
Log odds ratio | |||||||||
Point estimate |
0.7
|
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.2 | |||||||||
upper limit |
2.32 |
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End point title |
Time to progression (TTP) - phase II part [6] | ||||||||||||
End point description |
Time to progression (TTP) is presented.
Time to progression (TTP), defined as the time from the date of randomization until the date of the first objective tumour progression according to RECIST 1.1.
99999 = not available (not calculable)
Randomised set (RS): This patient set included all randomised patients in the Phase II part, regardless of whether or not they received treatment. Patients were assigned to xentuzumab (BI 836845) in combination with exemestane and everolimus or exemestane and everolimus alone as randomised. Only patients with progression were analysed.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From randomisation until the date of the first objective tumour progression according to RECIST 1.1. or data cut-off (25Nov2016), up to 32.2 months.
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Notes [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint only reports results for phase II of the study, therefore arms belonging to phase Ib are not reported here. |
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Statistical analysis title |
Log Rank analysis | ||||||||||||
Comparison groups |
xentuzumab 1000mg+everolimus 10mg+exemestane 25mg - Phase II v everolimus 10 mg + exemestane 25 mg - Phase II
|
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Number of subjects included in analysis |
140
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.9146 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Log hazard ratio | ||||||||||||
Point estimate |
1.03
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.59 | ||||||||||||
upper limit |
1.8 |
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End point title |
Number of patients with disease control (DC) - phase II part [7] | |||||||||
End point description |
Disease control is defined as best overall response of complete response (CR) or partial response (PR), or stable disease (SD) >= 24 weeks, or Non−CR/Non−PD for >= 24 weeks. PD=Progressive disease.
Randomised set (RS): This patient set included all randomised patients in the Phase II part, regardless of whether or not they received treatment. Patients were assigned to xentuzumab (BI 836845) in combination with exemestane and everolimus or exemestane and everolimus alone as randomised.
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End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
From randomisation until data cut-off (25Nov2016), up to 32.2 months.
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Notes [7] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint only reports results for phase II of the study, therefore arms belonging to phase Ib are not reported here. |
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|
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Statistical analysis title |
Logistic regression analysis | |||||||||
Comparison groups |
xentuzumab 1000mg+everolimus 10mg+exemestane 25mg - Phase II v everolimus 10 mg + exemestane 25 mg - Phase II
|
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Number of subjects included in analysis |
140
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
||||||||||
P-value |
= 0.4008 | |||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||
Parameter type |
Log odds ratio | |||||||||
Point estimate |
0.7
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.31 | |||||||||
upper limit |
1.59 |
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End point title |
Time to objective response - phase II part [8] | ||||||||||||
End point description |
Time to objective response is presented.
Time to objective response is defined as the time from randomisation until first documented complete response (CR) or partial response (PR).
Randomised set (RS): This patient set included all randomised patients in the Phase II part, regardless of whether or not they received treatment. Patients were assigned to xentuzumab (BI 836845) in combination with exemestane and everolimus or exemestane and everolimus alone as randomised. Only patients with objective response were analysed.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomisation until first documented complete response (CR) or partial response (PR) or data cut-off (25Nov2016), up to 32.2 months.
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Notes [8] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint only reports results for phase II of the study, therefore arms belonging to phase Ib are not reported here. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Duration of objective response - phase II part [9] | ||||||||||||
End point description |
Duration of objective response is presented.
Duration of objective response is defined as the time from first documented complete response (CR) or partial response (PR) until the earliest of disease progression or death among patients with objective response (OR).
99999 = not available (not calculable)
Randomised set (RS): This patient set included all randomised patients in the Phase II part, regardless of whether or not they received treatment. Patients were assigned to xentuzumab (BI 836845) in combination with exemestane and everolimus or exemestane and everolimus alone as randomised. Only patients with objective response were analysed.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From randomisation until the earliest of disease progression or death or data cut-off (25Nov2016), up to 32.2 months.
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Notes [9] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint only reports results for phase II of the study, therefore arms belonging to phase Ib are not reported here. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Duration of disease control - phase II part [10] | ||||||||||||
End point description |
Duration of disease control is presented.
Duration of disease control is defined as the time from randomisation until the earliest of disease progression or death, among patients with disease control.
99999 = not available (not calculable)
Randomised set (RS): This patient set included all randomised patients in the Phase II part, regardless of whether or not they received treatment. Patients were assigned to xentuzumab (BI 836845) in combination with exemestane and everolimus or exemestane and everolimus alone as randomised. Only patients with disease control were analysed.
|
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From randomisation until the earliest of disease progression or death or data cut-off (25Nov2016), up to 32.2 months.
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Notes [10] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint only reports results for phase II of the study, therefore arms belonging to phase Ib are not reported here. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Phase Ib: from first dose until last dose + 42 days of residual effect period, up to 54.3 months + 42 days Phase II: from first dose until last dose + 42 days of residual effect period, up to 37.7 months + 42 days
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Adverse event reporting additional description |
Treated set (Ib): all patients who were documented to have received and taken at least one dose of any study medication during the treatment cycles (from Day 1).
Randomised set (II): all randomised patients, regardless of whether or not they received treatment.
AEs were reported by initial treatment as planned in the Statistical Analysis Plan.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
24.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Xentuzumab 750mg + Ev 10mg + Ex 25mg - Phase Ib
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Reporting group description |
Subjects received a single dose of 750 milligram (mg) BI 836845 (xentuzumab) as a 1 hour (h) intravenous infusion once a week on Day 1, 8, 15 and 22 in a 28- day course until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal. Subjects also received a single oral dose once daily (qd) of 2x 5 mg (10 mg total) tablets of everolimus (Ev) and 1 tablet of 25 mg exemestane (Ex) starting 7 days before first administration of BI 836845 (xentuzumab) continously until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Xentuzumab 1000 mg + Ev 10 mg + Ex 25 mg - Phase Ib
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Reporting group description |
Subjects received a single dose of 1000 milligram (mg) BI 836845 (xentuzumab) as a 1 hour (h) intravenous infusion once a week on Day 1, 8, 15 and 22 in a 28-day course until disease progression, intolerable adverse events (AEs) or other reason necessitating withdrawal. Subjects also received a single oral dose once daily (qd) of 2x 5 mg (10 mg total) tablets of everolimus (Ev) and 1 tablet of 25 mg exemestane (Ex) starting 7 days before first administration of BI 836845 (xentuzumab) continously until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Xentuzumab 1000 mg + Ev 10 mg + Ex 25 mg - Phase II
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Reporting group description |
Subjects received a single dose of 1000 milligram (mg) BI 836845 (xentuzumab) as a 1 hour (h) intravenous infusion once a week on Day 1, 8, 15 and 22 in a 28-day course until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal. Subjects also received a single oral dose once daily (qd) of 2x 5 mg (10 mg total) tablets of everolimus and 1 tablet of 25 mg exemestane starting on Day 1 continously until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal. Administration of xentuzumab was stopped after 28th October 2016, and participants in this group who remained in the trial could continue with everolimus 10 mg + exemestane 25 mg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
everolimus 10 mg + exemestane 25 mg - Phase II
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Reporting group description |
Subjects received a single oral dose once daily (qd) of 2x 5 mg (10 mg total) tablets of everolimus and 1 tablet of 25 mg exemestane starting on Day 1 continously until disease progression, intolerable AEs or other reason necessitating withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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07 May 2015 |
Several clarifications for accuracy, corrections, and terminology updates were made.
The criteria for safety was updated adding the determination of MTD (synopsis).
It was clarified that PK sampling should be taken before and at the end of xentuzumab infusion.
Circulating tumour cells assessments were added for the Phase II part.
cfDNA tests and CTC tests were added to the criteria for efficacy section.
Sample for future companion diagnostics development was included in the flowchart for Phase II part.
Text was added to clarify that a central independent review of tumour images may be conducted at a later time.
The benefit-risk assessment was improved by providing more detailed information.
For the inclusion criteria, Criterion 4: “aged >=18 years old” was added to the criterion, and “women” was changed to “female patients”.
For the exclusion criteria, Criterion 2 was updated from: “Prior treatment with exemestane” To “Prior treatment with exemestane (except adjuvant exemestane stopped >12 months prior to start of study treatment as long as patient did not recur during or within 12 months after the end of adjuvant exemestane)”, for consistency with clinical practice.
Restrictions regarding concomitant treatment were updated reflect updates to the Afinitor SmPC and dose modification recommendations for exemestane were made according to EU label (US label information was taken out).
Management of expected adverse events and management of infection text were updated in line with the updated Afinitor SmPC.
DLT was deleted as an endpoint from the endpoints of safety section, as it is a formal endpoint. |
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30 Mar 2016 |
Corrections and clarifications were made.
Inclusion Criterion 4 was reworded for consistency with current postmenopausal status definition at participating investigational sites.
A recommendation to monitor weight loss was added.
The following wording was added to improve accuracy of assessment of efficacy for these particular cases: “Patients who discontinue the trial for any reason other than imaging based progressive disease should have a tumour assessment (RECIST 1.1) performed at EOTV (exception to this are patients who have already had tumour assessment within 28 days of EOT visit)”.
Pneumonitis was added as an AESI to closely monitor these AEs.
Phosphorus was added to the assessment of safety parameters based on the everolimus SmPC update.
Definitions of the primary and secondary endpoints were updated in line with BI standards.
The changes were to wording; there were no changes regarding content.
Exemptions to SAE reporting were added. PD is already reported as a clinical trial endpoint and therefore does not need to be reported as an (S)AE. This is the common procedure in most oncology trials.
Further endpoints for the Phase Ib part were added.
Derivation of PFS and censoring rules were added in line with BI standards.
More detailed description of the two prespecified analyses performed by the DMC were added. |
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15 Dec 2016 |
On 18 Oct 2016, the DMC had the meeting for the pre-specified interim analysis of efficacy after 33% of the required number of outcome events had been reached. At that time, 32 patients in the Xe1000+Ev10+Ex25 arm and 36 patients in the control arm were still on randomised treatment. The DMC recommendation letter was received on 20 Oct 2016, in which they recommended terminating the trial for the following reasons: the benefit-risk balance of xentuzumab in combination with exemestane and everolimus was no longer favourable for patients with HR+/HER2– locally advanced or metastatic breast cancer. The change in benefit-risk balance was a result of lack of efficacy; there were no important differences in safety between treatment arms. The DMC recommendation was evaluated by the benefit risk evaluation committee (BREC), and a decision was taken on 25 Oct 2016 to discontinue administration of xentuzumab permanently in the 1280.4 study.
BI informed the investigators, ethics committees, and health authorities of the decision to discontinue xentuzumab treatment in trial 1280.4 on 28 Oct 2016. Further enrolment was terminated; however, the trial itself was not to be terminated.
An exception was provided only for the patient ongoing in the Phase Ib part of the study. This patient experienced a partial response, had been on therapy for more than 20 months and no remarkable safety issues had been identified. The duration of response for this patient was also considered exceptional relative to published historical information for the background
therapy (everolimus + exemestane). Only after reconsenting was the patient allowed to remain on treatment under the supervision of the treating physician. At the time of writing this CTR, this patient has been on treatment with xentuzumab + everolimus + exemestane for more than 42 months. |
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15 Dec 2016 |
Amendment 3 continued: Amendment 3 was implemented to reflect the sponsor decision to discontinue xentuzumab on 28 Oct 2016.
The amendment introduced several changes as a result of the discontinuation of xentuzumab including:
Termination of the collection of samples for pharmacokinetics, biomarkers, circulating tumour cells and antidrug antibodies, after xentuzumab was discontinued. Safety lab and ECGs were to be performed as indicated in the approved label of
everolimus / exemestane or according local practice after xentuzumab discontinuation.
A new flowchart for the Phase II part was added.
Clarified that blinding of the project team could no longer remain after xentuzumab discontinuation.
Clarification than despite xentuzumab discontinuation, patients could continue on everolimus and exemestane.
Added that cfDNA is obtained at the time of xentuzumab discontinuation for patients in the experimental arm.
Clarification that analysis after 90 PFS events made no sense after the xentuzumab discontinuation. The analyses for the primary endpoint were to be done with data obtained up to 4 weeks after xentuzumab discontinuation. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
Xentuzumab (Xen) stopped per sponsor decision 28Oct2016; patients (p) could continue with everolimus+exemestane. P attend for an end of Xen visit (EoXV, same procedures as end of trial visit). Recruitment stopped but study completed per protocol. |