Clinical Trial Results:
A Randomized Phase 2 Study of AP26113 in Patients with ALK-positive, Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) Previously Treated with Crizotinib
Summary
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EudraCT number |
2013-002134-21 |
Trial protocol |
DE ES IT NL DK AT BE SE NO |
Global end of trial date |
27 Feb 2020
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
13 Mar 2021
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First version publication date |
29 Jun 2017
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AP26113-13-201
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02094573 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
U1111-1196-8246 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Takeda Development Center Americas, Inc.
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Sponsor organisation address |
One Takeda Parkway, Deerfield, IL, United States, 60015
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Public contact |
Medical Director, Clinical Science, Takeda, +1 877-825-3327, trialdisclosures@takeda.com
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Scientific contact |
Medical Director, Clinical Science, Takeda, +1 877-825-3327, trialdisclosures@takeda.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
27 Feb 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
27 Feb 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective of the trial is to evaluate the efficacy and safety of two different dosing regimens of brigatinib (AP26113) in participants with ALK-positive locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) whose disease has progressed on therapy with crizotinib.
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Protection of trial subjects |
All study participants were required to read and sign an Informed Consent Form.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
04 Jun 2014
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
2 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 46
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 46
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Worldwide total number of subjects |
222
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EEA total number of subjects |
101
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
170
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From 65 to 84 years |
52
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants took part in the study at 71 investigative sites in the United States, Canada, Europe, Australia, and Asia from 04 Jun 2014 to 27 February 2020. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Participants with a diagnosis of anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive, non-small cell lung cancer (NSCLC) who had progressed on crizotinib were enrolled to receive brigatinib 90 mg, once daily or brigatinib 90-180 mg, once daily. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Brigatinib 90 mg | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Brigatinib 90 mg, tablets, orally, once daily in each Cycle of 28 days until disease progression or intolerable toxicity (median duration of exposure was 402 days). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Brigatinib
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Investigational medicinal product code |
AP26113
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet, Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
AP26113 tablets and capsules.
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Arm title
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Brigatinib 90 mg - 180 mg | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Brigatinib 90 mg, tablets, orally, once daily for 7 days followed by brigatinib 180 mg, orally once daily in Cycle 1 of 28 days followed by brigatinib 180 mg, orally once daily in cycle 2 and onward Cycles of 28 days until disease progression or intolerable toxicity (median duration of exposure was 522 days). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Brigatinib
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Investigational medicinal product code |
AP26113
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
AP26113 tablets and capsules.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Brigatinib 90 mg
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Reporting group description |
Brigatinib 90 mg, tablets, orally, once daily in each Cycle of 28 days until disease progression or intolerable toxicity (median duration of exposure was 402 days). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Brigatinib 90 mg - 180 mg
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Reporting group description |
Brigatinib 90 mg, tablets, orally, once daily for 7 days followed by brigatinib 180 mg, orally once daily in Cycle 1 of 28 days followed by brigatinib 180 mg, orally once daily in cycle 2 and onward Cycles of 28 days until disease progression or intolerable toxicity (median duration of exposure was 522 days). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Brigatinib 90 mg
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Reporting group description |
Brigatinib 90 mg, tablets, orally, once daily in each Cycle of 28 days until disease progression or intolerable toxicity (median duration of exposure was 402 days). | ||
Reporting group title |
Brigatinib 90 mg - 180 mg
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Reporting group description |
Brigatinib 90 mg, tablets, orally, once daily for 7 days followed by brigatinib 180 mg, orally once daily in Cycle 1 of 28 days followed by brigatinib 180 mg, orally once daily in cycle 2 and onward Cycles of 28 days until disease progression or intolerable toxicity (median duration of exposure was 522 days). |
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End point title |
Confirmed Objective Response Rate (ORR) as Assessed by Investigator [1] | ||||||||||||
End point description |
ORR assessed by investigator, defined as percentage of participants with confirmed complete response(CR)or partial response(PR)as per response evaluation criteria in solid tumors (RECIST)v1.1(confirmed ≥4 weeks after initial response),after initiation of study treatment.CR(target lesion):Disappearance of all extranodal lesions,all pathological lymph nodes must have decreased to<10mm in short axis.CR(non-target lesion):Disappearance of all extranodal lesions, all lymph nodes must be non-pathological in size(<10mm short axis),normalization of tumor marker level.PR:≥30% decrease in sum of longest diameters(SLD)of target lesions,with baseline sum diameters as reference.Exact 2-sided 97.5% confidence interval was calculated.Treatment regimen was considered to have achieved primary objective when lower bound of 97.5% confidence interval is >20%.ITT Population:all participants who were randomized to each regimen regardless of whether they received study drug or adhered to assigned dose.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Screening, at 8-week intervals thereafter (on Day 1 of every odd-numbered Cycle of 28-days) through 15 Cycles and every 3 Cycles thereafter until disease progression or up to end of the study (approximately up to 69 months)
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Not applicable |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Confirmed Objective Response Rate (ORR) as Assessed by Independent Review Committee (IRC) | ||||||||||||
End point description |
ORR assessed by the IRC, was defined as the percentage of the participants with CR or PR according to RECIST v1.1 (confirmed ≥4 weeks after initial response), after the initiation of study treatment. CR for target lesion: disappearance of all extranodal lesions and all pathological lymph nodes must have decreased to <10 mm in short axis. CR for non-target lesion: Disappearance of all extranodal non-target lesions, all lymph nodes must be non-pathological in size (<10mm short axis) and normalization of tumor marker level. PR: at least a 30% decrease in the SLD of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters. The exact 2-sided 95% confidence interval was calculated. ITT Population: all participants who were randomized to each regimen regardless of whether they received study drug or adhered to the assigned dose.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening, at 8-week intervals thereafter (on Day 1 of every odd-numbered Cycle of 28-days) through 15 Cycles and every 3 Cycles thereafter until disease progression or up to end of the study (approximately up to 69 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Confirmed Intracranial Central Nervous System Objective Response Rate (CNS ORR) in Participants with Measurable Active Brain Metastases | |||||||||||||||
End point description |
Confirmed intracranial CNS ORR was defined as percentage of participants with CR or PR in intracranial CNS per modification of RECIST v1.1 as evaluated by IRC after initiation of study drug. Confirmed responses were those that persisted on repeat imaging 4 weeks or more after initial response. CR for target lesion: disappearance of all extranodal non-target lesions, all lymph nodes must be non-pathological in size (<10mm short axis). CR for non-target lesion: disappearance of all extranodal non-target lesions, all lymph nodes must be non-pathological in size (<10mm short axis) and normalization of tumor marker level. PR: at least a 30% decrease in the SLD of target lesions, with Baseline sum diameters as reference.ITT Population included all participants who were randomized to each regimen regardless of whether they received study drug or adhered to assigned dose. Participants with measurable active brain metastases at Baseline were evaluated for this outcome measure.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening, at 8-week intervals thereafter (on Day 1 of every odd-numbered Cycle of 28-days) through 15 Cycles and every 3 Cycles thereafter until disease progression or approximately up to 29 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Confirmed Intracranial Central Nervous System Objective Response Rate (CNS ORR) in Participants with Only Non-measurable Active Brain Metastases | ||||||||||||
End point description |
Confirmed intracranial CNS ORR is defined as percentage of participants with CR or PR in intracranial CNS per modification of RECIST v1.1 as evaluated by IRC after initiation of study drug. Confirmed responses were those that persisted on repeat imaging 4 weeks or more after initial response. CR for target lesion: disappearance of all extranodal non-target lesions, all lymph nodes must be non-pathological in size (<10mm short axis). CR for non-target lesion: disappearance of all extranodal non-target lesions, all lymph nodes must be non-pathological in size (<10mm short axis) and normalization of tumor marker level. PR: at least a 30% decrease in SLD of target lesions, taking as reference Baseline sum diameters.ITT Population included all participants who were randomized to each regimen regardless of whether they received study drug or adhered to the assigned dose. Participants with only non-measurable active brain metastases at Baseline were evaluated for this outcome measure.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening, at 8-week intervals thereafter (on Day 1 of every odd-numbered Cycle of 28-days) through 15 Cycles and every 3 Cycles thereafter until disease progression or approximately up to 29 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Intracranial CNS Progression Free Survival (PFS) in Participants with Active Brain Metastases | ||||||||||||
End point description |
Intracranial CNS PFS as evaluated by IRC is defined as the time interval from the date of the first dose of the study drug until the first date at which intracranial CNS disease progression, an increase of 20% or more in the sum of diameters of intracranial CNS target lesions, unequivocal progression of non-target lesions, or the appearance of new lesions in the intracranial CNS, was objectively documented by a scan, or death due to any cause, whichever occurred first.The analysis was based on the Kaplan-Meier (KM) Estimates. ITT Population included all participants who were randomized to each regimen regardless of whether they received study drug or adhered to the assigned dose. Participants with active brain metastases whether it was measurable or non-measurable at baseline were evaluated for this outcome measure.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening, at 8-week intervals thereafter (on Day 1 of every odd-numbered Cycle of 28-days) through 15 Cycles and every 3 Cycles thereafter until disease progression or approximately up to 29 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Response | ||||||||||||
End point description |
Time to response was defined as the time interval from the date of the first dose of the study drug until the initial observation of CR or PR for participants with confirmed CR/PR. CR for target lesion: disappearance of all extranodal lesions and all pathological lymph nodes must have decreased to <10 mm in short axis. CR for non-target lesion: Disappearance of all extranodal non-target lesions, all lymph nodes must be non-pathological in size (<10mm short axis) and normalization of tumor marker level. PR: at least a 30% decrease in the SLD of target lesions, taking as reference the Baseline sum diameters.ITT Population included all participants who were randomized to each regimen regardless of whether they received study drug or adhered to the assigned dose. Participants who had confirmed CR or PR were evaluable for this outcome measure.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 69 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Duration of Response | ||||||||||||
End point description |
Duration of response was defined as time interval from time that measurement criteria are first met for CR/PR (whichever is first recorded) until first date that progressive disease is objectively documented or death.Patients without progressive disease or death were censored at last valid response assessment.CR (target lesion): Disappearance of all extranodal lesions and all pathological lymph nodes must have decreased to <10 mm in short axis.CR (non-target lesion): Disappearance of all extranodal non-target lesions, all lymph nodes must be non-pathological in size (<10mm short axis) and normalization of tumor marker level.PR:≥30% decrease in SLD of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters.The analysis was based on Kaplan-Meier (KM) Estimates.ITT Population:participants who were randomized to each regimen regardless of whether they received study drug or adhered to assigned dose. Participants who had confirmed CR or PR were evaluable for this outcome measure.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 69 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time on Treatment | ||||||||||||
End point description |
Time on treatment was defined as the time from the first to the last dose of study drug. For participants who have not discontinued, time on treatment was censored as of the last dose of the study drug. Safety Population included all participants who received at least one dose of study drug.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 69 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Disease Control Rate (DCR) | ||||||||||||
End point description |
DCR was defined as percentage of randomized participants who were confirmed to have achieved CR or PR or have a best overall response as stable disease (SD) for 6 weeks or more after initiation of study drug. CR for target lesion: Disappearance of all extranodal lesions and all pathological lymph nodes must have decreased to <10 mm in short axis. CR for non-target lesion: Disappearance of all extranodal non-target lesions, all lymph nodes must be non-pathological in size (<10mm short axis) and normalization of tumor marker level. PR: at least a 30% decrease in the SLD of target lesions, taking as reference baseline sum diameters. SD: Neither sufficient shrinkage to qualify for PR nor sufficient increase to qualify for progressive disease (PD). PD was defined as at least a 20% increase in sum of diameters of target lesions. ITT Population included all participants who were randomized to each regimen regardless of whether they received study drug or adhered to assigned dose.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening, at 8-week intervals thereafter (on Day 1 of every odd-numbered Cycle of 28-days) through 15 Cycles and every 3 Cycles thereafter until disease progression or up to end of the study (approximately up to 69 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Progression Free Survival (PFS) | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time interval from the date of the first dose of the study treatment until the first date at which disease progression is objectively documented, or death due to any cause, whichever occurs first. Disease progression for target lesion: SLD increased by at least 20% from the smallest value on study (including Baseline, if that is the smallest) and SLD must also demonstrate an absolute increase of at least 5 mm or development of any new lesion. Disease progression for non-target lesion: Unequivocal progression of existing non-target lesions. (Subjective judgment by experienced reader). The analysis was based on the Kaplan-Meier (KM) Estimates. ITT Population included all participants who were randomized to each regimen regardless of whether they received study drug or adhered to the assigned dose.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 69 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall Survival (OS) | |||||||||||||||
End point description |
OS is defined as the time interval from the date of the first dose of the study treatment until death due to any cause. Intracranial OS was calculated by Kaplan-Meier estimation. ITT Population included all participants who were randomized to each regimen regardless of whether they received study drug or adhered to the assigned dose.9999999 = Upper limit of 95% confidence interval was not estimable due to low number of participants with event.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 69 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants Who Had at Least One Treatment-Emergent Adverse Event (TEAE) | |||||||||
End point description |
An Adverse Event (AE) was defined as any untoward medical occurrence in a clinical investigation participant administered a drug; it does not necessarily have to have a causal relationship with this treatment. A TEAE was defined as an adverse event with an onset that occurs after receiving study drug. Safety Population included all participants who received at least one dose of study drug.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose of study drug up to 30 days following the last dose of study drug (approximately up to 69 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Pre-dose Brigatinib Plasma Concentration | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
ITT Population included all participants who were randomized to each regimen regardless of whether they received study drug or adhered to the assigned dose. Here, number of participants analyzed is the participants who were evaluable for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 Cycles 2, 3, 4 and 5 (each Cycle of 28-days) pre-dose
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Patient-reported Symptoms Global Health Status/Quality of Life (QoL) Scores | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Patient-reported symptoms global health status/quality of life (QoL) scores based on questions 29 and 30 of European Organisation for Research and Treatment of Cancer(EORTC)QLQ-C30.First 28 questions used 4-point scale(1=not at all to 4=very much)for evaluating 5 functional scales (physical,role,cognitive,emotional,social functioning);3 symptom scales(fatigue,pain,and nausea/vomiting);last 2 questions coded on 7-point scale(1=very poor to 7=excellent).Also included Six single-item scales(dyspnea,insomnia,appetite loss,constipation,diarrhea,financial difficulties).Raw scores were linearly transformed to obtain score 0-100,where higher score represents better level of functioning.9999=Standard deviation(SD)was not evaluable for 1 participant.99999 =No participant was analyzed for time point.ITT Population:all participants randomized to each regimen regardless of whether they received study drug or adhered to assigned dose.’n’=number of participants evaluable at specific time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and at each 28-day cycle up to end of the study (up to approximately 69 months)
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first dose of study drug up to 30 days following the last dose of study drug (approximately up to 69 months)
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Adverse event reporting additional description |
At each visit the investigator had to document any occurrence of adverse events and abnormal laboratory findings. Any event spontaneously reported by the participant or observed by the investigator was recorded, irrespective of the relation to study treatment.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
AP26113 90 mg - 180 mg
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Reporting group description |
Brigatinib 90 mg, tablets, orally, once daily for 7 days followed by brigatinib 180 mg, orally once daily in Cycle 1 of 28 days followed by brigatinib 180 mg, orally once daily in cycle 2 and onward Cycles of 28 days until disease progression or intolerable toxicity (median duration of exposure was 522 days). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
AP26113 90 mg
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Reporting group description |
Brigatinib 90 mg, tablets, orally, once daily in each Cycle of 28 days until disease progression or intolerable toxicity (median duration of exposure was 402 days). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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03 Feb 2014 |
The primary purpose of this amendment was to make following changes: Adjusted the study design to allow for randomization into two different study arms, each with a different dosing regimen (90 mg QD or 180 mg QD with a 7-day lead-in at 90 mg QD). Increased enrollment projections to fill both study arms (and added at least 6 more months to accrue participants). Updated the statistical testing methods to address both study arms. Updated clinical summary of data from the phase 1/2 study of brigatinib, including an assessment of respiratory events and reports of early onset pulmonary syndrome. Updated sections describing sampling for molecular genetic testing to allow for analysis of various tumor and plasma biomarkers as is feasible at different sites. Modified the wording of protocol eligibility criteria (Inclusion criteria 1, 2, 3, 6, 10 and 13; Exclusion criteria 6) to further clarify the type of participants to be enrolled. Updated the tissue and blood sample procedures (described separately) to occur only at screening and end-of-treatment for molecular genetics and added specifics for anaplastic lymphoma kinase (ALK) fluorescence in situ hybridization (FISH) testing. Updated the pharmacokinetic (PK) collection procedures to include slightly more frequent sampling in Cycles 3, 4, and 5. Updated Schedule of Events Table to include: randomization (on Day 1), a Day 8 visit, an assessment of brain MRI at screening, addition of ALK FISH testing (at screening), adjustments to descriptions of tissue and plasma sampling for molecular genetic testing. Added a section on continuing treatment after disease progression, by study arm. Added a section on re-escalation after dose modification. Added a section describing the Data Monitoring Committee. Updated the information in Appendix E (drugs with a risk of Torsades de Pointes). Made minor grammatical, punctuation, and spelling changes; updated per sponsor personnel changes; and updated all hyperlinks and access dates. |
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29 Jul 2014 |
The primary purpose of this amendment was to make following changes: Updated eligibility criteria (inclusion criteria 4, 6; Exclusion criteria 6, 7 and 16) to remove some restrictions on prior treatments, clarified restrictions for participants with central nervous system (CNS) activity, and added an exclusion for pregnant/breastfeeding women. Removed dietary restrictions based on clinical pharmacology testing results. Allowed for adding a couple additional postbaseline time points for plasma biomarker sampling. Updated the statistical sections to specify the analysis populations for efficacy and safety and clarified testing methodologies. Updated the description of procedures, as follows: added a reminder to monitor for visual dysfunction, added creatine kinase to the blood draw assessments and specified that all glucose and insulin draws should be fasted, added more frequent pregnancy testing, and specified a two-hour window for the final PK time point. Added guidelines for dose modifications (due to AEs) specific to QT prolongation, per the suggestion from a competent authority. Updated the AE severity definitions by removing relationship to study drug, which does not determine severity (general template change). Updated the definition of overdose and how to handle overdoses per standard reporting guidelines. Made minor grammatical, punctuation, and spelling changes and updated per sponsor personnel changes. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |