Clinical Trial Results:
A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of Serelaxin when added to standard therapy in acute heart failure patients
Summary
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|
EudraCT number |
2013-001498-25 |
Trial protocol |
SK BE SE IE BG HU PT LT IT CZ AT EE DK ES LV NL GR GB PL NO |
Global end of trial date |
01 Feb 2017
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
07 Feb 2018
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First version publication date |
07 Feb 2018
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Other versions |
v2 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CRLX030A2301
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01870778 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111,
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111,
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
01 Feb 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
01 Feb 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objectives of this study were:
• To demonstrate that serelaxin was superior to placebo in reducing cardiovascular (CV) death in acute heart failure (AHF) patients during a follow-up period of 180 days.
• To demonstrate that serelaxin was superior to placebo in reducing worsening heart failure (WHF) through Day 5.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
02 Oct 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 493
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 45
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 72
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 53
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 87
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 472
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 413
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 18
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
France: 138
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 641
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 138
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 97
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 351
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 18
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 256
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 266
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 46
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 150
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 1
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 450
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 59
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 466
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 420
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 258
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 30
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 239
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 27
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 42
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 88
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 687
|
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Worldwide total number of subjects |
6545
|
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EEA total number of subjects |
4326
|
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
1411
|
||
From 65 to 84 years |
4210
|
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85 years and over |
924
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
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Screening details |
Participants were randomized in a 1:1 ratio to Serelaxin or matching placebo. | |||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
|
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Carer, Data analyst, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Serelaxin (RLX030) | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received continuous intravenous infusion of serelaxin 30 ug/kg/day for 48 hours. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Serelaxin
|
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Investigational medicinal product code |
RLX030
|
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
|
|||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Participants received continuous intravenous infusion of serelaxin 30 ug/kg/day for 48 hours.
|
|||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received continuous intravenous infusion of matching placebo to serelaxin for 48 hours. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
|
|||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Participants received continuous intravenous infusion of matching placebo to serelaxin for 48 hours.
|
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|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [1] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: The number of subjects is correct. [2] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: The number of subjects is correct. [3] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: The number of subjects is correct. [4] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: The number of subjects is correct. |
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Baseline characteristics reporting groups
|
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Reporting group title |
Serelaxin (RLX030)
|
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Reporting group description |
Participants received continuous intravenous infusion of serelaxin 30 ug/kg/day for 48 hours. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Participants received continuous intravenous infusion of matching placebo to serelaxin for 48 hours. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
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End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Serelaxin (RLX030)
|
||
Reporting group description |
Participants received continuous intravenous infusion of serelaxin 30 ug/kg/day for 48 hours. | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Participants received continuous intravenous infusion of matching placebo to serelaxin for 48 hours. |
|
|||||||||||||
End point title |
Time to confirmed cardiovascular (CV) death through day 180 | ||||||||||||
End point description |
The percentage of participants with an adjudicated CV death through day 180 was assessed.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
180 days
|
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|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Time to confirmed CV death | ||||||||||||
Comparison groups |
Serelaxin (RLX030) v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
6545
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.3857 [1] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.98
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.83 | ||||||||||||
upper limit |
1.15 | ||||||||||||
Notes [1] - Adjusted alpha p-value based on multiple testing procedure. |
|
|||||||||||||
End point title |
Time to worsening of heart failure (WHF) through day 5 | ||||||||||||
End point description |
The percentage of participants with WHF through day 5 was assessed.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Day 5
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Time to WHF | ||||||||||||
Comparison groups |
Serelaxin (RLX030) v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
6545
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0968 [2] | ||||||||||||
Method |
Gehan's generalized Wilcoxon test | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.89
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.75 | ||||||||||||
upper limit |
1.07 | ||||||||||||
Notes [2] - Adjusted p-value based on multiple testing procedure |
|
|||||||||||||
End point title |
Time to all-cause death through day 180 | ||||||||||||
End point description |
The percentage of participants with all-cause death through day 180 was assessed.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
180 days
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Time to all cause death | ||||||||||||
Comparison groups |
Serelaxin (RLX030) v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
6545
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.389 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.94
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.81 | ||||||||||||
upper limit |
1.08 |
|
|||||||||||||
End point title |
Length of total hospital stay (LOS) during the index acute heart failure (AHF) hospitalization | ||||||||||||
End point description |
Length of stay was defined as the index hospitalization discharge date and time minus the baseline date and time plus 1 day.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
180 days (Participants still in the hospital at Day 60 were censored at Day 60)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
LOS during the index AHF hospitalization | ||||||||||||
Comparison groups |
Serelaxin (RLX030) v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
6545
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.2204 [3] | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon rank sum test | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
Notes [3] - Based on multiple testing procedure |
|
|||||||||||||
End point title |
Time to first occurrence of adjudicated CV death or adjudicated re-hospitalization | ||||||||||||
End point description |
The percentage of participants with adjudicated CV death or adjudicated re-hospitalization through day 180 was assessed.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
180 days
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Time to 1st occ. of adj. CV death or adj. re-hosp. | ||||||||||||
Comparison groups |
Serelaxin (RLX030) v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
6545
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.2744 [4] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.97
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.88 | ||||||||||||
upper limit |
1.07 | ||||||||||||
Notes [4] - Adjusted p-value based on multiple testing procedure |
|
|||||||||||||
End point title |
Length of Intensive Care Unit (ICU) and/or Coronary care unit (CCU) stay for the index AHF hospitalization | ||||||||||||
End point description |
Length of stay was defined as the hospitalization discharge date and the time minus the baseline date and time plus 1 day.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
180 days (Patients still in the hospital at Day 60 were censored at Day 60)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Length of ICU and/or CCU stay for index AHF hosp. | ||||||||||||
Comparison groups |
Serelaxin (RLX030) v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
6545
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.2103 | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon rank sum test | ||||||||||||
Confidence interval |
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of participants with first impovement since baseline in congestive signs and symptoms of heart failure | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The percentage of participants with first improvement since baseline in congestive signs and symptoms of heart failure was assessed. The signs and symptoms included exertional dyspnea, orthopnea, rales, jugular venous pressure and peripheral edema/pre-sacral edema.
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From baseline to Day 5
|
|||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
First improvement in exertional dyspnea | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Serelaxin (RLX030) v Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
6083
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.005 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.08
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
1.02 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.14 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
First improvement in orthopnea | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Serelaxin (RLX030) v Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
6083
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0051 [5] | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.08
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
1.02 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.14 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [5] - 2-sided p-value |
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
First improvement in rales | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Serelaxin (RLX030) v Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
6083
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.9962 [6] | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.95 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.05 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [6] - 2-sided p-value |
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
First improvement in jugular venous pressure | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Serelaxin (RLX030) v Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
6083
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0196 [7] | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.08
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
1.01 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.15 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [7] - 2-sided p-value |
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
First improvement in peripheral/pre-sacral edema | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Serelaxin (RLX030) v Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
6083
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.2158 [8] | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.04
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.98 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.1 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [8] - 2-sided p-value |
|
||||||||||||||||||||||
End point title |
Change from baseline in hsTroponin T biomarker | |||||||||||||||||||||
End point description |
Blood samples were collected to assess the change from baseline in hsTroponin T. The geometric least square mean (LSM) of the ratio of the post-baseline value to the baseline value is presented.
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Day 2, Day 5 and Day 14
|
|||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change from baseline in hsTroponin T biomarker | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Day 2
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Serelaxin (RLX030) v Placebo
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1031
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0209 | |||||||||||||||||||||
Method |
Repeated measure model | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.8921 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
0.9907 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change from baseline in hsTroponin T biomarker | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Day 5
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Serelaxin (RLX030) v Placebo
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1031
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0034 | |||||||||||||||||||||
Method |
Repeated measures model | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.8358 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
0.9649 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change from baseline in hsTroponin T biomarker | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Day 14
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Serelaxin (RLX030) v Placebo
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1031
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0209 | |||||||||||||||||||||
Method |
Repeated measures model | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.8355 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
0.9854 |
|
||||||||||||||||||||||
End point title |
Change from baseline in NT-proBNP biomarker | |||||||||||||||||||||
End point description |
Blood samples were collected to assess the change from baseline in NT-proBNP. The ratio of the post-baseline value to the baseline value is presented.
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Day 2, Day 5 and Day 14
|
|||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change from baseline in NT-proBNP biomarker | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Day 2
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Serelaxin (RLX030) v Placebo
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1031
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0007 | |||||||||||||||||||||
Method |
Repeated measures model | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.7876 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
0.9385 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change from baseline in NT-proBNP biomarker | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Day 5
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Comparison groups |
Serelaxin (RLX030) v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
1031
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|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.3709 | |||||||||||||||||||||
Method |
Repeated measures model | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.86 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.0579 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change from baseline in NT-proBNP biomarker | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Day 14
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Serelaxin (RLX030) v Placebo
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1031
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.3893 | |||||||||||||||||||||
Method |
Repeated measures model | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.8578 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.0617 |
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End point title |
Change from baseline in Cystatin C biomarker | |||||||||||||||||||||
End point description |
Blood samples were collected to assess the change from baseline in Cystatin C. The ratio of the post-baseline value to the baseline value is presented.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Baseline, Day 2, Day 5 and Day 14
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Statistical analysis title |
Change from baseline in Cystatin C biomarker | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Day 2
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Comparison groups |
Serelaxin (RLX030) v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
1031
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0003 | |||||||||||||||||||||
Method |
Repeated measures model | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.9447 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
0.983 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change from baseline in Cystatin C biomarker | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Day 5
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Serelaxin (RLX030) v Placebo
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1031
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.5361 | |||||||||||||||||||||
Method |
Repeated measures model | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.9677 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.0172 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change from baseline in Cystatin C biomarker | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Day 14
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Serelaxin (RLX030) v Placebo
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1031
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.375 | |||||||||||||||||||||
Method |
Repeated measures model | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.9567 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.0169 |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events are collected from First Patient First Visit (FPFV) until Last Patient Last Visit (LPLV). All adverse events reported in this record are from date of First Patient First Treatment until Last Patient Last Visit.
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
RLX030 30 ug/kg/day
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Reporting group description |
RLX030 30 ug/kg/day | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0.5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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22 Aug 2013 |
Amendment 1 introduced the following changes in order to comply with Health Authority requests stemming from the Volunteer Harmonization Procedure:
• A criterion was added excluding patients with hematocrit < 25%, or a history of blood transfusion within the 14 days prior to Screening, or active life-threatening gastrointestinal bleeding.
• ECG assessments were included at Screening and at Day 5 or Discharge, whichever occurred first.
• An echocardiogram was included. The echocardiogram had to be performed during the index hospitalization, to determine a patient’s ejection fraction which was used to classify the type of HF for subgroup analysis. The echocardiogram was to be performed as soon as possible post randomization, and prior to Discharge.
• The follow up period was changed from a minimum of 14 days to 180 days for the case the study was concluded early for efficacy following the interim analysis.
• A minor clarification was made to the timing of the ECG sub-study: the first sub-study ECG was to be performed at Baseline, not at Screening.
• A minor clarification was made to the Laboratory sub-study urine assessment: the data was to be maintained in the source documents only and not in the database. |
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23 Sep 2013 |
Amendment 2 introduced the following changes:
• In the original protocol, all-cause death through Day 180 was not included in the multiple testing procedure of the key secondary efficacy variables, i.e., only the other 3 key secondary efficacy variables were included. As per feedback from FDA, all 4 key secondary efficacy variables were included in the multiple testing procedure, so the overall type I error including all-cause death and other 3 key efficacy variables was controlled at 5% alpha level.
• In addition, a minor change was made to the Physician assessment of signs and symptoms criteria. NA, not evaluable, was removed from the assessments for exertional dyspnea and orthopnea. This was done to avoid confusion during data collection between when the evaluation was not evaluable (patient was immobile) and when the evaluation was simply not done. |
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06 Jan 2014 |
Amendment 3 introduced the following changes:
• Exclusion criterion #8 was amended criteria to exclude current treatment within 2 hours prior to randomization (and not at Screening) in order to improve patient recruitment.
• Additional information about 5% dextrose infusion bags and materials which can be used during preparation of study treatment was included.
• Filter name was updated based on the availability of a new brand name.
• The timing of the physical examination was clarified due to inconsistency with the assessment schedule.
• The summary of Amendment 2 was updated to remove the requirement for IRB/EC protocol approval prior to implementation since this was not valid in select countries.
• Schedule of assessments table was updated to clarify the intervals for collection of WHF assessment (at hours 24, 48, 72, 96 and 120) as part of the physician assessment of HF signs and symptoms.
• The safety set definition was updated to clarify a statement that any patient who has received serelaxin was included as part of the serelaxin treatment group.
• Time-to-event was changed to be defined as randomization to the event.
• Length of stay definition was changed to index hospitalization discharge date and time minus the randomization date and time. |
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09 Sep 2014 |
Amendment 4 introduced the changes to improve the overall clarity of the study inclusion and exclusion criteria:
Some of the changes included:
Inclusion criteria:
• The criteria for hospitalization due to AHF were enhanced to read: hospitalized for AHF with the anticipated requirement of i.v. therapy (including i.v. diuretics) for at least 48 hours.
• The dyspnea at rest criteria was enhanced to read: persistent dyspnea at rest or with minimal exertion at screening and at the time of randomization, despite standard background therapy for AHF including the protocol required i.v. furosemide of at least 40 mg total (or equivalent).
• The BNP and NT proBNP criteria were increased to BNP ≥ 500 pg/mL or NT-proBNP ≥ 2,000 pg/mL. The following BNP and NT proBNP criteria were also added: for patients ≥ 75 years of age or with current atrial fibrillation (at the time of randomization), BNP ≥ 750 pg/mL or NT-proBNP ≥ 3,000 pg/mL.
• The inclusion criteria for i.v. furosemide were updated to add the following criteria: Time from presentation to start of furosemide administration was to be less than 6 hours. |
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18 Feb 2015 |
Amendment 5 introduced the following changes:
• The reduction of WHF events through Day 5 was added as an additional primary endpoint.
• The target number of CV deaths and the sample size was increased to adjust for the alpha-split required to accommodate the additional primary objective.
• Minor changes to provide some clarity and flexibility around the conduct and timing of the study visits and visit procedures. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |