| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic colorectal cancer |
| Μεταστατικός κολοορθικός καρκίνος |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced cancer of colon or/and rectal |
| Προχωρημένος καρκίνος παχέος εντέρου ή/και ορθού |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the 12-month progression-free survival (PFS) rate |
| Η εκτίμηση του ποσοστού της ελεύθερης προόδου νόσου επιβίωσης στους 12 μήνες (12-month PFS) |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the efficacy of the combination in terms of overall response rate (ORR), overall survival (OS) and progression-free survival (PFS).
• To evaluate the safety of the combination
• To investigate potential biomarkers for benefit from treatment combination, in the context of translational research.
• To investigate pharmacokinetics/pharmacodynamics of the combination |
• Η εκτίμηση του οφέλους της θεραπείας του συνδυασμού σε σχέση με το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), την ολική επιβίωση (OS) και την ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση (PFS).
• Η εκτίμηση της ασφάλειας του συνδυασμού
• Η διερεύνηση πιθανών βιοδεικτών στα πλαίσια μεταφραστικής έρευνας, σε σχέση με το όφελος από τη θεραπεία με τον συνδυασμό
• Η διευρεύνηση της φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής του συνδυασμού
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed and dated informed consent, and willing and able to comply with protocol requirements,
2. Histologically proven adenocarcinoma of the colon and/or rectum
3. Metastatic disease confirmed clinically/radiologically,
4. No prior therapy for metastatic disease
5. Duly documented inoperable metastatic disease, ie not suitable for complete curative surgical resection,
6. At least one measurable or evaluable lesion as assessed by CT-scan or MRI (Magnetic Resonance Imaging) according to RECIST v1.1
7. Age ≥18 years,
8. ECOG Performance status (PS) 0-2,
9. Adequate hematological status: neutrophils (ANC) ≥1.5x109/L; platelets ≥100x109/L; haemoglobin ≥9g/dL,
10. Adequate renal function: serum creatinine level ≤1.5 mg/dl and Glomelular Filtration Rate>50 ml/min by Cockroft/Gault formula,
11. Adequate liver function: serum bilirubin ≤1.5 x upper normal limit (ULN), alkaline phosphatase, AST, ALT <5xULN,
12. Proteinuria <2+ (dipstick urinalysis) or ≤1g/24hour,
13. Regular follow-up feasible,
14. Baseline evaluations performed before registration: clinical and blood evaluations no more than 2 weeks (14 days) prior to registration, tumor assessment (chest X ray, CT-scan or MRI, evaluation of non-measurable lesions) no more than 3 weeks (21 days) prior to registration,
15. First course of treatment planned less than 1 week (7 days) after registration,
16. For female patients of childbearing potential, negative serum pregnancy test within 1 week (7 days) prior of starting study treatment,
17. Female patients must commit to using reliable and appropriate methods of contraception until at least three months after the end of study treatment (when applicable). Male patients with a partner of childbearing potential must agree to use contraception in addition to having their partner use another contraceptive method during the trial.
|
1. Ιστολογικά τεκμηριωμένο αδενοκαρκίνωμα κόλου και / ή ορθού
2. Μεταστατική νόσος επιβεβαιωμένη κλινικά/ακτινολογικά
3. Υπογεγραμμένο και χρονολογημένο έντυπο συγκατάθεσης, και ο ασθενής να είναι πρόθυμος και ικανός να συμμορφωθεί με τις απαιτήσεις του πρωτοκόλλου.
4. Καμία προηγούμενη θεραπεία για μεταστατική νόσο
5. Δεόντως τεκμηριωμένη, ανεγχείρητη μεταστατική νόσος (νόσος ακατάλληλη για πλήρη θεραπεύτική χειρουργική εκτομή)
6. Τουλάχιστον μια μετρήσιμη ή αξιολογήσιμη βλάβη κατά RECIST v1.1, που έχει εκτιμηθεί με αξονική ή μαγνητική τομογραφία.
7. Ηλικία ≥18 ετών
8. Κατάσταση ικανότητας (PS) 0-2 κατά ECOG
9. Επαρκής λειτουργία του μυελού των οστών: Απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων (ANC) ≥1.5x109/L, αιμοπετάλια ≥100x109/L, αιμοσφαιρίνη ≥9g/dL
10. Επαρκής νεφρική λειτουργία: επίπεδο κρεατινίνης ορού ≤1.5 mg/dl και σπειραματικό ποσοστό διήθησης (GFR) >50ml/min, κατά τον τύπο Cockroft/Gault
11. Επαρκής ηπατική λειτουργία: Ολική χολερυθρίνη αυξημένη ≤1.5 φορά από το ανώτατο όριο (ULN), αλκαλικη φωσφατάση, AST, ALT <5 φορές από ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN)
12. Πρωτεινουρία <2+ (stick ούρων) ή ≤1g/24hour (τέστ ούρων 24ώρου)
13. Δυνατότητα τακτικής παρακολούθησης
14. Μετρήσεις αναφοράς πριν την ένταξη στη μελέτη: Κλινική και αιματολογική εκτίμηση εντός 2 εβδομάδων (14 ημερών) πριν από την ένταξη στη μελέτη, απεικονιστική εκτίμηση (ακτινογραφία θώρακος, αξονική ή μαγνητική τομογραφία, εκτίμηση των μη μετρήσιμων βλαβών) εντός 3 εβδομάδων (21 ημερών) πριν από την ένταξη στη μελέτη.
15. Ο πρώτος κύκλος θεραπείας θα προγραμματίζεται να χορηγείται εντός μιας εβδομάδας (7 ημερών) από την ένταξη του ασθενούς στη μελέτη
16. Οι γυναίκες ασθενείς αναπαραγωγικής ηλικίας, πρέπει να έχουν αρνητικό τεστ κυήσεως μια εβδομάδα (7 ημέρες) πριν την έναρξη της θεραπείας
17. Οι γυναίκες ασθενείς πρέπει να δεσμευτούν στη χρήση μιας αξιόπιστης και κατάλληλης μεθόδου αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της μελέτης και για τουλάχιστον τρείς μήνες μετά το τέλος αυτής (όπου έχει εφαρμογή). Οι άνδρες ασθενείς, με σύντροφο σε αναπαραγωγική ηλικία, πρέπει να συναινέσουν στη χρήση αντισύλληψης επιπλέον της αντισύλληψης που χρησιμοποιεί η σύντροφός τους κατά τη διάρκεια της μελέτης.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Exclusive presence of bone metastasis only,
2. Uncontrolled hypercalcemia,
3. Uncontrolled hypertension (defined as systolic blood pressure >150 mmHg and/or diastolic blood pressure >100 mmHg despite medical therapy), or history of hypertensive crisis, or hypertensive encephalopathy,
4. Concomitant unplanned antitumor therapy (e.g. chemotherapy, molecular targeted therapy, immunotherapy),
5. Treatment with any other investigational medicinal product within 28 days prior to study entry,
6. Other serious and uncontrolled chronic non-malignant disease,
7. History or presence of CNS metastasis unless adequately treated (e.g. non irradiated CNS metastasis, seizures not controlled with standard medical therapy)
8. Gilbert’s syndrome,
9. Intolerance to atropine sulfate or loperamide
10. Known dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency
11. Treatment with CYP3A4 inducers unless discontinued > 7 days prior to randomization
12. Any of the following in 3 months prior to inclusion: grade 3-4 gastrointestinal bleeding (unless due to resected tumor), treatment resistant peptic ulcer disease, erosive esophagitis or gastritis, infectious or inflammatory bowel disease, or diverticulitis.
13. Other concomitant or previous malignancy, except: i/ adequately treated in-situ carcinoma of the uterine cervix, ii/ basal or squamous cell carcinoma of the skin, iii/ cancer in complete remission for >5 years,
14. Any other serious and uncontrolled non-malignant disease, major surgery or traumatic injury within the last 28 days
15. Pregnant or breastfeeding women,
16. Patients with known allergy to any excipients to study drugs,
17. History of myocardial infarction and/or stroke or other arterial thrombotic events or pulmonary embolism or unstable angina pectoris within 6 months prior to registration,
18. Poorly controlled cardiac arrhythmias
19. Bowel obstruction
20. History of severe tumour bleeding or bleeding disorders
21. Poorly controlled anti-coagulation therapy (INR>3.0 on coumadin or heparin compounds)
22. Palliative radiation therapy within 4 weeks prior to registration.
|
1. Παρουσία μόνο οστικών μεταστάσεων.
2. Μη ελεγχόμενη υπερκαλιαιμία.
3. Μη ελεγχόμενη υπέρταση (οριζόμενη ως συστολική αρτηριακή πίεση> 150 mmHg και / ή διαστολική αρτηριακή πίεση> 100 mmHg παρά την ιατρική θεραπεία), ή ιστορικό υπερτασικής κρίσης, ή υπερτασική εγκεφαλοπάθεια.
4. Ταυτόχρονη μη προγραμματισμένη αντικαρκινική θεραπεία (π.χ. χημειοθεραπεία, μοριακή στοχευμένη θεραπεία, ανοσοθεραπεία).
5. Θεραπεία με οποιονδήποτε άλλο ερευνητικό παράγοντα εντός 28 ημερών πριν από την ένταξη στη μελέτη.
6. Άλλη σοβαρή μη ελεγχόμενη χρόνια καλοήθης νόσος.
7. Ιστορικό ή παρουσία μετάστασης του ΚΝΣ εκτός αν έχει αντιμετωπισθεί επαρκώς (π.χ. μη ακτινοβολημένη μετάσταση του ΚΝΣ, επιληπτικές κρίσεις που δεν ελέγχονται με τη συνήθη ιατρική θεραπεία).
8. Σύνδρομο Gilbert’s.
9. Δυσανεξία στη θειϊκή ατροπίνη ή στη λοπεραμίδη.
10. Γνωστή έλλειψη του ενζύμου δεϋδρογενάση της διυδροπυριμιδίνης.
11. Θεραπεία με επαγωγείς του CYP3A4 εκτός αν έχει διακοπεί >7 ημέρες πριν από την ένταξη
12. Οποιοδήποτε από τα παρακάτω σε διάστημα 3 μηνών πριν από την ένταξη: γαστρεντερική αιμορραγία βαθμού 3-4 (εκτός αν οφείλεται σε εκτομή του όγκου), πεπτικό έλκος ανθεκτικό στη θεραπεία, διαβρωτική οισοφαγίτιδα ή γαστρίτιδα, μολυσματική ή φλεγμονώδης νόσος του εντέρου ή εκκολπωματίτιδα.
13. Άλλη ταυτόχρονη ή προηγούμενη κακοήθεια , εκτός α) επαρκώς θεραπευμένου in-situ καρκινώματος του τράχηλου της μήτρας β) βασικοκυτταρικού ή πλακώδους καρκινώματος του δέρματος γ) καρκίνου σε πλήρη ύφεση για περισσότερο από 5 χρόνια.
14. Οποιαδήποτε άλλη σοβαρή και μη ελεγχόμενη καλοήθης νόσος, μείζων χειρουργική επέμβαση ή τραυματική βλάβη εντός των τελευταίων 28 ημερών.
15. Γυναίκες έγκυες ή θηλάζουσες.
16. Ασθενείς με γνωστή αλλεργία σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα των φαρμάκων της μελέτης.
17. Ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου και /ή εγκεφαλικού επεισοδίου ή άλλων θρομβωτικών επεισοδίων ή πνευμονικής εμβολής ή ασταθούς στηθάγχης εντός 6 μηνών πριν από την ένταξη.
18. Μη ελεγχόμενη καρδιακή αρρυθμία.
19. Παρούσα απόφραξη εντέρου.
20. Ιστορικό σοβαρής αιμορραγίας από τον όγκο ή αιμορραγικές διαταραχές.
21. Μη ελεγχόμενη αντιθρομβωτική θεραπεία (INR> 3,0 υπό κουμαδίνη ή ενώσεις ηπαρίνης).
22. Παρηγορητική ακτινοθεραπεία εντός 4 εβδομάδων πριν την ένταξη στη μελέτη.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Assessment of Progression-Free Survival (PFS) rate at 1 year |
| Η εκτίμηση του ποσοστού της ελεύθερης προόδου νόσου επιβίωσης (PFS) στο 1 έτος |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Evaluation of objective response rate (ORR)
2. Evaluation of overall survival (OS)
3. Evaluation of progression-free survival (PFS)
4. Evaluation of safety
5. Study of potential biomarkers (Translational research)
6. Pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis |
1. Η εκτίμηση του ποσοστού αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR)
2. Η εκτίμηση της ολικής επιβίωσης (OS)
3. Η εκτίμηση της ελεύθερης προόδου νόσου επιβίωσης (PFS)
4. Η εκτίμηση της ασφάλειας
5. Η μελέτη πιθανών βιοδεικτών (Μεταφραστική έρευνα)
6. Φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική ανάλυση |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Imaging studies will be performed every 8 weeks from treatment initiation for the first year and every 12 weeks thereafter
2. Overall survival is defined as the time interval from registration to the date of death due to any cause.
3. PFS is defined as the time interval from registration to the first date of documented progression or death due to any cause.
4. Assessment of Adverse Events will be performed in every cycle throughout the treatment
5. At study initiation
6. At study initiation, on cycles 1 and 3, during maintenance treatment and at disease progression |
1. Ο απεικονιστικός έλεγχος θα πραγματοποιείται κάθε 8 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας για τον πρώτο χρόνο και κάθε 12 εβδομάδες στη συνέχεια
2. Ως ολική επιβίωση ορίζεται το χρονικό διάστημα από την ημέρα εισόδου στη μελέτη έως την ημέρα θανάτου από οποιαδήποτε αιτία
3. Ως PFS ορίζεται το διάστημα εκείνο σε μήνες από την ημέρα εισόδου στη μελέτη έως την πρώτη ημερομηνία αποδεδειγμένης προόδου νόσου ή θανάτου από οποιαδήποτε αιτία
4. Η εκτίμηση των Ανεπιθύμητων Συμβάντων θα γίνεται σε κάθε κύκλο σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας
5. Στην έναρξη της μέλετης
6. Στην έναρξη της μελέτης, στους κύκλους 1 και 3, κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης και στην επιδείνωση της νόσου
|
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Η τελευταία επίσκεψη του τελευταίου ασθενή (LVLS) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
