E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Medical condition: metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) |
Enfermedad: cáncer de próstata mestastásico resistente a la castración (CPRCm) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Medical condition: cancer of the prostate (a gland of the male reproductive system) which is metastatic (has spread to other parts of the body) and failed surgery and other treatment |
Enfermedad: cáncer de próstata (glándula del sistema reproductor masculino) metastásico (extendido a otras partes del cuerpo) en el que no ha sido efectiva ni la cirugía ni ningún otro tratamiento |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10036909 |
E.1.2 | Term | Prostate cancer metastatic |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The study objective is to evaluate the seizure rate and monitor the safety of enzalutamide treatment in subjects with metastatic castration-resistant prostate cancer known to have risk factor(s) for seizure. |
El objetivo del estudio es evaluar la incidencia de las crisis epilépticas y monitorizar la seguridad del tratamiento con enzalutamida en sujetos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con factores de riesgo de padecer crisis epilépticas |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Institutional Review Board (IRB)-/Independent Ethics Committee (IEC)-approved written Informed Consent and privacy language as per national regulations (e.g., Health Insurance Portability Accountability Act (HIPAA) authorization for United States sites) must be obtained from the subject or legally authorized representative prior to any study-related procedures (including withdrawal of prohibited medication, if applicable). 2. Subject has histologically confirmed metastatic adenocarcinoma of the prostate. 3. Subject has ongoing androgen deprivation therapy with a GnRH analogue (agonist or antagonist) or bilateral orchiectomy (i.e., surgical or medical castration). 4. Subject has disease progression by at least 1 of the following: a) PSA progression defined by a minimum of 2 rising PSA levels with an interval of at least 1 week between each draw; b) Bone disease progression as defined by Prostate Cancer Working Group 2 guidelines (at least 2 new lesions) on bone scan; or c) Soft tissue disease progression as defined by RECIST 1.1 5. For subjects who have not had an orchiectomy, there must be a plan to maintain effective GnRH-analogue therapy for the duration of the study. 6. Subject must have failed at least one course of androgen deprivation therapy (ADT), i.e., treatment with GnRH analogues. 7. Subject has an ECOG performance status of 0-2. 8. Subject has been evaluated by a local neurologist prior to study entry who has determined the subject has at least one risk factor for seizure including: a) past history of seizure due to any cause except a single febrile seizure in childhood. Patients with a history of seizures should not have had a seizure within 12 months of Screening and must have had no anticonvulsants for 12 months prior to Screening. b) history of cerebrovascular accident (CVA) or transient ischemic attack (TIA), c) history of traumatic brain or head injury with loss of consciousness, d) unexplained loss of consciousness within the last 12 months, e) presence of a space occupying lesion in the brain including previously treated brain metastasis(es) or primary CNS tumor, f) history of arteriovenous malformations of the brain, g) history of brain infection (i.e., abscess, meningitis, or encephalitis), h) current use of medication that may lower seizure threshold (see Appendix 12.1), i) presence of Alzheimer?s disease, meningioma, leptomeningeal disease from prostate cancer. 9. Male subject and his female partner who is of childbearing potential must use two acceptable methods of birth control (one of which must include a condom as a barrier method of contraception) starting at Screening and continuing throughout the study period and for 3 months after final study drug administration. a) Two acceptable forms of birth control include: i. Condom (barrier method of contraception), AND ii. One of the following acceptable forms of contraception is required: 1. Established use of oral, injected or implanted hormonal methods of contraception. 2. Placement of an intrauterine device (IUD) or intrauterine system (IUS). 3. Barrier methods of contraception: Occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository). 4. Vasectomy or surgical castration at least 6 months prior to Screening. 10. Male subject must use a condom, if having sex with a pregnant woman. 11. Male subject must not donate sperm starting at Screening and throughout the study period and for at least 3 months after final drug administration. 12. Subject is able to swallow the study drug and comply with study requirements. 13. Subject agrees not to participate in another interventional study while on treatment. Waivers to the inclusion criteria will NOT be allowed. |
1. Antes de llevar a cabo cualquier procedimiento relacionado con el estudio (incluida la retirada de medicación prohibida, si procede) debe obtenerse el consentimiento informado por escrito aprobado por el comité ético de investigación clínica (CEIC) y el documento de privacidad conforme a los reglamentos nacionales (p. ej., autorización requerida por la Health Insurance Portability Accountability Act para centros ubicados en Estados Unidos) del sujeto o de su representante legalmente autorizado. 2. El sujeto padece adenocarcinoma de próstata metastásico confirmado histológicamente. 3. El sujeto recibe una terapia de supresión androgénica con un análogo de GnRH (agonista o antagonista) o se ha sometido a orquiectomía bilateral (es decir, castración médica o quirúrgica). 4. El sujeto sufre progresión de la enfermedad en al menos uno de los siguientes grados: a) progresión de PSA definida por un mínimo de 2 elevaciones del nivel de PSA con un intervalo de al menos 1 semana entre cada extracción de sangre; b) progresión de enfermedad ósea definida por los criterios del Prostate Cancer Working Group 2 (como mínimo 2 lesiones nuevas) detectada mediante gammagrafía ósea; o c) progresión de enfermedad de los tejidos blandos según los criterios de RECIST 1.1. 5. Para sujetos que no se han sometido a orquiectomía, debe establecerse un plan para mantener una terapia efectiva con análogos de GnRH durante todo el estudio. 6. El sujeto debe haber recaído después de un mínimo de un ciclo de terapia de supresión androgénica (TSA), es decir, tratamiento con análogos de GnRH. 7. El sujeto registra un grado de actividad ECOG de 0-2. 8. Antes de su inclusión en el estudio, el sujeto ha sido evaluado por un neurólogo local, que ha determinado que el sujeto presenta como mínimo un factor de riesgo de padecer crisis epilépticas, que incluye: a) antecedentes de epilepsia por cualquier causa, salvo convulsiones febriles en la infancia. Los sujetos con antecedentes de epilepsia no deben haber sufrido ninguna crisis epiléptica en los 12 meses anteriores al período de selección ni haber recibido anticonvulsivos durante los 12 meses anteriores al período de selección; b) antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV) o accidente isquémico transitorio (AIT); c) antecedentes de lesión cerebral o cardíaca traumática con pérdida de consciencia; d) pérdida de consciencia inexplicada en los 12 últimos meses; e) presencia de una lesión que ocupa espacio en el cerebro, incluidas metástasis cerebrales o tumor del SNC primario tratados con anterioridad; f) antecedentes de malformaciones arteriovenosas cerebrales; g) antecedentes de infección cerebral (es decir, abscesos, meningitis o encefalitis); h) administración actual de medicamentos que podrían reducir el umbral de convulsión (véase el Apéndice 12.1); i) presencia de enfermedad de Alzheimer, meningioma, enfermedad subaracnoidea debida a cáncer de próstata. 9. Los sujetos varones y sus parejas fértiles deben utilizar dos métodos anticonceptivos aceptables (uno de ellos debe ser un preservativo como método de barrera) desde el inicio del período de selección, durante todo el estudio y durante 3 meses tras la administración de la última dosis del fármaco del estudio. a) Dos métodos anticonceptivos aceptables incluyen: i. preservativo (método anticonceptivo de barrera), Y ii. uno de los siguientes métodos anticonceptivos aceptables: 1. uso establecido de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados; 2. implantación de un dispositivo intrauterino (DIU) o un sistema intrauterino (SIU); 3. métodos anticonceptivos de barrera: capuchón cervical (diafragma o capuchón cervical) con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida; 4. vasectomía o castración quirúrgica realizada como mínimo 6 meses antes del período de selección. 10. El sujeto varón debe utilizar un preservativo si mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada. 11. El sujeto varón no debe donar esperma desde el inicio del período de selección, durante todo el estudio y hasta un mínimo de 3 meses tras la administración de la última dosis del fármaco del estudio. 12. El sujeto es capaz de deglutir el fármaco del estudio y cumplir los requisitos del estudio. 13. El sujeto se compromete a no participar en ningún otro estudio intervencionista durante el tratamiento. NO se permitirán exenciones de los criterios de inclusión. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Subject will be excluded from participation if any of the following apply: 1. Subject with a history of exposure to enzalutamide. 2. Subject has severe concurrent disease, infection, or co-morbidity that, in the judgment of the Investigator, would make the subject inappropriate for enrollment. 3. Subject is currently treated with anti-epileptics. 4. Subject has a history of seizure in the past 12 months of Screening as assessed by neurology examination and history. 5. Subject with rapidly progressive visceral disease who has not received and is thought able to tolerate cytotoxic chemotherapy. (However, subject who has previously received cytotoxic chemotherapy is permitted). 6. Subject has clinical signs suggestive of high or imminent risks for pathological fracture, spinal cord compression and/or cauda equina syndrome. 7. Subject?s absolute neutrophil count is < 1500 /µL, platelet count is < 100,000/µL, or hemoglobin is < 5.6 mmol/L (9 g/dL) at Screening. 8. Subject?s total bilirubin is ? 1.5 x ULN (except for subjects with documented Gilbert?s disease) or alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) is ? 2.5x ULN at Screening. 9. Subject?s estimated creatinine clearance (Cer) is less than 30 mL/min by the Cockcroft and Gault formula (Creatinine Clearance (mL/min) = (140 ? age)(wt kg) / 72 x serum creatinine (mg/100 ml) [Cockcroft, 1976] at Screening. 10. Subject has uncontrolled hypertension as indicated by a resting systolic blood pressure > 160 mmHg or diastolic blood pressure > 100 mmHg at Screening. 11. Subject has received an investigational agent within 4 weeks or 5 half lives whichever is longer prior to Day 1. 12. Subject has shown a hypersensitivity reaction to the active pharmaceutical ingredient or any of the capsule components, including Labrasol, butylated hydroxyanisole, and butylated hydroxytoluene. 13. Subject has any condition which, in the Investigator?s opinion, makes the subject unsuitable for study participation. Waivers to the exclusion criteria will NOT be allowed. |
El sujeto será excluido de la participación si cumple cualquiera de los siguientes criterios: 1. Sujeto con antecedentes de exposición a enzalutamida. 2. El sujeto padece una infección o una enfermedad concomitante grave que, a juicio del investigador, desaconsejaría el reclutamiento del sujeto en el estudio. 3. El sujeto está siendo tratado con antiepilépticos. 4. El sujeto ha sufrido crisis epilépticas en los 12 meses anteriores al período de selección confirmadas por exploración neurológica e historial neurológico. 5. Sujeto con enfermedad visceral de rápida progresión que no ha recibido quimioterapia antineoplásica y se cree que podría tolerarla. (No obstante, sí pueden participar sujetos que hayan recibido con anterioridad quimioterapia antineoplásica). 6. El sujeto muestra signos clínicos que sugieren un riesgo alto o inminente de fractura patológica, compresión medular o síndrome de la cola de caballo. 7. El recuento absoluto de neutrófilos del sujeto es < 1500/?l, el recuento plaquetario es < 100 000/?l, o el nivel de hemoglobina es < 5,6 mmol/l (9 g/dl) en el período de selección. 8. El nivel de bilirrubina total del sujeto es ? 1,5 x LSN (salvo para sujetos con enfermedad de Gilbert documentada) o el nivel de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) es ? 2,5 x LSN en el período de selección. 9. El aclaramiento de creatinina estimado (Cer) del sujeto es inferior a 30 ml/min calculado según la fórmula de Cockcroft y Gault (aclaramiento de creatinina (ml/min) = (140 ? edad)(peso kg) / 72 x creatinina sérica (mg/100 ml) [Cockcroft, 1976] en el período de selección. 10. El sujeto padece hipertensión no controlada según indica, en posición en reposo, una presión arterial sistólica > 160 mmHg o una presión arterial diastólica > 100 mmHg en el período de selección. 11. El sujeto ha recibido un agente experimental en el período más largo de los dos siguientes: las 4 semanas o el período equivalente a 5 semividas antes del día 1. 12. El sujeto ha mostrado una reacción de hipersensibilidad al principio farmacéutico activo o a cualquiera de los excipientes de la cápsula, incluidos Labrasol®, el hidroxianisol butilado o el hidroxitolueno butilado. 13. El sujeto padece alguna afección que, a juicio del investigador, desaconseja su participación en el estudio. NO se permitirán exenciones de los criterios de exclusión. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The proportion of evaluable subjects with at least one confirmed seizure as adjudicated by the Independent Adjudication Committee (IAC) during the 4-month treatment duration. An evaluable subject is defined as a subject with a confirmed seizure during the 4-month treatment period of the study or who completed at least 3 months (75%) of the planned treatment. Only an enrolled subject who discontinues the study before completing 3 months on treatment may be replaced at the discretion of the Sponsor, however, an enrolled subject who is discontinued due to a confirmed seizure event will not be replaced. A cumulative summary to include all seizure events, including those occurring beyond the 4 month treatment period will be included. In case the drop-out rate is higher than expected, appropriate method such as Kaplan-Meier estimations may be considered. |
La proporción de sujetos evaluables con al menos una crisis epiléptica confirmada según el comité de decisiones independiente (CDI) durante el tratamiento de 4 meses. Un sujeto evaluable se define como un sujeto con una crisis epiléptica confirmada durante el período de tratamiento de 4 meses del estudio o que ha completado como mínimo 3 meses (75 %) del tratamiento previsto. Solo un sujeto reclutado que interrumpe el estudio antes de cumplir 3 meses de tratamiento puede ser sustituido a criterio del promotor; sin embargo, un sujeto reclutado cuya participación se interrumpe debido a un episodio de epilepsia confirmado no será sustituido. Se elaborará un resumen acumulativo que incluirá todas las crisis epilépticas, incluidas las que se produzcan después del período de tratamiento de 4 meses. En caso de que la tasa de abandonos sea superior a lo previsto, podrán considerarse métodos adecuados, como estimaciones de Kaplan-Meier. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The proportion of evaluable subjects with at least one confirmed seizure as adjudicated by the Independent Adjudication Committee (IAC) during the 4 month duration. |
La proporción de sujetos evaluables con al menos una crisis epiléptica confirmada según el comité de decisiones independiente (CDI) durante el tratamiento de 4 meses. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Not applicable. |
No aplica |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Not applicable. |
No aplica |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 46 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
Canada |
France |
Greece |
Italy |
New Zealand |
Sweden |
Argentina |
Australia |
Brazil |
Chile |
Czech Republic |
Finland |
Germany |
Hong Kong |
Hungary |
Korea, Republic of |
Spain |
Israel |
Singapore |
Taiwan |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of trial in all participating countries is defined as the Last Subject?s Last Visit. |
El fin del estudio en todos los países participantes se define como la última visita del último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |