E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
recurrent glioblastoma multiform |
Glioblastoma multiforme recurrente |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
recurrent glioblastoma multiforme |
Glioblastoma multiforme recurrente |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10018337 |
E.1.2 | Term | Glioblastoma multiforme |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase Ib : To determine the MTD and/or RP2D of buparlisib + carboplatin in patients with recurrent GBM who have progressed after SoC (RT with TMZ in combination and adjuvant) regardless of PI3K pathway activation status. same objective with buparlisib + lomustine phase II : To assess anti-tumor activity of buparlisib + carboplatin combination in patients with recurrent GBM who have progressed after SoC regardless of PI3K pathway activation status. To assess anti-tumor activity buparlisib + lomustine combination compared to lomustine + placebo in patients with recurrent GBM who have progressed after SoC regardless the PI3K pathway activation |
Fase Ib: Determinar la dosis máxima tolerada (DMT)/dosis recomendada para la fase II (DRF2) de buparlisib cuando se administra por vía oral en combinación con carboplatino o en combinación con lomustina (CCNU) en pacientes con glioblastoma recurrente según medición por las toxicidades limitantes de dosis (TLDs) en el Ciclo 1. Fase II: Evaluar la actividad antitumoral de buparlisib más carboplatino sobre la SLP en pacientes con glioblastoma recurrente que han experimentado progresión después de TR independientemente del estado de la vía PI3K, según medición por la tasa de SLP a las 12 semanas. Evaluar la actividad antitumoral de buparlisib más lomustina y de lomustina + placebo sobre la SLP en pacientes con glioblastoma recurrente que han experimentado progresión después de TR independientemente de la activación de la vía PI3K, según medición por la SLP desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de episodio de progresión o muerte. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
phase Ib:To assess safety and tolerability of buparlisib + carboplatin combination. To assess preliminary anti-tumor activity of buparlisib + carboplatin combination in patients with recurrent GBM who have progressed after SoC regardless of PI3K pathway activation status; Same objective for buparlisib+lomustine. Phase II : To assess safety and tolerability of buparlisib + carboplatin combination. To further assess anti-tumor activity of buparlisib + carboplatin combination in patients with recurrent GBM who have progressed after SoC regardless the PI3K pathway activation status.Assess safety and tolerability of buparlisib + lomustine combination compared to lomustine + placebo. To assess anti-tumor activity of buparlisib + lomustine combination compared to lomustine + placebo in patients with recurrent GBM who have progressed after SoC regardless the PI3K pathway activation status |
Fase Ib: Evaluar la seguridad y la tolerabilidad según medición por frecuencia/severidad de AAs y anormalidades de laboratorio. Evaluar la actividad preliminar según medición por TRG, SLP. Fase II: Evaluar la seguridad y la tolerabilidad según medición por frecuencia/severidad de AAs, anormalidades de laboratorio. Evaluar más la actividad antitumoral de buparlisib en combinación con carboplatino en pacientes con glioblastoma recurrente que han experimentado progresión después de TR independientemente del estado de la vía PI3K, según medición por la tasa de SLP a las 24 semanas, TRG y SG. Evaluar más la actividad antitumoral de buparlisib en combinación con lomustina en pacientes con GBM recurrente que han experimentado progresión después de TR independientemente del estado de la vía PI3K, según medición por la tasa de SLP a las 12 semanas, tasa de SLP a las 24 semanas, TRG y SG. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria: - Patient is an adult ? 18 years old at the time of informed consent. - Patient has histologically confirmed diagnosis of GBM with documented recurrence after first line treatment including radiotherapy and TMZ (SoC), not suitable for curative surgery or reirradiation. Patient has at least one measurable and/or non-measurable lesion as per RANO criteria - Patient has recovered (to Grade ?1) from all clinically significant toxicities related to prior antineoplastic therapies. - Patient has Karnofsky performance status (KPS) ?70%. - Patient has adequate organ and bone marrow functions: ? Absolute Neutrophils Count (ANC) ? 1.5 x 109/L ? Platelets ? 100 x 109/L (in case of transfusion stable for ?14 days prior to treatment start) ? Hemoglobin ? 9.0 g/dL (in case of transfusion stable for ?14 days prior to treatment start) ? INR ? 1,5 ? Serum Creatinine ? 1.5 x ULN, or Creatinine Clearance > 45mL/min ? Potassium and calcium (corrected for albumin), sodium and magnesium within institutional normal limits ? Serum Bilirubin ? ULN, AST and ALT ? ULN ? HbA1c ? 8% ? Fasting plasma glucose (FPG) ? 120 mg/dL or ? 6.7 mmol/L - Patient has tumor tissues available (archival or fresh). |
1. Paciente adulto de > o = 18 años en el momento del consentimiento informado. 2. Paciente con diagnóstico informado histológicamente de GBM con recurrencia documentada después de tratamiento de primera línea que incluye radioterapia y TMZ (TR), no candidato a cirugía curativa o repetición de radioterapia. 3. Paciente con al menos una lesión medible y/o no medible según los criterios RANO 4. Paciente que se ha recuperado (a Grado ?1) de todas las toxicidades clínicamente significativas relacionadas con terapias antineoplásicas previas. 5. Paciente con estado funcional de Karnofsky (KPS) > o = 70%. 6. Paciente con funcionamiento correcto de órganos y de médula ósea: ? Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) > o = 1,5 x 109/l ? Plaquetas > o = 100 x 109/l (en caso de transfusión, estable durante > o = 14 días antes de iniciar el tratamiento) ? Hemoglobina > o = 9,0 g/dl (en caso de transfusión, estable durante > o = 14 días antes de iniciar el tratamiento) ? INR ? 1,5 ? Creatinina sérica ? 1,5 x LSN, o aclaramiento de creatinina > 45 ml/min ? Potasio y calcio (corregido por la albúmina), sodio y magnesio dentro de los límites normales del centro ? Bilirrubina sérica ? LSN, AST y ALT ? LSN ? HbA1c ? 8% ? Glucosa plasmática en ayunas (GPA) ? 120 mg/dl o ? 6,7 mmol/l 7. Paciente con tejido tumoral disponible (de archivo o fresco). |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria: - Patient has received previous treatment with lomustine or carboplatin. - Patient has received previous antineoplastic treatment for recurrent GBM (e.g. VEGF inhibitors, cytotoxic agents). - Patient has received more than one line of cytotoxic chemotherapy - Patient has concurrent use of anti-neoplastic agents including investigational therapy - Patient is currently receiving warfarin or other coumarin derived anti-coagulant, for treatment, prophylaxis or otherwise. Therapy with heparin, low molecular weight heparin (LMWH), or fondaparinux is allowed. - Patient is currently receiving treatment with drugs known to be moderate or strong inhibitors or inducers of isoenzyme CYP3A. The patient must have discontinued strong inducers for at least one week and must have discontinued strong inhibitors before the treatment is initiated. Switching to a different medication prior to randomization is allowed. - Patient is currently two weeks prior to starting study drug. Other protocol-defined Inclusion/exclusion criteria may apply. |
1. Paciente que ha recibido tratamiento previo con inhibidores de PI3K, lomustina o carboplatino. 2. Paciente que ha recibido tratamiento antineoplásico previo para GBM recurrente (p. ej., inhibidores de VEGF, agentes citotóxicos). 3. Paciente que ha recibido más de una tanda de quimioterapia citotóxica 4. Paciente con uso concurrente de agentes antineoplásicos incluida terapia de investigación. 5. Paciente que recibe actualmente warfarina u otro anticoagulante cumarínico, para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (LMWH) o fondaparinux. 6. Paciente que recibe actualmente tratamiento con fármacos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados o potentes de la isoenzima CYP3A. Es necesario que el paciente haya suspendido los inductores potentes durante al menos una semana y que haya suspendido los inhibidores potentes antes de iniciar el tratamiento. Se permite el cambio a una medicación diferente antes de la aleatorización. 7. El paciente recibe actualmente un antiepiléptico inductor enzimático (EIAED). El paciente ha de haber suspendido la terapia con EIAED durante al menos dos semanas antes de iniciar la medicación del estudio. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Number of Total Dose-limiting Toxicity (DLT) during Dose Escalation part to determine Maximum Tolerated Dose (MTD) [Phase Ib] 12 week Progression Free Survival (PFS) rate (Phase II Carboplatin combination) Progression Free Survival (PFS) [phase II lomustine combinations] |
Partes de fase Ib: Buparlisib + carboplatino y buparlisib + lomustina: La determinación de la DMT/DRF2 de cada tratamiento de combinación se basará en la estimación de la probabilidad de TLD en el ciclo 1 en los pacientes del grupo de determinación de dosis. Partes de fase II: Buparlisib + carboplatino: la tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) a las 12 semanas se determina mediante evaluación radiológica local según los criterios RANO.Buparlisib + lomustina / placebo + lomustina: la SLP se define como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha del acontecimiento, que es la primera progresión de la enfermedad documentada radiológicamente por evaluación del investigador local según los criterios RANO o muerte debida a cualquier causa. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Cycle 1 (21 days carboplatin combination or 42 days lomustine combination ) 12 weeks Randomization until date of the event (expected average 3 months). |
Ciclo 1 (21 días combinación carboplatino o 42 días combinación lomustina). 12 semanas Randomización hasta la fecha del evento (se espera un promedio de 3 meses). |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
? To assess safety and tolerability of buparlisib + carboplatin combination. ? To assess preliminary anti-tumor activity of buparlisib + carboplatin combination in patients with recurrent GBM who have progressed after SoC regardless of PI3K pathway activation status. |
? Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la combinación de buparlisib + lomustina en comparación con lomustina + placebo. ? Evaluar la actividad antitumoral de la combinación de buparlisib + lomustina en comparación con lomustina + placebo en pacientes con GBM recurrente que han experimentado progresión después de TR independientemente del estado de activación de la vía PI3K. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
? Frequency and severity of adverse events ? Abnormal lab values ? Other safety data as considered appropriate ? ORR as per RANO criteria as detailed in Appendix 6 ? PFS defined as time from date of treatment start to the date of the event, which is the first radiologically documented disease progression or death due to any cause per local investigator assessment (according to RANO criteria as detailed in Appendix 6) |
? Frecuencia y severidad de acontecimientos adversos ? Valores de laboratorio anormales ? Otros datos de seguridad que se consideren apropiados ? TRG según los criterios RANO, como se detalla en el Apéndice 6 ? Tasa de SLP a las 12 semanas. (Los pacientes con progresión, fallecidos o que suspendieron el tratamiento en las 12 semanas de observación se contabilizan como fracasos; otros casos se comunican como éxito) ? Tasa de SLP a las 24 semanas. (Los pacientes con progresión, fallecidos o que suspendieron el tratamiento en las 24 semanas de observación se contabilizan como fracasos; otros casos se comunican como éxito) ? SG |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
Canada |
France |
Italy |
Australia |
Germany |
Spain |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Phase II End of Study will be declared at the latest occurrence of: ?at least 9 months have elapsed since the data cut-off dates for the primary analysis in each of the carboplatin and lomustine arms and all patients have completed the safety follow-up period (30 days after treatment discontinuation) or ?at least 75% of patients have died in each of the carboplatin and lomustine arms for details see protocol. |
El final de estudio de la fase II se declarará cuando suceda en último término: ? Al menos 9 meses trascurridos desde las fechas de cierre de los datos para el análisis primario en cada brazo de carboplatino y lomustina, y todos los pacientes hayan completado el período de seguimiento de seguridad (30 días después de la interrupción del tratamiento) o ? Al menos el 75% de los pacientes hayan fallecido en cada brazo de carboplatino y lomustina |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |