Clinical Trial Results:
A prospective Randomised, open label, blinded endpoint (PROBE) study to Evaluate DUAL antithrombotic therapy with dabigatran etexilate (110mg and 150mg b.i.d.) plus clopidogrel or ticagrelor vs. triple therapy strategy with warfarin (INR 2.0 – 3.0) plus clopidogrel or ticagrelor and aspirin in patients with non valvular atrial fibrillation (NVAF) that have undergone a percutaneous coronary intervention (PCI) with stenting (RE-DUAL PCI)
Summary
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EudraCT number |
2013-003201-26 |
Trial protocol |
SE DK GR DE PT HU ES FI NL CZ AT IT BE IE SK SI GB BG HR PL FR |
Global end of trial date |
05 Jun 2017
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
21 Jun 2018
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First version publication date |
21 Jun 2018
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Other versions |
v2 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
1160.186
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02164864 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Boehringer Ingelheim
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Sponsor organisation address |
173 Binger Strasse, Ingelheim am Rhein, Germany, 55216
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Public contact |
QRPE Processes and Systems Coordination Clinical Trial Information Disclosure, Boehringer Ingelheim, 001 8002430127, clintriage.rdg@boehringer-ingelheim.com
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Scientific contact |
QRPE Processes and Systems Coordination Clinical Trial Information Disclosure, Boehringer Ingelheim, 001 8002430127, clintriage.rdg@boehringer-ingelheim.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
12 Jul 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
05 Jun 2017
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
05 Jun 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective of the trial was to compare a dual antithrombotic regimen of 110 mg dabigatran etexilate (DE 110) twice daily plus clopidogrel or ticagrelor (110 mg DE-DAT) and 150 mg dabigatran etexilate (DE 150) twice daily plus clopidogrel or ticagrelor (150 mg DE-DAT) with a triple antithrombotic therapy (TAT) of warfarin plus clopidogrel or ticagrelor plus aspirin (warfarin-TAT) in patients with non-valvular atrial fibrillation (NVAF) that underwent a percutaneous coronary intervention (PCI) with stenting.
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Protection of trial subjects |
Only subjects that met all the study inclusion and none of the exclusion criteria were entered in the study. All subjects were free to withdraw from the clinical trial at any time for any reason given. Close monitoring of all subjects was adhered to throughout the trial conduct.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
06 Aug 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 52
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 19
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 47
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 34
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 77
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 56
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 13
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 12
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Croatia: 41
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 50
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 61
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 45
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 102
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 486
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 101
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 17
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 119
|
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Country: Number of subjects enrolled |
India: 35
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 15
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 37
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 91
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 117
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 85
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 12
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 55
|
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 62
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 99
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 45
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 131
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 40
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovenia: 16
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 121
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 47
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 37
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 30
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 168
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 69
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 156
|
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Worldwide total number of subjects |
2845
|
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EEA total number of subjects |
1808
|
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
|
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Adults (18-64 years) |
652
|
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From 65 to 84 years |
2089
|
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85 years and over |
104
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
Patients aged ≥80 years in the United States of America (USA) were assigned to 110 milligram (mg) Dual antithrombotic therapy with dabigatran etexilate (DE-DAT), 150 mg DE-DAT, or warfarin. All other patients aged ≥80 years (for Japan ≥70 years) outside of the USA were assigned to 110 mg DE-DAT or warfarin. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
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Screening details |
All patients (Pts) were screened for eligibility to participate in trial. Pts attended specialist sites to ensure that they met all implemented inclusion/exclusion criteria. Pts were not to be randomised to trial drug if any of specific entry criteria was violated. In this study, 2725 Pts were entered & randomised. 2678 Pts were treated. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1 title |
Overall Study (overall period)
|
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
A prospective Randomised, open label, blinded endpoint (PROBE) study.
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Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Dabigatran Etexilate 110mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients were orally administered Dabigatran Etexilate 110mg capsule twice daily (BID) for at least 6 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dabigatran Etexilate
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Capsule
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Patients were orally administered Dabigatran Etexilate 110mg capsule twice daily (BID) for at least 6 months.
|
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Arm title
|
Dabigatran Etexilate 150mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients were orally administered Dabigatran Etexilate 150mg capsule twice daily (BID) for at least 6 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dabigatran Etexilate
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Capsule
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Patients were orally administered Dabigatran Etexilate 150mg capsule twice daily (BID) for at least 6 months.
|
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Arm title
|
Warfarin | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients were orally administered warfarin 1 mg, 3 mg, or 5 mg tablets once daily for at least 6 months. The warfarin dose was titrated as needed to maintain the target International normalised ratio (INR) of 2.0 to 3.0 (2.0 to 2.6 for Japanese patients aged ≥70 years); 2.0 to 2.5 if feasible | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Warfarin
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Patients were orally administered warfarin 1 mg, 3 mg, or 5 mg tablets once daily for at least 6 months. The warfarin dose was titrated as needed to maintain the target International normalised ratio (INR) of 2.0 to 3.0 (2.0 to 2.6 for Japanese patients aged ≥70 years); 2.0 to 2.5 if feasible
|
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|
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Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Baseline characteristics are based on the patients who were randomised after successfully completing the screening period and received at least one of the trial medication |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Dabigatran Etexilate 110mg
|
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Reporting group description |
Patients were orally administered Dabigatran Etexilate 110mg capsule twice daily (BID) for at least 6 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dabigatran Etexilate 150mg
|
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Reporting group description |
Patients were orally administered Dabigatran Etexilate 150mg capsule twice daily (BID) for at least 6 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Warfarin
|
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Reporting group description |
Patients were orally administered warfarin 1 mg, 3 mg, or 5 mg tablets once daily for at least 6 months. The warfarin dose was titrated as needed to maintain the target International normalised ratio (INR) of 2.0 to 3.0 (2.0 to 2.6 for Japanese patients aged ≥70 years); 2.0 to 2.5 if feasible | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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|||
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Dabigatran Etexilate 110mg
|
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Reporting group description |
Patients were orally administered Dabigatran Etexilate 110mg capsule twice daily (BID) for at least 6 months. | ||
Reporting group title |
Dabigatran Etexilate 150mg
|
||
Reporting group description |
Patients were orally administered Dabigatran Etexilate 150mg capsule twice daily (BID) for at least 6 months. | ||
Reporting group title |
Warfarin
|
||
Reporting group description |
Patients were orally administered warfarin 1 mg, 3 mg, or 5 mg tablets once daily for at least 6 months. The warfarin dose was titrated as needed to maintain the target International normalised ratio (INR) of 2.0 to 3.0 (2.0 to 2.6 for Japanese patients aged ≥70 years); 2.0 to 2.5 if feasible | ||
Subject analysis set title |
Warfarin (Excluding elder patient outside USA)
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Patients were orally administered warfarin once daily. The warfarin dose was titrated as needed to maintain the target INR of 2.0 to 3.0 ; 2.0 to 2.5 if feasible. Elderly patients who were outside the USA were excluded.
|
||
Subject analysis set title |
All Dabigatran Etexilate
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Patients in combined Dabigatran Etexilate group (ie 110 mg DE + 150 mg DE).
|
|
||||||||||||||||
End point title |
Time to first adjudicated ISTH MBE or CRNMBE. | |||||||||||||||
End point description |
The patients having event of time to first adjudicated International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) Major Bleeding Event (MBE) or Clinically Relevant Non Major Bleeding Event (CRNMBE).
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End point type |
Primary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
up to 30 months
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Notes [1] - Full Analysis set (FAS) following the intention-to-treat principle. [2] - Full Analysis set (FAS) following the intention-to-treat principle. [3] - Full Analysis set (FAS) following the intention-to-treat principle. [4] - Full Analysis set (FAS) following the intention-to-treat principle. |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
A pre-defined hierarchical testing approach was used. This was the first step in hierarchy. The Cox proportional hazard model is stratified by age, non−elderly vs elderly [<70 or >=70 in Japan and <80 or >=80 years old elsewhere]. Hazard Ratio (HR) and Wald confidence intervals are derived from a Cox proportional-hazard model
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
Dabigatran Etexilate 110mg v Warfarin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1962
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [5] | |||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [6] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.52
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.42 | |||||||||||||||
upper limit |
0.63 | |||||||||||||||
Notes [5] - The upper bound of the Wald confidence interval (CI) of the HR of Dabigatran Etexilate 110mg vs Warfarin (one-sided 97.5%) was compared with this noninferiority margin for the testing of non-inferiority. All non-inferiority tests were based on a margin of 1.38. [6] - A pre-defined hierachical testing approach was used. P values for noninferiority were calculated at a one-sided alpha level of 0.025 |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
A pre-defined hierarchical testing approach was used. This was the second step in hierarchy. Unstratified Cox proportional hazards model was used and elderly patients outside the USA were excluded. Hazard Ratio (HR) and Wald confidence intervals are derived from a Cox proportional-hazard model. All non-inferiority tests were based on a margin of 1.38.
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
Dabigatran Etexilate 150mg v Warfarin (Excluding elder patient outside USA)
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1527
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority | |||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [7] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.72
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.58 | |||||||||||||||
upper limit |
0.88 | |||||||||||||||
Notes [7] - P-values for non-inferiority were calculated at a one-sided alpha level of 0.025 |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
A pre-defined hierarchical testing approach was used. This was the fourth step in hierarchy. The Cox proportional hazard model is stratified by age, non−elderly vs elderly [<70 or >=70 in Japan and <80 or >=80 years old elsewhere]. Hazard Ratio (HR) and Wald confidence intervals are derived from a Cox proportional-hazard model
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
Dabigatran Etexilate 110mg v Warfarin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1962
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [8] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.52
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.42 | |||||||||||||||
upper limit |
0.63 | |||||||||||||||
Notes [8] - Wald 2-sided p-value from (stratified) Cox proportional hazards model |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 4 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
A pre-defined hierarchical testing approach was used. This was the sixth step in hierarchy. Unstratified Cox proportional hazards model was used and elderly patients outside the USA were excluded. Hazard Ratio (HR) and Wald confidence intervals are derived from a Cox proportional-hazard model
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
Dabigatran Etexilate 150mg v Warfarin (Excluding elder patient outside USA)
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1527
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.002 [9] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.72
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.58 | |||||||||||||||
upper limit |
0.88 | |||||||||||||||
Notes [9] - Wald 2-sided p-value from (unstratified) Cox proportional hazards model |
|
||||||||||||||||
End point title |
Time to adjudicated Undetermined cause of death | |||||||||||||||
End point description |
The patients having event of time to adjudicated Undetermined cause of death. This is referred to a death not attributable to CV death or to a non-CV cause. Inability to classify the cause of death may have been due to lack of information (e.g. the only available information was “patient died”) or when there was insufficient supporting information or detail to assign the cause of death.
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
up to 30 months
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Notes [10] - FAS [11] - FAS [12] - FAS [13] - FAS |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
The Cox proportional hazard model is stratified by age, non−elderly vs elderly [<70 or >=70 in Japan and <80 or >=80 years old elsewhere]. Hazard Ratio (HR) and Wald confidence intervals are derived from a Cox proportional-hazard model
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
Dabigatran Etexilate 110mg v Warfarin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1962
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.9862 [14] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.99
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.25 | |||||||||||||||
upper limit |
3.95 | |||||||||||||||
Notes [14] - Wald 2-sided p-value from (stratified) Cox proportional hazards model |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Unstratified Cox proportional hazards model was used and elderly patients outside the USA were excluded. Hazard Ratio (HR) and Wald confidence intervals are derived from a Cox proportional-hazard model
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
Dabigatran Etexilate 150mg v Warfarin (Excluding elder patient outside USA)
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1527
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.5277 [15] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
1.59
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.38 | |||||||||||||||
upper limit |
6.64 | |||||||||||||||
Notes [15] - Wald 2-sided p-value from (unstratified) Cox proportional hazards model |
|
||||||||||||||||
End point title |
Time to adjudicated Non-CV | |||||||||||||||
End point description |
The patients having event of time to adjudicated Non-cardiovascular (Non-CV). Non-CV death was defined as any death with a specific cause that was not thought to be CV. These were possible examples of non-CV causes of death: Pulmonary, Renal, Gastrointestinal, Hepatobiliary, Pancreatic Infection(included sepsis), Inflammatory (e.g. systemic inflammatory response syndrome) or immune (including autoimmune), Haemorrhage that was neither CV bleeding nor a stroke, Non-CV procedure or surgery, Trauma, Suicide, Non-prescription drug reaction or overdose, Prescription drug reaction or overdose, Neurological (non-CV), Malignancy, Other non-CV
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
up to 30 months
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Notes [16] - FAS [17] - FAS [18] - FAS [19] - FAS |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
The Cox proportional hazard model is stratified by age, non−elderly vs elderly [<70 or >=70 in Japan and <80 or >=80 years old elsewhere]. Hazard Ratio (HR) and Wald confidence intervals are derived from a Cox proportional-hazard model
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
Dabigatran Etexilate 110mg v Warfarin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1962
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.8853 [20] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
1.06
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.5 | |||||||||||||||
upper limit |
2.25 | |||||||||||||||
Notes [20] - Wald 2-sided p-value from (stratified) Cox proportional hazards model |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Unstratified Cox proportional hazards model was used and elderly patients outside the USA were excluded. Hazard Ratio (HR) and Wald confidence intervals are derived from a Cox proportional-hazard model
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
Dabigatran Etexilate 150mg v Warfarin (Excluding elder patient outside USA)
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1527
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.238 [21] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.49
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.15 | |||||||||||||||
upper limit |
1.61 | |||||||||||||||
Notes [21] - Wald 2-sided p-value from (unstratified) Cox proportional hazards model |
|
||||||||||||||||
End point title |
Time to adjudicated CV | |||||||||||||||
End point description |
The patients having event of time to adjudicated Cardiovascular (CV) death. CV death included death resulting from an acute myocardial infarction, sudden cardiac death, death due to heart failure, death due to stroke, death due to CV procedures, death due to CV haemorrhage, and death due to other CV causes.
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
up to 30 months
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Notes [22] - FAS [23] - FAS [24] - FAS [25] - FAS |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
The Cox proportional hazard model is stratified by age, non−elderly vs elderly [<70 or >=70 in Japan and <80 or >=80 years old elsewhere]. Hazard Ratio (HR) and Wald confidence intervals are derived from a Cox proportional-hazard model
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
Dabigatran Etexilate 110mg v Warfarin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1962
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.5252 [26] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
1.17
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.72 | |||||||||||||||
upper limit |
1.88 | |||||||||||||||
Notes [26] - Wald 2-sided p-value from (stratified) Cox proportional hazards model |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Unstratified Cox proportional hazards model was used and elderly patients outside the USA were excluded. Hazard Ratio (HR) and Wald confidence intervals are derived from a Cox proportional-hazard model
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
Dabigatran Etexilate 150mg v Warfarin (Excluding elder patient outside USA)
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1527
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.567 [27] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.84
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.47 | |||||||||||||||
upper limit |
1.51 | |||||||||||||||
Notes [27] - Wald 2-sided p-value from (unstratified) Cox proportional hazards model |
|
||||||||||||||||
End point title |
Time to adjudicated all cause death | |||||||||||||||
End point description |
The patients having event of time to adjudicated all cause death. All cause death is defined as the death from any cause included CV death, non-CV death, and undetermined cause of death.
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
up to 30 months
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Notes [28] - FAS [29] - FAS [30] - FAS [31] - FAS |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
The Cox proportional hazard model is stratified by age, non−elderly vs elderly [<70 or >=70 in Japan and <80 or >=80 years old elsewhere]. Hazard Ratio (HR) and Wald confidence intervals are derived from a Cox proportional-hazard model
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
Dabigatran Etexilate 110mg v Warfarin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1962
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.5579 [32] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
1.12
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.76 | |||||||||||||||
upper limit |
1.65 | |||||||||||||||
Notes [32] - Wald 2-sided p-value from (stratified) Cox proportional hazards model |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Unstratified Cox proportional hazards model was used and elderly patients outside the USA were excluded. Hazard Ratio (HR) and Wald confidence intervals are derived from a Cox proportional-hazard model.
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
Dabigatran Etexilate 150mg v Warfarin (Excluding elder patient outside USA)
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1527
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.4414 [33] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.83
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.51 | |||||||||||||||
upper limit |
1.34 | |||||||||||||||
Notes [33] - Wald 2-sided p-value from (unstratified) Cox proportional hazards model |
|
||||||||||||||||
End point title |
Time to first adjudicated MI | |||||||||||||||
End point description |
The patients having event of time to first adjudicated Myocardial Infarction (MI).
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
up to 30 months
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Notes [34] - FAS [35] - FAS [36] - FAS [37] - FAS |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
The Cox proportional hazard model is stratified by age, non−elderly vs elderly [<70 or >=70 in Japan and <80 or >=80 years old elsewhere]. Hazard Ratio (HR) and Wald confidence intervals are derived from a Cox proportional-hazard model
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
Dabigatran Etexilate 110mg v Warfarin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1962
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.0861 [38] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
1.51
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.94 | |||||||||||||||
upper limit |
2.41 | |||||||||||||||
Notes [38] - Wald 2-sided p-value from (stratified) Cox proportional hazards model |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Unstratified Cox proportional hazards model was used and elderly patients outside the USA were excluded. Hazard Ratio (HR) and Wald confidence intervals are derived from a Cox proportional-hazard model
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
Dabigatran Etexilate 150mg v Warfarin (Excluding elder patient outside USA)
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1527
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.6144 [39] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
1.16
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.66 | |||||||||||||||
upper limit |
2.04 | |||||||||||||||
Notes [39] - Wald 2-sided p-value from (unstratified) Cox proportional hazards model |
|
||||||||||||||||
End point title |
Time to first adjudicated Stroke | |||||||||||||||
End point description |
The patients having event of time to first adjudicated Stroke. Stroke was defined as an acute episode of focal or global neurological dysfunction caused by brain, spinal cord, or retinal vascular injury as a result of haemorrhage or infarction
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
up to 30 months
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
The Cox proportional hazard model is stratified by age, non−elderly vs elderly [<70 or >=70 in Japan and <80 or >=80 years old elsewhere].
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
Dabigatran Etexilate 110mg v Warfarin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1962
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.4803 [40] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
1.3
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.63 | |||||||||||||||
upper limit |
2.67 | |||||||||||||||
Notes [40] - Wald 2-sided p-value from (stratified) Cox proportional hazards model |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Unstratified Cox proportional hazards model was used and elderly patients outside the USA were excluded. Hazard Ratio (HR) and Wald confidence intervals are derived from a Cox proportional-hazard model
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
Dabigatran Etexilate 150mg v Warfarin (Excluding elder patient outside USA)
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1527
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.8537 [41] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
1.09
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.42 | |||||||||||||||
upper limit |
2.83 | |||||||||||||||
Notes [41] - Wald 2-sided p-value from (unstratified) Cox proportional hazards model |
|
||||||||||||||||
End point title |
Time to first adjudicated SE | |||||||||||||||
End point description |
The patients having event of time to first adjudicated Systemic embolism (SE). SE is an acute vascular occlusion of the extremities or any organ (kidneys, mesenteric arteries, spleen, retina or grafts) and had to be documented by angiography, surgery, scintigraphy, or autopsy.
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
up to 30 months
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Notes [42] - FAS [43] - FAS [44] - FAS [45] - FAS |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
The Cox proportional hazard model is stratified by age, non−elderly vs elderly [<70 or >=70 in Japan and <80 or >=80 years old lsewhere]. Hazard Ratio (HR) and Wald confidence intervals are derived from a Cox proportional-hazard model.
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
Dabigatran Etexilate 110mg v Warfarin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1962
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.9388 [46] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.94
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.19 | |||||||||||||||
upper limit |
4.66 | |||||||||||||||
Notes [46] - Wald 2-sided p-value from (stratified) Cox proportional hazards model |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Unstratified Cox proportional hazards model was used and elderly patients outside the USA were excluded. Hazard Ratio (HR) and Wald confidence intervals are derived from a Cox proportional-hazard model.
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
Dabigatran Etexilate 150mg v Warfarin (Excluding elder patient outside USA)
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1527
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.303 [47] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.3
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.03 | |||||||||||||||
upper limit |
2.93 | |||||||||||||||
Notes [47] - Wald 2-sided p-value from (unstratified) Cox proportional hazards model |
|
||||||||||||||||
End point title |
Time to first adjudicated ST | |||||||||||||||
End point description |
The patients having event of time to first adjudicated Stent Thrombosis (ST).
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
up to 30 months
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
The Cox proportional hazard model is stratified by age, non−elderly vs elderly [<70 or >=70 in Japan and <80 or >=80 years old elsewhere]. Hazard Ratio (HR) and Wald confidence intervals are derived from a Cox proportional-hazard model
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
Dabigatran Etexilate 110mg v Warfarin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1962
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.1546 [48] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
1.86
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.79 | |||||||||||||||
upper limit |
4.4 | |||||||||||||||
Notes [48] - Wald 2-sided p-value from (stratified) Cox proportional hazards model |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Unstratified Cox proportional hazards model was used and elderly patients outside the USA were excluded. Hazard Ratio (HR) and Wald confidence intervals are derived from a Cox proportional-hazard model
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
Dabigatran Etexilate 150mg v Warfarin (Excluding elder patient outside USA)
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1527
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.9789 [49] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.99
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.35 | |||||||||||||||
upper limit |
2.81 | |||||||||||||||
Notes [49] - Wald 2-sided p-value from (unstratified) Cox proportional hazards model |
|
||||||||||||||||
End point title |
Time to composite endpoint of death + MI + stroke | |||||||||||||||
End point description |
The patients having event of time to the composite endpoint of death + myocardial infarction (MI) + stroke
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
up to 30 months
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Notes [50] - FAS [51] - FAS [52] - FAS [53] - FAS |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
The Cox proportional hazard model is stratified by age, non−elderly vs elderly [<70 or >=70 in Japan and <80 or >=80 years old elsewhere]. Hazard Ratio (HR) and Wald confidence intervals are derived from a Cox proportional-hazard model.
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
Dabigatran Etexilate 110mg v Warfarin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1962
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.0484 [54] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
1.34
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
1 | |||||||||||||||
upper limit |
1.79 | |||||||||||||||
Notes [54] - Wald 2-sided p-value from (stratified) Cox proportional hazards model |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Unstratified Cox proportional hazards model was used and elderly patients outside the USA were excluded. Hazard Ratio (HR) and Wald confidence intervals are derived from a Cox proportional-hazard model
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
Dabigatran Etexilate 150mg v Warfarin (Excluding elder patient outside USA)
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1527
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.8903 [55] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
1.03
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.71 | |||||||||||||||
upper limit |
1.47 | |||||||||||||||
Notes [55] - Wald 2-sided p-value from (unstratified) Cox proportional hazards model |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Time to composite event of death or first thrombotic event | ||||||||||||||||||
End point description |
The patients having event of time to death or first thrombotic event (all death, myocardial infarction (MI), stroke/systemic embolism (SE))
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
up to 30 months
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Notes [56] - FAS [57] - FAS [58] - FAS [59] - FAS [60] - FAS |
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A pre-defined hierarchical testing approach was used. This was the fifth step in hierarchy. The Cox proportional hazard model is stratified by age, non−elderly vs elderly [<70 or >=70 in Japan and <80 or >=80 years old elsewhere].
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Warfarin v All Dabigatran Etexilate
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
2725
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [61] | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1128 [62] | ||||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
1.17
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.9 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.53 | ||||||||||||||||||
Notes [61] - The upper bound of the Wald confidence interval (CI) of the HR of All Dabigatran Etexilate (110mg and 150 mg) vs Warfarin (one-sided 97.5%) was compared with this noninferiority margin for the testing of non-inferiorityAll non-inferiority tests were based on a margin of 1.38. [62] - P values for noninferiority were calculated at a one-sided alpha level of 0.025 |
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The Cox proportional hazard model is stratified by age, non−elderly vs elderly [<70 or >=70 in Japan and <80 or >=80 years old elsewhere]. Hazard Ratio (HR) and Wald confidence intervals are derived from a Cox proportional-hazard model
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dabigatran Etexilate 110mg v Warfarin
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1962
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.072 [63] | ||||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
1.3
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.98 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.73 | ||||||||||||||||||
Notes [63] - Wald 2-sided p-value from (stratified) Cox proportional hazards model |
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Unstratified Cox proportional hazards model was used and elderly patients outside the USA were excluded. Hazard Ratio (HR) and Wald confidence intervals are derived from a Cox proportional-hazard model.
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dabigatran Etexilate 150mg v Warfarin (Excluding elder patient outside USA)
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1527
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.875 [64] | ||||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.97
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.68 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.39 | ||||||||||||||||||
Notes [64] - Wald 2-sided p-value from (unstratified) Cox proportional hazards model |
|
||||||||||||||||
End point title |
Time to first adjudicated unplanned revascularisation by PCI/CABG | |||||||||||||||
End point description |
The patients having event of time to first event for adjudicated unplanned revascularisation by Percutaneous Coronary Intervention/Coronary Artery Bypass Graft
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
up to 30 months
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Notes [65] - FAS [66] - FAS [67] - FAS [68] - FAS |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
The Cox proportional hazard model is stratified by age, non−elderly vs elderly [<70 or >=70 in Japan and <80 or >=80 years old elsewhere]. Hazard Ratio (HR) and Wald confidence intervals are derived from a Cox proportional-hazard model
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
Dabigatran Etexilate 110mg v Warfarin
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1962
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.608 [69] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
1.09
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.79 | |||||||||||||||
upper limit |
1.51 | |||||||||||||||
Notes [69] - Wald 2-sided p-value from (stratified) Cox proportional hazards model |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Unstratified Cox proportional hazards model was used and elderly patients outside the USA were excluded. Hazard Ratio (HR) and Wald confidence intervals are derived from a Cox proportional-hazard model.
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Comparison groups |
Dabigatran Etexilate 150mg v Warfarin (Excluding elder patient outside USA)
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Number of subjects included in analysis |
1527
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.8348 [70] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.96
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.65 | |||||||||||||||
upper limit |
1.41 | |||||||||||||||
Notes [70] - Wald 2-sided p-value from (unstratified) Cox proportional hazards model |
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End point title |
Time to death or first thrombotic event or unplanned revascularisation by PCI/CABG | ||||||||||||||||||
End point description |
The patients having event of time to death or first thrombotic event (all death, myocardial infarction, stroke/systemic embolism) or unplanned revascularisation by Percutaneous Coronary Intervention/Coronary Artery Bypass Graft
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 30 months
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Notes [71] - FAS [72] - FAS [73] - FAS [74] - FAS [75] - FAS |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A pre-defined hierarchical testing approach was used. This was the third step in hierarchy. The Cox proportional hazard model is stratified by age, non−elderly vs elderly [<70 or >=70 in Japan and <80 or >=80 years old elsewhere].
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Comparison groups |
Warfarin v All Dabigatran Etexilate
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Number of subjects included in analysis |
2725
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority [76] | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0047 [77] | ||||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
1.04
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.84 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.29 | ||||||||||||||||||
Notes [76] - The upper bound of the Wald confidence interval (CI) of the HR of All Dabigatran Etexilate (110mg and 150 mg) vs Warfarin (one-sided 97.5%) was compared with this noninferiority margin for the testing of non-inferiorityAll non-inferiority tests were based on a margin of 1.38. [77] - P values for noninferiority were calculated at a one-sided alpha level of 0.025 |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The Cox proportional hazard model is stratified by age, non−elderly vs elderly [<70 or >=70 in Japan and <80 or >=80 years old elsewhere]. Hazard Ratio (HR) and Wald confidence intervals are derived from a Cox proportional-hazard model
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Comparison groups |
Dabigatran Etexilate 110mg v Warfarin
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Number of subjects included in analysis |
1962
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.3002 [78] | ||||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
1.13
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.9 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.43 | ||||||||||||||||||
Notes [78] - Wald 2-sided p-value from (stratified) Cox proportional hazards model |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Unstratified Cox proportional hazards model was used and elderly patients outside the USA were excluded. Hazard Ratio (HR) and Wald confidence intervals are derived from a Cox proportional-hazard model.
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Comparison groups |
Dabigatran Etexilate 150mg v Warfarin (Excluding elder patient outside USA)
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Number of subjects included in analysis |
1527
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.4432 [79] | ||||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.89
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.67 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.19 | ||||||||||||||||||
Notes [79] - Wald 2-sided p-value from (unstratified) Cox proportional hazards model |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From the first intake of randomised trial drug until 6 days after the last intake of the randomised trial drug, ie., up to 31 Months.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Dabigatran Etexilate 110mg
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Reporting group description |
Patients were orally administered Dabigatran Etexilate 110mg capsule twice daily (BID) for atleast 6 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dabigatran Etexilate 150mg
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Reporting group description |
Patients were orally administered Dabigatran Etexilate 150mg capsule twice daily (BID) for atleast 6 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Warfarin
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Reporting group description |
Patients were orally administered one tablet of warfarin 1 mg, 3 mg, or 5 mg once daily for atleast 6 months. The warfarin dose was titrated as needed to maintain the target International normalised ratio (INR) of 2.0 to 3.0 (2.0 to 2.6 for Japanese patients aged ≥70 years); 2.0 to 2.5 if feasible | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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16 Sep 2015 |
This amendment introduced several changes to facilitate patient recruitment and to operationally simplify trial procedures. The time windows for Visit 1 and for drug administration post PCI were prolonged (Visit 1 prolonged by 2 d and first drug administration prolonged by 48 h to a maximum of 120 h after PCI). It was allowed to use of blood samples taken by standard of care local laboratory up to 7 d prior to screening to verify eligibility. The physical examination was streamlined. A possibility to switch the antiplatelet therapy to ASA (≤100 mg once daily) after Month 12 as per investigator discretion was introduced as well. Inclusion/exclusion criteria were modified to allow inclusion of patients with atrial fibrillation secondary to a reversible disorder if they were candidates for long term oral anticoagulation; patients on cytotoxic/myelosuppresive therapy were no longer excluded. A clarification regarding the definition of active liver disease was added to the exclusion criterion 13. The use of the reversal agent for dabigatran was introduced as well as the allowance to collect the information regarding its use. The restriction of ASA use during the on-treatment period and recording of concomitant therapy throughout the trial were clarified. Subclassifications of myocardial infarction were introduced and the definitions of fatal and disabling stoke were added. Finally, the need for monitoring of drug-induced liver injury (AESIs) was removed as there were no signs of dabigatran-related hepatotoxicity during the clinical development and post-marketing period. |
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05 Apr 2016 |
This amendment revised the trial design due to insufficient patient recruitment rate. The trial focused on safety and was powered to test the non-inferiority of each of the dabigatran etexilate doses (110 mg and 150 mg bid) in a dual antithrombotic regimen versus warfarin in a triple antithrombotic regimen in respect to bleeding events (time to first ISTH major bleeding or clinically relevant non-major bleeding event). Efficacy parameters (e.g. all death, myocardial infarction, stroke/systemic embolism), including the original co-primary endpoint (DTE), were to be evaluated as secondary endpoints. A definition of unplanned revascularisation was added as well. Regarding hypothesis testing, a hierarchical approach replaced the original Benjamini-Hochberg procedure as the Type I error rate control method. The change of trial design led to the reduction of total number of entered patients from 8520 to 2502 and from 2840 entered patients per treatment arm to 834. Moreover, an unblinded interim analysis was removed to reflect the changes in trial design. Following the changes introduced by Global Amendment 1, the guideline on using the reversal agent was updated to reflect current approval status of idarucizumab. Finally, the amendment introduced that warfarin tablets were also supplied as blister packs. |
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21 Jul 2016 |
This amendment introduced that repeated revascularisation by PCI/CABG had to be adjudicated by the IAC as requested by the DMC. This change in administrative aspect did not require approval by the IRB/IEC/competent authority. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
1 subject with missing information for number of enrolled subjects has been included in age range 'Elderly 85 years and over' as the missing category is not available. |