Clinical Trial Results:
A Phase 3b Continuation study of the Safety and Efficacy of PEGylated Recombinant Factor VIII (PEG-rFVIII; BAX 855) in Prophylaxis of Bleeding in Previously Treated Patients with Severe Hemophilia A
Summary
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EudraCT number |
2013-002236-24 |
Trial protocol |
BE LT BG SE GB CZ AT NL DE ES PL |
Global end of trial date |
02 Mar 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
16 Sep 2018
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First version publication date |
16 Sep 2018
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
261302
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01945593 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Shire
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Sponsor organisation address |
300 Shire Way, Lexington, United States, MA 02421
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Public contact |
Study Director, Shire, ClinicalTransparency@shire.com
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Scientific contact |
Study Director, Shire, ClinicalTransparency@shire.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-001296-PIP01-12 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
02 Mar 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
02 Mar 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The co-primary objectives of the study were to determine the safety of BAX 855 based on the incidence of FVIII inhibitory antibody development and to determine the efficacy of BAX 855 based on annualized bleed rate (ABR) as determined by the development of spontaneous bleeds (bleeds not associated with trauma).
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with the International Conference on Harmonisation Guideline for Good Clinical Practice E6 (ICH GCP, April 1996), Title 21 of the US Code of Federal Regulations (US CFR), the European Clinical Trial Directive (2001/20/EC and 2005/28/EC), and applicable national and local regulatory requirements.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
15 Oct 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Malaysia: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 53
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Worldwide total number of subjects |
216
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EEA total number of subjects |
75
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
3
|
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Children (2-11 years) |
62
|
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Adolescents (12-17 years) |
30
|
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Adults (18-64 years) |
121
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The study was conducted at 86 centers in 23 countries between 15 October 2013 (first subject first visit) and 02 March 2018 (last subject last visit). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 218 subjects were enrolled, of them 216 subjects received treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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BAX 855: Age < 6 Years | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects of age < 6 years received an infusion of 50 +/- 10 International Units/kilogram (IU/kg) of BAX 855 twice weekly; may be increased to 80 IU/kg or a pharmacokinetically tailored (PK-tailored) prophylactic dose (should not exceed 80 IU/kg and the FVIII peak levels were not to exceed 200%) twice weekly based on the subject's individual PK to maintain Factor VIII (FVIII) trough levels of greater than or equal to (>=) 3% until reached at least 100 exposure days (EDs). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
PEGylated rFVIII
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Investigational medicinal product code |
BAX 855
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder and solvent for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received age-dependent intravenous infusion of BAX855 twice weekly until at least 100 EDs.
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Arm title
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BAX 855: Age >= 6 to <12 Years | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects of age >= 6 to <12 years received an infusion of 50 +/- 10 IU/kg of BAX 855 twice weekly; may be increased to 80 IU/kg or a PK-tailored prophylactic dose (should not exceed 80 IU/kg and the FVIII peak levels were not to exceed 200%) twice weekly based on the subject's individual PK to maintain FVIII trough levels of >= 3% until reached at least 100 EDs. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
PEGylated rFVIII
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Investigational medicinal product code |
BAX 855
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder and solvent for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received age-dependent intravenous infusion of BAX855 twice weekly until at least 100 EDs.
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Arm title
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BAX 855: Age >= 12 to <18 Years | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects of age >= 12 to <18 years received an infusion of 45 +/- 5 IU/kg of BAX 855 twice weekly; may be increased to 80 IU/kg or a PK-tailored prophylactic dose (should not exceed 80 IU/kg and the FVIII peak levels were not to exceed 200%) twice weekly based on the subject's individual PK to maintain FVIII trough levels of >= 3% until reached at least 100 EDs. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
PEGylated rFVIII
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Investigational medicinal product code |
BAX 855
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder and solvent for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received age-dependent intravenous infusion of BAX855 twice weekly until at least 100 EDs.
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Arm title
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BAX 855: Age >= 18 Years | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects of age >= 18 years received an infusion of 45 +/- 5 IU/kg of BAX 855 twice weekly; may be increased to 80 IU/kg or a PK-tailored prophylactic dose (should not exceed 80 IU/kg and the FVIII peak levels were not to exceed 200%) twice weekly based on the subject's individual PK to maintain FVIII trough levels of >= 3% until reached at least 100 EDs. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
PEGylated rFVIII
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Investigational medicinal product code |
BAX 855
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder and solvent for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received age-dependent intravenous infusion of BAX855 twice weekly until at least 100 EDs.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
BAX 855: Age < 6 Years
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Reporting group description |
Subjects of age < 6 years received an infusion of 50 +/- 10 International Units/kilogram (IU/kg) of BAX 855 twice weekly; may be increased to 80 IU/kg or a pharmacokinetically tailored (PK-tailored) prophylactic dose (should not exceed 80 IU/kg and the FVIII peak levels were not to exceed 200%) twice weekly based on the subject's individual PK to maintain Factor VIII (FVIII) trough levels of greater than or equal to (>=) 3% until reached at least 100 exposure days (EDs). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
BAX 855: Age >= 6 to <12 Years
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Reporting group description |
Subjects of age >= 6 to <12 years received an infusion of 50 +/- 10 IU/kg of BAX 855 twice weekly; may be increased to 80 IU/kg or a PK-tailored prophylactic dose (should not exceed 80 IU/kg and the FVIII peak levels were not to exceed 200%) twice weekly based on the subject's individual PK to maintain FVIII trough levels of >= 3% until reached at least 100 EDs. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
BAX 855: Age >= 12 to <18 Years
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Reporting group description |
Subjects of age >= 12 to <18 years received an infusion of 45 +/- 5 IU/kg of BAX 855 twice weekly; may be increased to 80 IU/kg or a PK-tailored prophylactic dose (should not exceed 80 IU/kg and the FVIII peak levels were not to exceed 200%) twice weekly based on the subject's individual PK to maintain FVIII trough levels of >= 3% until reached at least 100 EDs. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
BAX 855: Age >= 18 Years
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Reporting group description |
Subjects of age >= 18 years received an infusion of 45 +/- 5 IU/kg of BAX 855 twice weekly; may be increased to 80 IU/kg or a PK-tailored prophylactic dose (should not exceed 80 IU/kg and the FVIII peak levels were not to exceed 200%) twice weekly based on the subject's individual PK to maintain FVIII trough levels of >= 3% until reached at least 100 EDs. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
BAX 855: Age < 6 Years
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Reporting group description |
Subjects of age < 6 years received an infusion of 50 +/- 10 International Units/kilogram (IU/kg) of BAX 855 twice weekly; may be increased to 80 IU/kg or a pharmacokinetically tailored (PK-tailored) prophylactic dose (should not exceed 80 IU/kg and the FVIII peak levels were not to exceed 200%) twice weekly based on the subject's individual PK to maintain Factor VIII (FVIII) trough levels of greater than or equal to (>=) 3% until reached at least 100 exposure days (EDs). | ||
Reporting group title |
BAX 855: Age >= 6 to <12 Years
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Reporting group description |
Subjects of age >= 6 to <12 years received an infusion of 50 +/- 10 IU/kg of BAX 855 twice weekly; may be increased to 80 IU/kg or a PK-tailored prophylactic dose (should not exceed 80 IU/kg and the FVIII peak levels were not to exceed 200%) twice weekly based on the subject's individual PK to maintain FVIII trough levels of >= 3% until reached at least 100 EDs. | ||
Reporting group title |
BAX 855: Age >= 12 to <18 Years
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Reporting group description |
Subjects of age >= 12 to <18 years received an infusion of 45 +/- 5 IU/kg of BAX 855 twice weekly; may be increased to 80 IU/kg or a PK-tailored prophylactic dose (should not exceed 80 IU/kg and the FVIII peak levels were not to exceed 200%) twice weekly based on the subject's individual PK to maintain FVIII trough levels of >= 3% until reached at least 100 EDs. | ||
Reporting group title |
BAX 855: Age >= 18 Years
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Reporting group description |
Subjects of age >= 18 years received an infusion of 45 +/- 5 IU/kg of BAX 855 twice weekly; may be increased to 80 IU/kg or a PK-tailored prophylactic dose (should not exceed 80 IU/kg and the FVIII peak levels were not to exceed 200%) twice weekly based on the subject's individual PK to maintain FVIII trough levels of >= 3% until reached at least 100 EDs. | ||
Subject analysis set title |
BAX 855: Overall
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects received an infusion of 30-80 +/- 5 IU/kg of BAX 855 twice weekly; may be increased to 80 IU/kg or a PKtailored prophylactic dose (should not exceed 80 IU/kg and the FVIII peak levels were not to exceed 200%) twice weekly based on the subject's individual PK to maintain FVIII trough levels of >= 3% until reached at least 100 EDs.
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End point title |
Number of Subjects With Inhibitory Antibodies to Factor VIII (FVIII) [1] | |||||||||||||||
End point description |
Inhibitory antibodies to Factor VIII was measured by the Nijmegen modification of the Bethesda assay. Inhibitors must be confirmed by 2 separate assessments within a 2 to 4 week period from the central laboratory. Safety analysis set (SAS) included all subjects with at least 1 BAX 855 infusion. The analysis included subjects that developed inhibitory antibodies to FVIII and subjects that did not develop inhibitory antibodies to FVIII and had 100 or more EDs to BAX 855 across all studies and a FVIII inhibitory test result after the 100th exposure day.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline through end of study assessed every 3 months (53 months)
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Descriptive statistics were done, no inferential statistical analyses were performed. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Annualized Bleed Rate (ABR) - Spontaneous Bleeds [2] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The ABR was assessed based upon each individual bleeding episode. A bleeding episode was defined as subjective (pain consistent with a joint bleed) or objective evidence of bleeding which may or may not require treatment with FVIII. Bleeding episodes occurring at the same anatomical location with the same etiology within 24 hours (+/- 2 hours) of onset of the first episode, bleeding occurring at multiple locations related to the same injury was counted as a single bleeding episode. The ABR of spontaneous bleeds was reported separately for twice weekly, PK-t R, each of the every 5 days and every 7 days treatment regimens at the time of bleed. Here, FDR refers to fixed-dose regimen, PK-t R to PK-tailored regimen and "n" indicates the number of subjects evaluable for this endpoint. Full analysis set (FAS) included all subjects with at least 1 BAX 855 infusion. 99999 indicates the data was not calculated due to less number of subjects.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline through end of study assessed every 3 months (53 months)
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Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Descriptive statistics were done, no inferential statistical analyses were performed. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Total Annualized Bleed Rate (ABR) | ||||||||||||||||||||
End point description |
The ABR was assessed based upon each individual bleeding episode. A bleeding episode was defined as subjective (pain consistent with a joint bleed) or objective evidence of bleeding which may or may not require treatment with FVIII. Bleeding episodes occurring at the same anatomical location with the same etiology within 24 hours (+/- 2 hours) of onset of the first episode, bleeding occurring at multiple locations related to the same injury was counted as a single bleeding episode. Bleeding occurring at multiple locations related to the same injury (e.g., knee and ankle bleed following a fall) was counted as a single bleeding episode. Total annualized bleed rate (spontaneous and traumatic bleeding episodes) was reported. FAS included all subjects with at least 1 BAX 855 infusion.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline through end of study assessed every 3 months (53 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall Hemostatic Efficacy Rating of BAX 855 for Treatment of Breakthrough Bleeding Episodes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The subject or caregiver rated the severity (minor, moderate, or major) of the bleeding episode and rated the overall treatment response at 24 (+/- 2) hours after the initiation of treatment using a 4-point efficacy rating scale as Excellent: Full relief of pain and cessation of objective signs of bleeding after a single infusion and no additional infusion is required for the control of bleeding; Good: Definite pain relief and/or improvement in signs of bleeding after a single infusion and possibly requires more than 1 infusion for complete resolution; Fair: Slight relief of pain and slight improvement in signs of bleeding after a single infusion and required more than 1 infusion for complete resolution and None: No improvement or condition worsens. FAS included all subjects with at least 1 BAX 855 infusion.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline through end of study assessed every 3 months (53 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
BAX 855 Infusions Needed to Treat Bleeding Episodes | ||||||||||||||||||||
End point description |
The BAX 855 infusions to treat each bleeding episode was determined by the subject, the subject’s caregiver, and/or investigator, and was based upon the subject’s response to treatment. A bleeding episode was defined as subjective (pain consistent with a joint bleed) or objective evidence of bleeding which may or may not require treatment with FVIII. Bleeding episodes occurring at the same anatomical location with the same etiology within 24 hours (+/- 2 hours) of onset of the first episode, bleeding occurring at multiple locations related to the same injury was counted as a single bleeding episode. FAS included all subjects with at least 1 BAX 855 infusion.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline through end of study assessed every 3 months (53 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Total Time Intervals Between Bleeding Episodes | ||||||||||||||||||||
End point description |
The time interval between bleeding episodes was calculated based upon the date and time reported for each bleeding episode. A bleeding episode was defined as subjective (pain consistent with a joint bleed) or objective evidence of bleeding which may or may not require treatment with FVIII. Bleeding episodes occurring at the same anatomical location with the same etiology within 24 hours (+/- 2 hours) of onset of the first episode, bleeding occurring at multiple locations related to the same injury was counted as a single bleeding episode. FAS with evaluable subjects for this endpoint were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline through end of study assessed every 3 months (53 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Average Dose of BAX 855 per Prophylactic Infusion | ||||||||||||||||||||
End point description |
The average dose of BAX 855 per prophylactic infusion was reported. SAS included all subjects with at least 1 BAX 855 infusion.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline through end of study assessed every 3 months (53 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With Adverse Events (AEs) and Serious Adverse Events (SAEs) | |||||||||||||||||||||||||
End point description |
An AE was any unfavorable and unintended sign (eg, an abnormal laboratory finding), symptom (eg, rash, pain, discomfort, fever, dizziness, etc.), disease (eg, peritonitis, bacteremia, etc.), or outcome of death temporally associated with the use of an investigational product (IP), whether or not considered causally related to the IP. A serious adverse event (SAE) was defined as an untoward medical occurrence that at any dose met one or more of the following criteria: outcome was fatal/resulted in death; was life-threatening; required inpatient hospitalization or resulted in prolongation of an existing hospitalization; resulted in persistent or significant disability/incapacity; was a congenital anomaly/birth defect; was a medically important event. SAS included all subjects with at least 1 BAX 855 infusion.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline through end of study assessed every 3 months (53 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Body Temperature | ||||||||||||||||
End point description |
Change in body temperature at pre-infusion and post-infusion was reported. In the below table, FDR refers to fixed dose regimen, PK-tR refers to PK tailored regimen at the time of sampling and "n" indicates the number of subjects evaluable for this endpoint. SAS included all subjects with at least 1 BAX 855 infusion.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, end of study (53 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Pulse Rate | ||||||||||||||||
End point description |
Change in pulse rate at pre-infusion and post-infusion was reported. In the below table, FDR refers to fixed dose regimen, PK-tR refers to PK tailored regimen at the time of sampling and "n" indicates the number of subjects evaluable for this endpoint. SAS included all subjects with at least 1 BAX 855 infusion.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, end of study (53 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Respiratory Rate | ||||||||||||||||
End point description |
Change in respiratory rate at pre-infusion and post-infusion was reported. In the below table, FDR refers to fixed dose regimen, PK-tR refers to PK tailored regimen at the time of sampling and "n" indicates the number of subjects evaluable for this endpoint. SAS included all subjects with at least 1 BAX 855 infusion.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, end of study (53 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Blood Pressure | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change in systolic and diastolic blood pressure at pre-infusion and post-infusion were reported. In the below table, FDR refers to fixed dose regimen, PK-tR refers to PK tailored regimen at the time of sampling, SBP refers to systolic blood pressure, DBP refers to diastolic blood pressure and "n" indicates the number of subjects evaluable for this endpoint. SAS with evaluable subjects for this endpoint were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, end of study (53 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects with Shifts in Clinical Chemistry Laboratory Assessments | ||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The number of subjects with clinically significant shifts from "normal" and "abnormal not clinically significant (abnormal NCS)" at baseline to "abnormal clinically significant (CS)" at completion were reported. In the below table, FDR refers to fixed dose regimen at the time of sampling, AlA refers to alanine aminotransferase, AP refers to alkaline phosphatase, AsA refers to aspartate aminotransferase and "n" indicates the number of subjects evaluable for this endpoint. SAS included all subjects with at least 1 BAX 855 infusion.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline through end of study assessed every 3 months (53 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects with Shifts in Hematology Laboratory Assessments | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The number of subjects with clinically significant shifts from "normal" and "abnormal not clinically significant (abnormal NCS)" at baseline to "abnormal clinically significant (CS)" at completion were reported. In the below table, FDR refers to fixed dose regimen, PK-tR refers to PK tailored regimen at the time of sampling, Leu refers to leukocytes, MCV refers to mean corpuscular volume, Lym/Leu refers to lymphocytes/leukocytes and "n" indicates the number of subjects evaluable for this endpoint. SAS included all subjects with at least 1 BAX 855 infusion.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline through end of study assessed every 3 months (53 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects with Shifts in Lipid Panel Assessments | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The number of subjects with clinically significant shifts from "normal" and "abnormal not clinically significant (abnormal NCS)" at baseline to "abnormal clinically significant (CS)" at completion were reported. In the below table, HDL refers to high density lipoprotein, LDL refers to low density lipoprotein, VLDL refers to very low density lipoprotein and "n" indicates the number of subjects evaluable for this endpoint. SAS included all subjects with at least 1 BAX 855 infusion.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline through end of study assessed every 3 months (53 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With Binding antibodies | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Binding antibodies (IgG and IgM) against FVIII, polyethylene glycol (PEG) and PEGylated FVIII (PEG-FVIII) were analyzed using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). SAS included all subjects with at least 1 BAX 855 infusion.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline through end of study assessed every 3 months (53 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With Anti-Chinese Hamster Ovary (CHO) Antibodies | |||||||||||||||
End point description |
Testing for binding of anti-CHO protein antibodies was performed on citrate-anti-coagulated plasma using an ELISA employing polyclonal antihuman IgG antibodies. SAS included all subjects with at least 1 BAX 855 infusion.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline through end of study assessed every 3 months (53 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Bleed Severity [3] | ||||||||||||
End point description |
Hemophilia symptom (haemo-SYM) questionnaire has two subscales: pain and bleed. It was used to asses the bleed severity for subjects >=18 years of age as: severity of spontaneous bleeding in my joints (unrelated to injury or activity), spontaneous bleeding in my muscles (unrelated to injury or activity), prolonged bleeding after injury in spite of treatment, intense pain because of bleeding event, joint pain due to active bleed and bleeding during personal hygiene routine, blood in my urine, nose bleeds and assigned a score of 0=Absent, 1=very mild, 2=mild, 3=moderate, 4=severe and 5=very severe. The score was determined as (mean score/5)*100 where mean score is the mean of the available results in the particular subscale. Higher scores on the Haemo-SYM indicate more severe symptoms. Therefore, negative change scores indicate that symptoms have improved. Here, "n" indicates the number of subjects evaluable for this endpoint. FAS included all subjects with at least 1 BAX 855 infusion.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, end of study (53 months)
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Notes [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Haemo-SYM questionnaire was used to measure bleed severity in subjects >=18 years of age. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Pain Severity [4] | ||||||||||||
End point description |
Hemophilia symptom (haemo-SYM) questionnaire has two subscales: pain and bleed. It was used to asses the pain severity for subjects >=18 years of age as: pain because of swelling in my joints, climbing stairs, upon waking in the morning, active arthritis; constant pain, in my muscles, that needs medication; joint sensitivity to weather conditions; reduced range of joint movement, joint deformity, sleep disturbance because of pain or bleeds, blood in my urine, nose bleeds and assigned a score of 0=Absent, 1=very mild, 2=mild, 3=moderate, 4=severe and 5=very severe. The score was determined as (mean score/5)*100 where mean score is the mean of the available results in the particular subscale. Higher scores on the Haemo-SYM indicate more severe symptoms. Therefore, negative change scores indicate that symptoms have improved. Here, "n" indicates the number of subjects evaluable for this endpoint. FAS included all subjects with at least 1 BAX 855 infusion.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, end of study (53 months)
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Notes [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Haemo-SYM questionnaire was used to measure pain severity in subjects >=18 years of age. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Patient Reported Outcomes: Health-related Quality of Life (HRQoL): Short Form-36 (SF-36) [5] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
HRQoL in subjects aged >=14 years was measured using the SF-36 questionnaire. The questionnaire was divided into 8 domains and scored as: physical functioning (1=yes, limited a lot to 3=no, not limited at all), role-physical (1=all of the time to 5=none of the time), bodily pain (1=very severe to 6=none), general health (1=poor to 5=excellent), vitality (1=none of the time to 5=all of the time), social functioning (1=all of the time: to 5=none of the time), role emotional (1=all of the time to 5=none of the time) and mental health (1=all of the time to 5=none of the time). The score for each domain is then to be transformed to a 0-100 range as [(actual raw score-lowest possible raw score)/possible raw score range]*100. Positive change scores indicate improved HRQoL. Here "n" indicates the number of subjects evaluable for this endpoint. FAS included all subjects with at least 1 BAX 855 infusion.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, end of study (53 months)
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Notes [5] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: SF-36 questionnaire was used to measure HRQoL in subjects aged >=14 years. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Patient Reported Outcomes: Health-related Quality of Life (HRQoL): Pediatrics Quality of Life (PedsQL) Questionnaire [6] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
HRQoL in subjects aged <14 years was measured using the PedsQL. It capture data for the following domains: physical functioning, emotional functioning, social functioning, school functioning, psychosocial functioning, physical health and a
total score. Each question of the PedsQL was scored as Never: 100, almost never: 75, sometimes: 50, often: 25, almost always: 0. The mean of the individual question scores was calculated. Lower scores on the PedsQL indicating worse HRQoL. Here, FDR refers to fixed dose regimen, PK-t R refers to PK-tailored regimen and "n" indicates the number of subjects evaluable for this endpoint. FAS included all subjects with at least 1 BAX 855 infusion.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, end of study (53 months)
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Notes [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PedsQL questionnaire was used to measure HRQoL in subjects aged <14 years. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From start of study drug administration up to 36 months
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Assessment type |
Non-systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
BAX 855: Age < 6 Years
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Reporting group description |
Subjects of age less than 6 years received an infusion of 50 +/ - 10 International Units (IU)/ kilogram (kg) of BAX 855 or a pharmacokinetically tailored (PK-tailored) prophylactic dose based on the participant's individual PK to maintain FVIII trough levels of greater than or equal to 3% twice weekly until they had reached at least 100 exposure days (EDs). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
BAX 855: Age >= 6 to <12 Years
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Reporting group description |
Subjects of age greater than or equal to 6 to less than 12 years received an infusion of 50 +/ - 10 IU/ kg of BAX 855 or a PK-tailored prophylactic dose based on the participant's individual PK to maintain FVIII trough levels of greater than or equal to 3% twice weekly until they had reached at least 100 exposure days (EDs). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
BAX 855: Age >= 12 to <18 Years
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Reporting group description |
Subjects of age greater than or equal to 12 to less than 18 years received an infusion of 45 +/ - 5 IU/ kg of BAX 855 or a PK-tailored prophylactic dose based on the participant's individual PK to maintain FVIII trough levels of greater than or equal to 3% twice weekly until they had reached at least 100 exposure days (EDs). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
BAX 855: Age >= 18 Years
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Reporting group description |
Subjects of age greater than or equal to 18 years received an infusion of 45 +/ - 5 IU/ kg of BAX 855 or a PK-tailored prophylactic dose based on the participant's individual PK to maintain FVIII trough levels of greater than or equal to 3% twice weekly until they had reached at least 100 exposure days (EDs). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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02 Oct 2013 |
- The timing of the first Follow-up visit changed from 1 month (+/- 2 weeks) to 6 weeks (- 1 or + 2 weeks).
- Additional information was added to the description of the IP to more completely describe the BAX 855 molecule, the purpose of the study, how the data with BAX 855 be assessed in this study and the dosing rationale in this study.
- The minimal duration of the washout period was changed to 72 hours to align with the pivotal study (Study 2012-003599-38) and to avoid additional risk of bleeding episodes.
- A section on Treatment for Surgery or Dental Procedures was added to provide clarity on how subjects would be transferred to and from the surgery study (Study NCT01913405), what factor would be used, what and where the clinical data would be recorded.
- A requirement for a 72-hour washout period before immunogenicity tests was added to implement the laboratory requirements and to avoid false results.
- The level of detectable FVIII inhibitory antibodies determined by the central laboratory was changed to 0.4 Bethesda Units (BU) because the central laboratory was validated for this value.
- To ensure safety and to be able to provide safety review data upon completion of the pivotal study, a safety review was added as planned interim analyses. |
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23 May 2014 |
- Primary study completion date and duration of subject participation to reach 100 EDs were adapted.
- Instead of the rate of success of BAX 855 in the treatment of breakthrough bleeding episodes, an overall hemostatic efficacy rating was used.
- Additional guidance was provided on the treatment of bleeding episodes and maintenance of hemostasis.
- It was clarified that only BAX 855 would be used for the control of bleeding episodes.
- The more general term PROs was introduced instead of HRQoL.
- PROs were to be assessed every 6 months during the study, in addition to baseline and end of study visits.
- The dose and dosage frequency of BAX 855 were revised.
- The reference to male previously treated patients (PTPs) was removed (i.e., females could now be included).
- The age limit was changed to <= 75 years at screening of the previous BAX 855 study for transitioning subjects.
- BAX 855 naive subjects <6 years old needed to have >=50 documented EDs to plasma-derived FVIII.
- The cut-off for detectable FVIII inhibitory antibodies was increased to >=0.6 BU from >=0.4 BU in alignment with other BAX 855 studies and to avoid the risk of false positive results at this low level given the assay variability.
- BAX 855-naive subjects <12 years of age were not to be enrolled until enrollment in the BAX 855 pediatric PTP study in children aged <12 years (Study 2014-000742-30) had been completed. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |