| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Severe hemophilia A (FVIII <1%) |
| Hemofilia A severa (FVIII < 1%) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10060612 |
| E.1.2 | Term | Hemophilia A |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The co-primary objectives of the study are:
1. To determine the safety of BAX-855 based of FVIII inhibitory antibody development
2. To determine the efficacy of BAX-855 based on ABR as determined by development of spontaneous bleeds (bleeds not associated with trauma). |
Los objetivos co-principales del estudio son:
1. Determinar la seguridad de BAX 855 en función de la incidencia del desarrollo de anticuerpos inhibidores anti-FVIII
2. Determinar la eficacia de BAX 855 en función de la tasa anual de hemorragias |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To determine the total ABR (spontaneous and traumatic bleeds)
- To determine the rate of success of BAX-855 for treatment of breakthrough bleeding episodes
- To characterize the success of BAX-855 for treatment of bleeding episodes based on the number of BAX-855 infusions needed for the treatment and the length of intervals between bleeding episodes
- To compare the total weight-adjusted consumption for prophylaxis and for the treatment of bleeding episodes
- To assess Health-Related Quality of Life (HRQoL) over time for subjects receiving BAX-855.
- To determine the safety of BAX-855, as assessed by occurrence of AEs and changes in vital signs and clinical laboratory parameters
- To determine the immunogenicity of BAX-855
- To assess patient satisfaction, patient activity levels, and health resource use over time for subjects receiving BAX-855 |
-Determinar la TAH total (episodios hemorrágicos espontáneos y traumáticos).
-Determinar la tasa de éxito de BAX 855 para el tratamiento de episodios hemorrágicos intraterapéuticos.
-Caracterizar el éxito de BAX 855 para el tto de episodios hemorrágicos a través del número de infusiones de BAX 855 para el tratamiento y de la duración de los intervalos de tiempo entre episodios hemorrágicos.
-Determinar el consumo total de BAX 855 ajustado por peso para la profilaxis y el tratamiento de episodios hemorrágicos.
-Evaluar la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) con el tiempo en pacientes que reciben BAX 855.
- Determinar la seguridad de BAX 855, evaluada mediante la aparición de AA y los cambios en las constantes vitales y en los parámetros analíticos.
-Determinar la inmunogenia de BAX 855.
-Para evaluar la satisfacción de los pacientes, los niveles de actividad del paciente, y el uso de los recursos de la salud a través del tiempo de los sujetos que recibieron BAX-855 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects from other BAX-855 studies can be provided with the continuation study informed consent form (ICF) prior to the end of study visit to review and consider participation in this continuation study. These subjects will complete any additional screening assessments within 2 weeks of the previous study?s end of study visit and will return to the study site within 6 weeks of the previous study end of study visit to confirm eligibility for this continuation study.
BAX-855 naïve subjects who are ? 12 years of age can only be enrolled in this continuation study after enrollment in the phase 2/3 pivotal study is closed. BAX-855 naïve subjects who are < 12 years of age and in countries where the pediatric PTP study is being conducted can only be enrolled in this continuation study after enrollment in the pediatric PTP study is closed.
Subjects who meet ALL of the following criteria are eligible for this study:
1. Subject and/or legal representative has/have voluntarily provided signed informed consent.
2. Subject is from 0 to 75 years of age at screening.
3. Subject is male with severe hemophilia A (FVIII clotting activity < 1%) as confirmed by central laboratory at screening (after at least a 72-hour washout period) or a documented FVIII clotting activity <1% (confirmation is only required for BAX-855 naïve subjects).
4. Subject has documented previous treatment with pd FVIII or rFVIII concentrates for ? 150 EDs.
5. Subject is currently receiving prophylaxis or on-demand therapy with FVIII.
6. Subject has a Karnofsky (see Section 20.3) or Lansky performance score of ? 60.
7. Subject is human immunodeficiency virus negative (HIV-); or HIV+ with stable disease and CD4+ count ? 200 cells/mm3, as confirmed by central laboratory at screening.
8. Subject is hepatitis C virus negative (HCV-) by antibody or PCR testing (if positive, antibody titer will be confirmed by PCR), as confirmed by central laboratory at screening; or HCV+ with chronic stable hepatitis.
9. Subject is willing and able to comply with the requirements of the protocol. |
Los pacientes sin tratamiento previo con BAX 855 de ? 12 años solo se pueden registrarse en este estudio de continuación después de que se haya cerrado el registro en el estudio fundamental en fase 2/3. Los pacientes sin tratamiento previo con BAX 855 y menores de 12 años de aquellos países en los que se esté realizando el estudio en PTP pediátricos solo se pueden inscribir en este estudio de continuación después de que se haya cerrado el registro en el estudio en PTP pediátricos.
Los pacientes que cumplan TODOS los siguientes criterios son aptos para este estudio:
1. El paciente y/o su representante legal han proporcionado voluntariamente el consentimiento informado firmado.
2. El paciente tiene entre 0 y 75 años de edad en el momento de la selección.
3. El paciente es un varón con hemofilia A severa (actividad coagulante del FVIII < 1%) confirmada por el laboratorio central en el momento de la selección después de un período de lavado de al menos 72 horas o una actividad coagulante del FVIII < 1% documentada (solo se exige confirmación en el caso de los pacientes sin tratamiento previo con BAX 855).
4. El paciente ha documentado haber recibido previamente tratamiento con concentrados de FVIII derivado de plasma o FVIII recombinante durante ? 150 días de exposición (DE) .
5. El paciente está recibiendo actualmente profilaxis o tratamiento a demanda con FVIII.
6. El paciente tiene una puntuación del grado de actividad de Karnofsky (véase la sección 20.3) o de Lansky ? 60.
7. El paciente es negativo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH?); o es VIH+ con enfermedad estable y recuento de células CD4+ ? 200 células/mm3, confirmado por el laboratorio central en el momento de la selección.
8. El paciente es negativo para el virus de la hepatitis C (VHC?) mediante el análisis de anticuerpos o mediante PCR (si es positivo, el título de anticuerpos será confirmado mediante PCR), confirmado por el laboratorio central en la selección; o VHC+ con hepatitis estable crónica.
9. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir los requisitos del protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects who meet ANY of the following criteria are not eligible for this study:
1. Subject has detectable FVIII inhibitory antibodies (? 0.4 BU using the Nijmegen modification of the Bethesda assay) as confirmed by central laboratory at screening.
2. Subject has history of FVIII inhibitory antibodies (? 0.4 BU using the Nijmegen modification of the Bethesda assay or ? 0.6 BU using the Bethesda assay) at any time prior to screening.
3. Subject has been diagnosed with an inherited or acquired hemostatic defect other than hemophilia A (eg, qualitative platelet defect or von Willebrand?s disease).
4. Subject has known hypersensitivity towards mouse or hamster proteins, PEG, or Tween 80.
5. Subject has severe chronic hepatic dysfunction [eg, ? 5 times upper limit of normal alanine aminotransferase (ALT), as confirmed by central laboratory at screening, or documented at a local laboratory within 6 months prior to screening, or a documented INR > 1.5].
6. Subject has severe renal impairment (serum creatinine > 2.0 mg/dL), as confirmed by central laboratory at screening, or documented at a local laboratory within 6 months prior to screening.
7. Subject has current or recent (< 30 days) use of other PEGylated drugs prior to study participation or scheduled use of such drugs during study participation.
8. Subject has participated in another clinical study involving an investigational product (IP) other than BAX-855 or device within 30 days prior to enrollment or is scheduled to participate in another clinical study involving an IP or investigational device during the course of this study.
9. Subject has medical, psychiatric, or cognitive illness or recreational drug/alcohol use that, in the opinion of the investigator, would affect subject safety or compliance.
10. Subject is a family member or employee of the investigator. |
Los pacientes que cumplan ALGUNO de los siguientes criterios no son aptos para este estudio:
1. El paciente presenta anticuerpos inhibidores anti-FVIII detectables (? 0,4 UB usando la modificación de Nijmegen del ensayo Bethesda) confirmado por el laboratorio central en la selección.
2. El paciente tiene antecedentes de anticuerpos inhibidores anti-FVIII (? 0,4 UB usando la modificación de Nijmegen del ensayo Bethesda o ? 0,6 UB usando el ensayo Bethesda) en cualquier momento antes de la selección.
3. Al paciente se le ha diagnosticado un defecto hemostático hereditario o adquirido aparte de la hemofilia A (p. ej., defecto cualitativo de las plaquetas o enfermedad de von Willebrand).
4. El paciente tiene hipersensibilidad conocida a proteínas de ratón o de hámster, al PEG o al Tween 80.
5. El paciente tiene insuficiencia hepática crónica severa (p. ej., nivel de alanina aminotransferasa [ALT] ? 5 veces el límite superior de la normalidad, confirmado por el laboratorio central en la selección, o documentado en un laboratorio local en los 6 meses previos a la selección, o un INR > 1,5 documentado).
6. El paciente presenta insuficiencia renal severa (creatinina sérica > 2,0 mg/dl) confirmado por el laboratorio central en la selección o documentado en un laboratorio local en los 6 meses previos a la selección.
7. El paciente usa actualmente o ha usado recientemente (< 30 días) otros fármacos PEGilados antes de su participación en el estudio o está previsto que utilice dichos fármacos durante su participación en el estudio.
8. El paciente ha participado en otro estudio clínico con un PEI distinto a BAX 855 o dispositivo en los 30 días previos a su inclusión en el estudio o está previsto que participe en otro estudio clínico con un PEI o dispositivo en investigación durante el desarrollo de este estudio.
9. El paciente tiene una enfermedad médica, psiquiátrica o cognitiva o consume drogas/alcohol, lo que, en opinión del investigador, afectaría a la seguridad o cumplimiento terapéutico del paciente.
10. El paciente es familiar o empleado del investigador. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety: Development of inhibitory antibodies to FVIII
Efficacy: Spontaneous ABR |
Seguridad: desarrollo de anticuerpos inhibidores anti-FVIII.
Eficacia: TAH espontáneas. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6 to 36 months. All subjects will continue on study until a minimum of 100 EDs per subject have been achieved across all BAX-855 studies in which each subject participated. Following 100 EDs, subjects will be given the option to continue until the study is terminated. |
| 6 a 36 meses. Todos los pacientes continuarán en el estudio hasta que se haya alcanzado un mínimo de 100 DE por paciente entre todos los estudios de BAX 855 en los que cada paciente participe. Una vez transcurridos los 100 DE, a los pacientes se les dará la opción de continuar hasta que termine el estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy
1. Total ABR (spontaneous and traumatic bleeds)
2. Rate of success of BAX-855 for treatment of breakthrough bleeding episodes
3. Number of BAX-855 infusions needed for the treatment of bleeding episodes
4. Time intervals between bleeding episodes
5. Weight-adjusted consumption of BAX-855
Safety
1. Occurrence of AEs and SAEs
2. Changes in vital signs and clinical laboratory parameters (hematology, clinical chemistry and lipids)
3. Immunogenicity
a. Binding antibodies (IgG and IgM) to FVIII, BAX-855, and PEG
b. Anti-CHO antibodies
Patient Reported Outcomes (PROs)
Changes from baseline in the following:
1. Bleed and pain severity as measured using the Haemo-SYM questionnaire
2. HRQoL as assessed using the SF-36 questionnaire |
Eficacia
1. TAH total (episodios hemorrágicos espontáneos y traumáticos).
2. Tasa de éxito de BAX 855 para el tratamiento de episodios hemorrágicos intraterapéuticos.
3. Número de infusiones de BAX 855 necesariaspara tratar los episodios hemorrágicos.
4. Intervalos de tiempo entre episodios hemorrágicos.
5. Consumo de BAX 855 ajustado por peso.
Seguridad
1. Aparición de AA y AAG.
2. Cambios en las constantes vitales y en los parámetros analíticos (hematología, bioquímica clínica y lípidos).
PEGylated rFVIII (BAX 855) Page 6 of 81
Clinical Study Protocol Identifier: 261302 2013 OCT 02
BAXTER CONFIDENTIAL - RESTRICTED: DO NOT DISTRIBUTE WITHOUT PRIOR APPROVAL.
3. Inmunogenia
a. Anticuerpos de unión (IgG e IgM) frente a FVIII, BAX 855 y PEG.
b. Anticuerpos anti-CHO.
Resultados percibidos por el paciente (RPP)
Cambios respecto al valor basal en los siguientes parámetros:
1. Intensidad de las hemorragias y del dolor determinada mediante el cuestionario Haemo-SYM.
2. CVRS evaluada mediante el cuestionario SF-36. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
All subjects will continue on study until a minimum of 100 EDs per subject have
been achieved across all BAX-855 studies in which each subject participated. |
| Todos los pacientes continuarán en el estudio hasta que se haya alcanzado un mínimo de 100 DE por paciente entre todos los estudios de BAX 855 en los que cada paciente participe. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Canada |
| Japan |
| Austria |
| Netherlands |
| Romania |
| Sweden |
| Australia |
| Czech Republic |
| Germany |
| Hong Kong |
| Korea, Republic of |
| Lithuania |
| Malaysia |
| Spain |
| Thailand |
| Israel |
| Poland |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 36 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 36 |
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