Clinical Trial Results:
A Randomized Phase 2 Study of AP26113 in Patients with ALK-positive, Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) Previously Treated with Crizotinib
Summary
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EudraCT number |
2013-002134-21 |
Trial protocol |
DE ES IT NL DK AT BE SE NO |
Global end of trial date |
29 Feb 2016
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
29 Jun 2017
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First version publication date |
29 Jun 2017
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Other versions |
v2 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AP26113-13-201
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02094573 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Takeda Development Center Americas, Inc.
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Sponsor organisation address |
One Takeda Parkway, Deerfield, IL, United States, 60015
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Public contact |
Medical Director, Takeda Development Center Americas, Inc., +1 877-825-3327, clinicaltrialregistry@tpna.com
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Scientific contact |
Medical Director, Takeda Development Center Americas, Inc., +1 877-825-3327, clinicaltrialregistry@tpna.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
29 Feb 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
29 Feb 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy and safety of two different dosing regimens of brigatinib (AP26113) in participants with ALK-positive locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) whose disease has progressed on therapy with crizotinib.
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Protection of trial subjects |
All study participants were required to read and sign an Informed Consent Form.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
04 Jun 2014
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
2 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 46
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 46
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Worldwide total number of subjects |
222
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EEA total number of subjects |
104
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
170
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From 65 to 84 years |
52
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants took part in the study at 94 investigative sites in the United States, Canada, Europe, Australia and Asia from 04 Jun 2014 up to clinical cut-off date 29 Feb 2016. Study is ongoing. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Participants with ALK-positive, locally advanced or metastatic NSCLC who were treated with crizotinib were enrolled to receive AP26113 90 mg, once daily or AP26113 90-180 mg, once daily. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Brigatinib 90 mg | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Brigatinib 90 mg, tablets, orally, once daily in each cycle of 28 days until disease progression or intolerable toxicity. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Brigatinib
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Investigational medicinal product code |
AP26113
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
AP26113 tablets and capsules
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Arm title
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Brigatinib 90 mg - 180 mg | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Brigatinib 90 mg, tablets, orally, once daily for 7 days followed by AP26113 180 mg, orally once daily in Cycle 1 of 28 days followed by AP26113 180 mg, orally once daily in cycle 2 and onward cycles of 28 days until disease progression or intolerable toxicity. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Brigatinib
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Investigational medicinal product code |
AP26113
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
AP26113 tablets and capsules
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Brigatinib 90 mg
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Reporting group description |
Brigatinib 90 mg, tablets, orally, once daily in each cycle of 28 days until disease progression or intolerable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Brigatinib 90 mg - 180 mg
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Reporting group description |
Brigatinib 90 mg, tablets, orally, once daily for 7 days followed by AP26113 180 mg, orally once daily in Cycle 1 of 28 days followed by AP26113 180 mg, orally once daily in cycle 2 and onward cycles of 28 days until disease progression or intolerable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Brigatinib 90 mg
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Reporting group description |
Brigatinib 90 mg, tablets, orally, once daily in each cycle of 28 days until disease progression or intolerable toxicity. | ||
Reporting group title |
Brigatinib 90 mg - 180 mg
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Reporting group description |
Brigatinib 90 mg, tablets, orally, once daily for 7 days followed by AP26113 180 mg, orally once daily in Cycle 1 of 28 days followed by AP26113 180 mg, orally once daily in cycle 2 and onward cycles of 28 days until disease progression or intolerable toxicity. |
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End point title |
Confirmed Objective Response Rate (ORR) as Assessed by Investigator [1] | ||||||||||||
End point description |
ORR assessed by investigator, defined as proportion of participants with confirmed Complete response (CR)/partial response (PR) per Response Evaluation Criteria in Solid tumors (RECIST) v1.1 (confirmed ≥4 weeks after initial response), after initiation of study treatment. CR for target lesion: disappearance of all extranodal lesions and all pathological lymph nodes must have decreased to <10 mm in short axis. CR for non-target lesion: disappearance of all extranodal non-target lesions, all lymph nodes must be non-pathological in size (<10mm short axis) and normalization of tumor marker level. PR: at least 30% decrease in sum of longest diameters (SLD) of target lesions, taking as reference baseline sum diameters. Intention to Treat (ITT) Population included all participants who were randomized to each regimen regardless of whether they received study drug or adhered to assigned dose.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Screening, at 8-week intervals thereafter (on Day 1 of every odd-numbered cycle) through 15 cycles and every 3 cycles thereafter until disease progression or up to data cut-off date: 29 Feb 2016 (approximately up to 20 months)
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical Analysis not reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Confirmed Objective Response Rate (ORR) as Assessed by Independent Review Committee (IRC) | ||||||||||||
End point description |
ORR assessed by the IRC, is defined as the proportion of the participants with confirmed Clinical response (CR) or partial response (PR) according to RECIST v1.1 (confirmed ≥4 weeks after initial response), after the initiation of study treatment. CR for target lesion: disappearance of all extranodal lesions and all pathological lymph nodes must have decreased to <10 mm in short axis. CR for non-target lesion: Disappearance of all extranodal non-target lesions, all lymph nodes must be non-pathological in size (<10mm short axis) and norrmalization of tumor marker level. PR: at least a 30% decrease in the sum of the longest diameters (SLD) of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters. The exact 2-sided 95% confidence interval was calculated. ITT Population included all participants who were randomized to each regimen regardless of whether they received study drug or adhered to the assigned dose.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening, at 8-week intervals thereafter (on Day 1 of every odd-numbered cycle) through 15 cycles and every 3 cycles thereafter until disease progression or up to data cut-off date: 29 Feb 2016 (approximately up to 20 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Confirmed Intracranial Central Nervous System Objective Response Rate (CNS ORR) in Participants with Measurable Active Brain Metastases | |||||||||||||||
End point description |
Confirmed intracranial CNS ORR is defined as proportion of participants with CR or PR in intracranial CNS per modification of RECIST v1.1 as evaluated by IRC after initiation of study drug. Confirmed responses were those that persisted on repeat imaging 4 weeks or more after initial response. CR for target lesion: disappearance of extranodal non-target lesions, lymph nodes must be non-pathological in size (<10mm short axis). CR for non-target lesion: disappearance of all extranodal non-target lesions, all lymph nodes must be non-pathological in size (<10mm short axis) and normalization of tumor marker level. PR: at least a 30% decrease in sum of longest diameters (SLD) of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters. ITT Population included all participants who were randomized to each regimen regardless of whether they received study drug or adhered to assigned dose. Participants with measurable active brain metastases at baseline were evaluated for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening, at 8-week intervals thereafter (on Day 1 of every odd-numbered cycle) through 15 cycles and every 3 cycles thereafter until disease progression or up to data cut-off date:29 Feb 2016 (approximately up to 20 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Intracranial CNS Progression Free Survival (PFS) in Participants with Active Brain Metastases | ||||||||||||
End point description |
Intracranial CNS PFS as evaluated by IRC is defined as the time interval from the date of the first dose of the study drug until the first date at which intracranial CNS disease progression, an increase of 20% or more in the sum of diameters of intracranial CNS target lesions, unequivocal progression of non-target lesions, or the appearance of new lesions in the intracranial CNS, was objectively documented by a scan, or death due to any cause, whichever occurred first. ITT Population included all participants who were randomized to each regimen regardless of whether they received study drug or adhered to the assigned dose. Participants with active brain metastases at baseline were evaluated for this outcome measure. 99999 = Not applicable as upper limit of PFS was not reached.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening, at 8-week intervals thereafter (on Day 1 of every odd-numbered cycle) through 15 cycles and every 3 cycles thereafter until disease progression or up to data cut-off date: 29 Feb 2016 (approximately up to 20 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Response | ||||||||||||
End point description |
Time to response is defined as the time interval from the date of the first dose of the study drug until the initial observation of CR or PR for participants with confirmed CR/PR. CR for target lesion: disappearance of all extranodal lesions and all pathological lymph nodes must have decreased to <10 mm in short axis. CR for non-target lesion: Disappearance of all extranodal non-target lesions, all lymph nodes must be non-pathological in size (<10mm short axis) and norrmalization of tumor marker level. PR: at least a 30% decrease in the sum of the longest diameters (SLD) of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters. ITT Population included all participants who were randomized to each regimen regardless of whether they received study drug or adhered to the assigned dose. Participants who had confirmed CR or PR were evaluable for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to data cut-off date: 29 Feb 2016 (approximately up to 20 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Duration of Response | ||||||||||||
End point description |
Duration of response is defined as time interval from time that measurement criteria are first met for CR/PR (whichever is first recorded) until the first date that progressive disease is objectively documented or death. Patients without progressive disease or death were censored at the last valid response assessment. CR for target lesion: disappearance of all extranodal lesions and all pathological lymph nodes must have decreased to <10 mm in short axis. CR for non-target lesion: Disappearance of all extranodal non-target lesions, all lymph nodes must be non-pathological in size (<10mm short axis) and norrmalization of tumor marker level. PR: at least a 30% decrease in SLD of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters. ITT Population included all participants who were randomized to each regimen regardless of whether they received study drug or adhered to the assigned dose. Participants who had confirmed CR or PR were evaluable for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to data cut-off date: 29 Feb 2016 (approximately up to 20 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time on Treatment | ||||||||||||
End point description |
Time on treatment is defined as the time from the first to the last dose of study drug. For participants who have not discontinued, time on treatment was censored as of the last dose of the study drug. Safety population included all participants who received at least one dose of study drug.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to data cut-off date: 29 Feb 2016 (approximately up to 20 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Disease Control Rate | ||||||||||||
End point description |
Disease control rate (DCR) is defined as the proportion of randomized participants who were confirmed to have achieved CR or PR or have a best overall response as stable disease (SD) for 6 weeks or more after initiation of the study drug. CR for target lesion: disappearance of all extranodal lesions and all pathological lymph nodes must have decreased to <10 mm in short axis. CR for non-target lesion: Disappearance of all extranodal non-target lesions, all lymph nodes must be non-pathological in size (<10mm short axis) and norrmalization of tumor marker level. PR: at least a 30% decrease in the sum of the longest diameters (SLD) of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters. SD: Neither sufficient shrinkage to qualify for PR nor sufficient increase to qualify for progressive disease (PD). ITT Population included all participants who were randomized to each regimen regardless of whether they received study drug or adhered to the assigned dose.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening, at 8-week intervals thereafter (on Day 1 of every odd-numbered cycle) through 15 cycles and every 3 cycles thereafter until disease progression or up to data cut-off date: 29 Feb 2016 (approximately up to 20 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Progression Free Survival (PFS) | ||||||||||||
End point description |
PFS is defined as the time interval from the date of the first dose of the study treatment until the first date at which disease progression is objectively documented, or death due to any cause, whichever occurs first. Disease progression for target lesion: SLD increased by at least 20% from the smallest value on study (including baseline, if that is the smallest) and SLD must also demonstrate an absolute increase of at least 5 mm or development of any new lesion. Disease progression for non-target lesion: Unequivocal progression of existing non-target lesions. (Subjective judgment by experienced reader). ITT Population included all participants who were randomized to each regimen regardless of whether they received study drug or adhered to the assigned dose. 99999 = Not applicable, upper limit of PFS was not reached.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to data cut-off date: 29 Feb 2016 (approximately up to 20 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||||||||
End point description |
OS is defined as the time interval from the date of the first dose of the study treatment until death due to any cause. ITT Population included all participants who were randomized to each regimen regardless of whether they received study drug or adhered to the assigned dose. 9999 = Not applicable,
The median OS and 95% CI were not reached due to relatively lower number of deaths occurred by the time of clinical cut-off date.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to data cut-off date: 29 Feb 2016 (approximately up to 20 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants Who Had at Least One Treatment-Emergent Adverse Event (TEAE) | |||||||||
End point description |
An Adverse Event (AE) is defined as any untoward medical occurrence in a clinical investigation participant administered a drug; it does not necessarily have to have a causal relationship with this treatment. A treatment-emergent adverse event (TEAE) is defined as an adverse event with an onset that occurs after receiving study drug.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose of study drug up to 30 days following the last dose of study drug (up to 20 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Pre-dose Brigatinib Plasma Concentration | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
ITT Population included all participants who were randomized to each regimen regardless of whether they received study drug or adhered to the assigned dose. Here, number of participants analyzed is the participants who were evaluable for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 Cycle 1 pre-dose; Cycle 2 pre-dose and at multiple time points (up to 6-8 hours) post dose; Cycles 3, 4 and 5 pre-dose and at 1-8 hours post dose
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Patient-reported Symptoms Global Health Status/Quality of Life (QoL) Scores | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Patient-reported symptoms global health status/QoL scores were based on questions 29 and 30 of EORTC QLQ-C30. First 28 questions used 4-point scale (1=not at all,2=a little,3=quite a bit,4=very much) for evaluating 5 functional scales; 3 symptom scales; Last 2 questions on global health status/QoL scale are coded on 7-point scale (1=very poor-7=excellent). 6 single-item scales also are included. Raw scores for multi-item scales and single-item measures will be linearly transformed to obtain score ranging from 0-100, where higher score = a higher level of functioning. ITT Population included all participants who were randomized to each regimen regardless of whether they received study drug or adhered to assigned dose. Here, n represents number of participants evaluable at specific time point. 99999 = No or only one participant was analyzed for time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 30 days after the last dose of study drug or up to data cut-off date: 29 Feb 2016 (approximately up to 20.2 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Confirmed Intracranial Central Nervous System Objective Response Rate (CNS ORR) in Participants with Only Non-measurable Active Brain Metastases | ||||||||||||
End point description |
Confirmed intracranial CNS ORR: defined as proportion of participants with CR or PR in intracranial CNS per modification of RECIST v1.1 as evaluated by IRC after initiation of study drug. Confirmed responses were those that persisted on repeat imaging 4 weeks or more after initial response. CR for target lesion: disappearance of all extranodal non-target lesions, all lymph nodes must be non-pathological in size (<10mm short axis). CR for non-target lesion: disappearance of all extranodal non-target lesions, all lymph nodes must be non-pathological in size (<10mm short axis) and norrmalization of tumor marker level. PR: at least a 30% decrease in SLD of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters. ITT Population included all participants who were randomized to each regimen regardless of whether they received study drug or adhered to the assigned dose. Participants with only non-measurable active brain metastases at baseline were evaluated for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening, at 8-week intervals thereafter (on Day 1 of every odd-numbered cycle) through 15 cycles and every 3 cycles thereafter until disease progression or up to data cut-off date:29 Feb 2016 (approximately up to 20 months)
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first dose of study drug up to 30 days following the last dose of study drug or up to data cut-off date: 29 Feb 2016 (approximately up to 20.2 months)
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Adverse event reporting additional description |
At each visit the investigator had to document any occurrence of adverse events and abnormal laboratory findings. Any event spontaneously reported by the participant or observed by the investigator was recorded, irrespective of the relation to study treatment.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
12.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
AP26113 90 mg - 180 mg
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Reporting group description |
AP26113 90 mg, tablets, orally, once daily for 7 days followed by AP26113 180 mg, orally once daily in Cycle 1 of 28 days followed by AP26113 180 mg, orally once daily in cycle 2 and onward cycles of 28 days until disease progression or intolerable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
AP26113 90 mg
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Reporting group description |
AP26113 90 mg, tablets, orally, once daily in each cycle of 28 days until disease progression or intolerable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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03 Feb 2014 |
• Adjusted study design to allow for randomization into two different study arms, each with a different dosing regimen (90 mg QD or 180 mg QD with a 7-day lead-in at 90 mg QD). • Increased enrollment projections to fill both study arms (and added at least 6 more months to accrue patients). • Updated statistical testing methods to address both study arms. • Updated clinical summary of data from the phase 1/2 study of brigatinib, including an assessment of the respiratory events and reports of early onset pulmonary syndrome. • Updated sections describing sampling for molecular genetic testing to allow for analysis of various tumor and plasma biomarkers as is feasible at different sites. • Updated tissue and blood sample procedures (described separately) to occur only at screening and end-of-treatment for molecular genetics, and added specifics for ALK FISH testing. • Updated PK collection procedures to include slightly more frequent sampling in Cycles 3, 4, and 5. • Updated Schedule of Events Table to include: randomization (on Day 1), a Day 8 visit, an assessment of brain MRI at screening, the addition of ALK FISH testing (at screening), adjustments to the descriptions of tissue and plasma sampling for molecular genetic testing, clarified the general description of assessments done every 8 weeks, and noted that an assessment of pulmonary symptoms should be performed during the visit on Day 8 and Day 15. • Updated dose modification sections (for TEAEs) to include separate recommendations for each study arm: one for Arm A and two for Arm B (one at 90 mg in the first 7 days and one after dose escalation to 180 mg). • Added a section on management of treatment-related early onset pulmonary syndrome and added updates to further clarify the section on management of treatment-related pneumonitis. • Added a section on re-escalation after dose modification. • Added a section describing Data Monitoring Committee. |
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29 Jul 2014 |
• Updated eligibility criteria to remove some restrictions on prior treatments, clarified restrictions for patients with CNS activity, and added an exclusion for pregnant/breastfeeding women.
• Removed dietary restrictions based on clinical pharmacology testing results.
• Allowed for adding a couple additional postbaseline time points for plasma biomarker sampling.
• Updated the statistical sections to specify the analysis populations for efficacy and safety and clarified testing methodologies.
• Updated the description of procedures, as follows: added a reminder to monitor for visual dysfunction, added creatine kinase to the blood draw assessments and specified that all glucose and insulin draws should be fasted, added more frequent pregnancy testing, and specified a two-hour window for the final PK time point.
• Added guidelines for dose modifications (due to AEs) specific to QT prolongation, per the suggestion from a competent authority. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |