E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Multiple myeloma |
Myélome multiple |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Multiple myeloma |
Myélome multiple |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate:
- the incidence of venous thromboembolic event (VTE)
- the incidence of hemorrhagic complications,
In a population of patients with myeloma who are treated with IMiDs and require thromboprophylaxis for 6 months, using an oral anti-Xa anticoagulant, Apixaban, in a preventive scheme, 2.5 mg x2/day
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Evaluer:
- l’incidence réelle des complications thromboemboliques veineuses
- l’incidence réelle des complications hémorragiques,
dans une population de patients atteints de myélome traités par IMiDs et requérants une thromboprophylaxie sur une période de 6 mois, en utilisant une thromboprophylaxie antiXa directe par Apixaban 2.5 mg x2/j.
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- to determine the incidence of venous thromboembolic complications, symptomatic and asymptomatic, according to the thombotic risk stratification of patients (low or high risk)
- to determine the incidence of venous thromboembolic complications, symptomatic and asymptomatic, according to the time of treatment with IMiDs (diagnosis or relapse)
- to determine the incidence of major and clinically relevant non major bleeding according to the thombotic risk stratification of patients (low or high risk)
- to determine the incidence of arterial cardiovascular events (myocardial infarction, ischemic stroke, TIA)
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Déterminer l’incidence des complications thromboemboliques veineuses, symptomatiques et asymptomatiques, selon la stratification du risque thrombotique des patients (bas ou haut risque)
- Déterminer l’incidence des complications thromboemboliques veineuses, symptomatiques et asymptomatiques selon l’indication du traitement par IMiDs, première ligne ou rechute
- Déterminer l’incidence des complications hémorragiques graves et non graves cliniquement pertinentes selon la stratification du risque thrombotique des patients (bas ou haut risque).
- Déterminer l’incidence des accidents cardiovasculaires artériels (Infarctus du myocarde, AVC, AIT)
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
• Patients (men/women) aged more than 18 years
• All consecutive patients, with myeloma, in first-line treatment or in relapse, who are treated
- With IMiDs (MPT, Melphalan -Prednisone -Thalidomide ; Lenalidomide - Dexamethasone).
AND
- who require prevention of venous thromboembolic events with Aspirin or Low molecular Weight Heparin (LMWH) for a minimum duration of 6 months
At least, 2/3 of patients will be treated with Lenalidomide-Dexamethasone.
• Written informed consent
• Patients affiliated to the French social security system or equivalent
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• Patient (homme/femme) âgé d’au moins 18 ans
- Tous les patients consécutifs, atteints de myélome, en première ligne ou en rechute, traités :
o par ImiDs (selon le schéma MPT, Melphalan-Prednisone-Thalidomide ; Lenalidomide - Dexamethasone)
ET
o Requérant une prévention des évènements thromboemboliques veineux par un traitement par Aspirine ou HBPM pour une durée minimale de 6 mois.
(au moins 2/3 des patients recevront un traitement par Lenalidomide-Dexamethasone.)
• Volontaire pour participer à l’étude, ayant signé le formulaire de consentement après information adéquate et remise de la note d’information,
• Personne affiliée à la sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime
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E.4 | Principal exclusion criteria |
• Patient who needs curative anticoagulant treatment (heparin, LMWH, vitamin K antagonists, Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) for an associated disorder (mechanical valve, atrial fibrillation or venous thromboembolic disease in the previous 6 months).
• Patient who needs preventive treatment with an anticoagulant in a post-operative context
• Patient who needs anti-platelet treatment (Aspirin, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor or dual anti-platelet therapy )
• Patient with active bleeding or at a high risk of bleeding (ulcer disease, intracranial bleeding in the previous 6 months, uncontrolled hypertension)
• Patient having undergone a surgical intervention within the past 30 days likely to expose them to an haemorrhagic risk
• Active hepatic disease (hepatitis, cirrhosis)
• Severe renal insufficiency (creatinine clearance using the Cockcroft equation < 30 ml/mn)
• Known allergic reaction to Apixaban
• Contraindication to the use of an anticoagulant treatment
• Prohibited concomitant treatment
- inhibitors of CYP3A4 and P-gp : azole antimycotic agents (ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole), inhibitors of HIV protease (ritonavir, indinavir, nelfinavir, atazanavir, saquinavir), specific macrolide antibiotics (clarithromycine, telithromycine)
- other antithrombotic treatment : salicylate derivates (aspirin, products containing aspirin), antiplatelet therapy, heparin (unfractionated heparin, low molecular weight heparin, danaparoide sodique, fondaparinux), hirudines, oral anticoagulants (vitamin K antagonists, rivaroxaban, dabigatran)
• Patient with AST or ALT rate > 3 times upper limit of normal
• Patient with Bilirubin rate > 1.5 times upper limit of normal
• Patient with Platelets rate < 75 G/l
• Patient with Creatinine Clearance (Cockcroft) < 30 ml/mn
• Incidental finding of a proximal Deep Venous Thrombosis on the screening ultrasound
• Patients refusing or unable to give a written consent of information
• Patient unable to comply with the protocol requirement, in the investigator’s opinion
• Life expectancy less than 6 months
• Incarcerated patients
• Pregnancy or possibility of pregnancy within 6 months
• Females of childbearing potential without reliable contraception
• Ecog ≥ 2
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• Patient justifiant un traitement par anticoagulant curatif (Héparine, HBPM, AVK, dabigatran, rivaroxaban, apixaban) pour une affection associée (Fibrillation auriculaire, valves mécaniques, thrombose veineuse profonde proximale ou embolie pulmonaire documentée depuis moins de 6 mois)
• Patient justifiant un traitement par anticoagulant préventif dans un contexte post-opératoire
• Patient justifiant un traitement antiagrégant plaquettaire (Aspirine, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor, double antiagrégation)
• Patient avec un saignement actif ou un haut risque hémorragique (ex : ulcère actif, accident vasculaire cérébral hémorragique récent dans les 6 mois, HTA non contrôlée)
• Patient ayant eu une intervention chirurgicale dans les 30 jours pouvant exposer à un risque hémorragique
• Patient présentant une affection hépatique active (hépatite, cirrhose)
• Patient présentant une affection rénale sévère (clairance de créatinine selon Cockroft < 30 ml/mn)
• Patient présentant une hypersensibilité connue à l’apixaban
• Contre indication à l’utilisation d’un anticoagulant
• Patient traité par :
- inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp : antimycosiques azolés (ex : kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole), inhibiteurs de la protéase du VIH (ritonavir, indinavir, nelfinavir, atazanavir, saquinavir), certains macrolides (clarithromycine, telithromycine)
- autres antithrombotiques : dérivés salicylés (aspirine et produits contenant de l’aspirine), antiagrégants plaquettaires, héparines (Héparine non fractionnée, HBPM, Fondaparinux, danaparoide sodique), hirudines, anticoagulants oraux (AVK, rivaroxaban, dabigatran)
• Patient avec un taux d’ASAT ou ALAT > 3x limites supérieures de la normale
• Patient avec un taux de bilirubine > 1.5x limite supérieure de la normale
• Patient avec un taux de plaquettes < 75 G/l à l’inclusion
• Patient présentant une clairance de créatinine selon Cockcroft < 30 ml/mn
• Découverte fortuite d’une thrombose proximale sur l’écho doppler du screening
• Patient incapable de se soumettre aux recommandations protocolaires selon l’avis de l’investigateur
• Espérance de vie inférieure à 6 mois
• Grossesse déclarée ou envisagée dans les 6 mois*
• Femme en âge de procréer sans contraception fiable (implant contraceptif, dispositif intra-utérin 5DIU au lévonorgestrel, acétate de médroxyprogestérone retard, stérilisation tubaire, rapports sexuels exclusivement avec un partenaire ayant subi une vasectomie (prouvée par 2 spermogrammes négatifs), pilule progestative inhibant l’ovulation * )
• Ecog ≥2
• Personne privée de liberté par décision judiciaire ou administrative, personne faisant l’objet d’une mesure de protection légale.
(*l’utilisation des IMids est de toute façon soumise à un plan de prévention des grossesses (PGR) dans le cadre de son utilisation commerciale)
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
- Total VTE (fatal or non fatal pulmonary embolism, symptomatic distal or proximal DVT of lower limbs, and asymptomatic proximal DVT detected by bilateral compression ultrasound) and VTE-related death.
- Major and clinically relevant non major bleeding, defined according to International Society of Thrombosis and haemostasis (Schulman 2005).
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- Complications thromboemboliques veineuses totales (EP fatales et non fatales, TVP symptomatiques des membres inférieurs distales et proximales, TVP proximales asymptomatiques détectées par écho-doppler), décès liés à la maladie thromboembolique
- Complications hémorragiques graves et non graves cliniquement pertinentes définies selon la Société Internationale de thrombose et d’hémostase
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Incidence of the complications venous, symptomatic and asymptomatic thromboemboliques, according to the risk thrombotique of the patients ( low or high risk), stratified according to the IMWG.
- Incidence of the complications venous, symptomatic and asymptomatic thromboemboliques according to the indication of the treatment(processing) by IMiDs, in the front line or in relapse
- Incidence of the grave hemorrhagic complications, and not grave clinically relevant according to the risk thrombotique patients ( low or high risk), stratified according to the IMWG.
- Incidence of the arterial cardiovascular accidents, is myocardial infarction (Acute(Sharp) Coronary Syndrome with or without gap ST and Troponine +), ischemic cerebral vascular Accident (TDM or MRI).
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Incidence des complications thromboemboliques veineuses, symptomatiques et asymptomatiques, selon le risque thrombotique des patients (bas ou haut risque), stratifié selon l’IMWG.
- Incidence des complications thromboemboliques veineuses, symptomatiques et asymptomatiques selon l’indication du traitement par IMiDs, en première ligne ou en rechute
- Incidence des complications hémorragiques graves, et non graves cliniquement pertinentes selon le risque thrombotique des patients (bas ou haut risque), stratifié selon l’IMWG.
- Incidence des accidents cardiovasculaires artériels, soit infarctus du myocarde (Syndrome Coronarien Aigu avec ou sans décalage ST et Troponine+), Accident vasculaire cérébral ischémique (TDM ou IRM).
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 31 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |